現(xiàn)代藥物是怎么開發(fā)出來的

                           ·方舟子·

　　經(jīng)常聽到有人聲稱自己從來不上醫(yī)院，但很少有人敢說自己從來不吃藥。一
個(gè)人，從出生到死亡，不可避免地或多或少或輕或重會(huì)患病。生了病就難免要和
藥物打交道?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)為許多疾病提供了各種很有良效的藥物，但是同樣還
有許多疾病沒有特效藥甚至無藥可治。因此，人們?nèi)匀恍枰煌５匮邪l(fā)、尋找新
藥。每時(shí)每刻，電視、報(bào)紙上的廣告都在向我們傳播著某種不治之癥有了神奇的
新藥物的福音，令患者及其親友不能不怦然心動(dòng)。然而，這往往不過是騙取錢財(cái)
的甜言蜜語(yǔ)。要守住自己的錢包，不要受虛假藥物廣告的蠱惑，避免既破財(cái)又失
望，有必要了解一點(diǎn)新藥開發(fā)的常識(shí)。

　　以前，發(fā)現(xiàn)一種藥物往往都是碰運(yùn)氣，而現(xiàn)在，人們?cè)絹碓蕉嗟蒯槍?duì)某種疾
病有意識(shí)地設(shè)計(jì)、研發(fā)新藥?，F(xiàn)代藥物的開發(fā)是大軍團(tuán)作戰(zhàn)，需要眾多不同領(lǐng)域
學(xué)科的專家的通力合作。它需要生理學(xué)家、生物化學(xué)家和分子生物學(xué)家在細(xì)胞、
分子水平上研究生理、病理和設(shè)計(jì)藥物，有機(jī)化學(xué)家合成藥物，毒物學(xué)家研究藥
物的毒理，藥理學(xué)家研究藥物的藥理，計(jì)算機(jī)專家的模擬和分析，醫(yī)生對(duì)藥物進(jìn)
行臨床試驗(yàn)和觀察療效，統(tǒng)計(jì)學(xué)家統(tǒng)計(jì)治療結(jié)果，等等。

    新藥開發(fā)的第一步，是從研究人體的生理功能開始的。生理學(xué)家研究人體在
正常狀態(tài)下的各種生理功能和變化規(guī)律，生物化學(xué)家研究生命過程中的化學(xué)變化，
分子生物學(xué)家則研究參與生命過程的各種分子的功能和相互作用。這樣，我們就
能從分子、細(xì)胞、器官到人體不同的層次了解我們的身體在正常狀態(tài)下都是如何
運(yùn)行的，而病變又是由于哪一方面發(fā)出了異常。某種疾病的發(fā)生，是一系列非常
復(fù)雜的過程。如果我們能夠在細(xì)胞、分子水平上破解這個(gè)過程，具體追蹤到究竟
是在哪一個(gè)步驟出了問題，就能夠給新藥設(shè)計(jì)提供思路：如果針對(duì)這一出現(xiàn)異常
的步驟——靶點(diǎn)，添加某種具有特殊結(jié)構(gòu)或性質(zhì)的化合物，會(huì)怎樣改變分子、細(xì)
胞的生理活動(dòng)，是否會(huì)糾正病變，達(dá)到治病的目的？

　　有時(shí)候，研究人員能很快地發(fā)現(xiàn)這種特殊的化合物，這是很幸運(yùn)的。更多的
時(shí)候，研究人員需要篩選成千上萬(wàn)種化合物，才能發(fā)現(xiàn)有效的少數(shù)幾種?，F(xiàn)在，
研究人員可以利用計(jì)算機(jī)模擬靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)出針對(duì)它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，告訴化學(xué)家應(yīng)該
合成有什么樣的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的化合物，從而縮小篩選的范圍。

　　對(duì)藥物化合物的測(cè)試一開始都是在試管和離體培養(yǎng)的細(xì)胞中進(jìn)行的。在離體
實(shí)驗(yàn)中，藥物直截了當(dāng)?shù)刈饔迷诎悬c(diǎn)上，容易產(chǎn)生明顯的效果，但是卻不一定也
會(huì)對(duì)人體有效。藥物可能無法被人體吸收，如果能夠被人體吸收也不一定能夠發(fā)
揮作用，而且還可能對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)。這些是無法在離體實(shí)驗(yàn)中觀察到的。
但是，出于人道的考慮，我們也不能就直接拿人來做試驗(yàn)。因此，下一階段，研
究人員需要做動(dòng)物試驗(yàn)。

　　常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、猴子等。在做動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，
需要用到兩種或更多種的動(dòng)物，因?yàn)椴煌N類的動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)可能會(huì)不同。
首先我們需要知道藥物會(huì)對(duì)身體發(fā)生什么樣的作用，在動(dòng)物身上測(cè)試藥物化合物
的效果，有什么樣的毒副作用，多少用藥量是安全的。其次，我們也需要知道身
體會(huì)對(duì)藥物做出什么樣的反應(yīng)，例如，有多少量的藥物會(huì)被吸收到血液中，它在
體內(nèi)如何代謝、分解，它的代謝產(chǎn)物是否有毒，藥物及其代謝產(chǎn)物被排出體外的
速度有多快等等。如果一個(gè)藥物的有效成分不能進(jìn)入血液，或者雖然進(jìn)入血液，
但是代謝、降解、排泄的速度太快，那么它是沒有用的，這時(shí)候人們就要考慮是
否要改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或添加其他化學(xué)成分，以幫助藥物被吸收或減緩其代謝、
降解、排泄速度。有時(shí)候，人們會(huì)發(fā)現(xiàn)，一種藥物的代謝產(chǎn)物甚至比藥物本身還
更有效。

　　但是動(dòng)物和人的生理畢竟還是有所區(qū)別，對(duì)動(dòng)物有效、毒副作用小的藥物，
對(duì)人體并不一定如此。只有臨床試驗(yàn)才能最終決定一種藥物是否對(duì)人體有效和有
何毒副作用。一種藥物一旦通過了離體試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)，看來有希望成為新藥，
就可以向藥監(jiān)部門申請(qǐng)做臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)一般分成三個(gè)不同階段，分別稱為
I，II，III期臨床試驗(yàn)。

　　I期臨床試驗(yàn)為短期小規(guī)模。試驗(yàn)對(duì)象通常為20-100人，健康志愿者或患者
都可以。其主要目的是觀察新藥是否會(huì)出現(xiàn)急性毒副作用，檢驗(yàn)合適的安全給藥
劑量，并初步研究人體對(duì)藥物的吸收、代謝和排泄。時(shí)間持續(xù)數(shù)月。如果沒有嚴(yán)
重的問題，例如不可接受的毒副作用，就可進(jìn)入II臨床試驗(yàn)。大約70%藥物能成
功地通過這一階段的試驗(yàn)。

　　II期臨床試驗(yàn)為中期中等規(guī)模。試驗(yàn)對(duì)象是病人，通常為100-300人。主要
目的是觀察新藥是否有療效，也對(duì)短期的安全性做進(jìn)一步觀察。時(shí)間持續(xù)幾個(gè)月
到兩年。大約只有33%的新藥能成功通過這一階段的試驗(yàn)，進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。

　　III期臨床試驗(yàn)為長(zhǎng)期大規(guī)模。試驗(yàn)對(duì)象是病人，通常為1000-3000人。目的
是確認(rèn)新藥療效和安全性，確定給藥劑量。時(shí)間持續(xù)一到四年。約25-30%的新藥
可通過這一階段的試驗(yàn)。

　　在完成III期臨床試驗(yàn)之后，制藥公司就可向藥監(jiān)部門提出上市申請(qǐng)，由藥
監(jiān)部門組織專家鑒定。在美國(guó)，最后經(jīng)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的新藥，
只占最初申請(qǐng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新藥總數(shù)的20%。

    有時(shí)候，在臨床試驗(yàn)過程中，一種藥物被發(fā)現(xiàn)能夠有效地治療惡性疾病，會(huì)
提前中止臨床試驗(yàn)而直接用于治療病人。例如，第一種治療艾滋病的新藥AZT的
臨床試驗(yàn)在只進(jìn)行了106天之后，發(fā)現(xiàn)它能顯著增加病人的存活率，美國(guó)食品藥
品管理局立即提前中止了該臨床試驗(yàn)，并在批準(zhǔn)其上市之前允許它被用于治療
4000多名艾滋病患者。

　　新藥被批準(zhǔn)上市之后，通常仍然需要進(jìn)一步觀察藥物在大范圍長(zhǎng)時(shí)間臨床應(yīng)
用時(shí)的療效和安全性，并與其他已有藥物進(jìn)行比較，稱為IV期臨床。由于在做臨
床試驗(yàn)時(shí)，兒童、孕婦和老人常被排除在外，因此在新藥上市后，特別需要觀察
藥物對(duì)這些群體和某些特定的病人群體的安全性、療效和劑量范圍，以獲得更全
面的資料。如果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用后會(huì)產(chǎn)生未曾料到的嚴(yán)重副作用，該藥物有可能被
立即從市場(chǎng)上召回。

　　開發(fā)新藥是一個(gè)非常費(fèi)時(shí)間也非常昂貴的過程，并非小公司所能承擔(dān)得起。
在美國(guó)，一種新藥從開始研發(fā)到獲得批準(zhǔn)，平均需要8.5年，花費(fèi)數(shù)億美元。每
5000種候選藥物，只有5種能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而只有1種最終能夠被獲準(zhǔn)上市。