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治療急性缺血性腦卒中的新進(jìn)展主要是藥物治療，但行之有效而且可以廣泛應(yīng)用的藥物是有限。經(jīng)過(guò)大量失敗的臨床試驗(yàn)，目前還沒(méi)有找到一種神經(jīng)保護(hù)劑可以用于急性腦卒中的治療。雖然組織纖維蛋白原激活劑（Rtpa）在美國(guó)和加拿大可以獲取，但是絕大多數(shù)符合治療標(biāo)準(zhǔn)的病人仍然不能應(yīng)用這一治療，而且在國(guó)際研究領(lǐng)域中對(duì)溶栓治療尚有激烈的爭(zhēng)議1.2 。急性缺血性腦卒病人的其他重要的治療包括：在卒中病房進(jìn)行全方位的監(jiān)護(hù)、對(duì)急性缺血性卒中病人常規(guī)應(yīng)用阿匹林等3.4 。卒中是死亡率位于世界第二的常見(jiàn)病，至今還沒(méi)有治療的靈丹妙藥，因此我們必須重視卒中的預(yù)防5 。
無(wú)論內(nèi)科或外科的預(yù)防治療手段都有一定的風(fēng)險(xiǎn)（也需要一定的費(fèi)用）。因此預(yù)防卒中的措施應(yīng)該用于那些處于絕對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的人們，只有他們才能通過(guò)治療獲得最大的利益6 。這些病人一般都有癥狀的血管閉塞病史——缺血性卒中或短替擠缺血發(fā)作、冠心病或周圍血管病。80％的首次卒中后存活病人，其再發(fā)率在最初的幾周或幾個(gè)可內(nèi)最高，第一年為10％，以后每年為5％。這些病人也處于其他血管病的高風(fēng)險(xiǎn)中，包括心肌梗死。因此強(qiáng)調(diào)了早期預(yù)防治療的重要性7 。對(duì)于所有病人，尤其是那些處于高風(fēng)險(xiǎn)中的人們，具有下列危險(xiǎn)因素如高血壓病史、吸煙、高脂血癥、高血糖以及肥胖等，都應(yīng)該認(rèn)真對(duì)待。
本文主要討論藥物治療，適用于那些處于高度的、絕對(duì)的卒中或其他嚴(yán)重血管病風(fēng)險(xiǎn)中的人群。而用于降低人群卒中發(fā)生率的飲食和生活方式干預(yù)，本文不予討論。控制其他的血管病危拴因素已經(jīng)成為被廣泛接受的常識(shí)，包括戒煙、控制飲酒、治療糖尿病并監(jiān)測(cè)血糖以及減輕體重和鍛煉等8-12 ，但所有這些指標(biāo)都沒(méi)有在二期卒中預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到精確的評(píng)估。
觀點(diǎn)概述
降低血壓可有效地防止首次車中發(fā)作，但是有些問(wèn)題尚不明確：哪些卒中病人（什么樣的血壓水平）應(yīng)該應(yīng)用抗高血壓藥？哪些降血壓藥是最好的？什么時(shí)候開(kāi)始降壓治療？
有風(fēng)險(xiǎn)的和高消費(fèi)的卒中預(yù)防治療應(yīng)針對(duì)哪些高風(fēng)險(xiǎn)的人，因?yàn)檫@個(gè)人群獲利的可能性最大。
藥物降低膽固醇濃度可以降低非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于致死性卒中和出血性卒中，其作用尚不清楚。
頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)對(duì)多數(shù)有頸動(dòng)脈狹窄而無(wú)癥狀的病人，其風(fēng)險(xiǎn)與效益的關(guān)系尚不清楚。
多食水果蔬菜、少食鹽和脂肪、規(guī)律地鍛煉身體以及不吸煙可能可以降低首次車中的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于車中的二級(jí)預(yù)防作用尚不清楚。
方法
為討論本話題我們努力尋找最好的、最可靠的證據(jù)，檢索了Cochrane圖書(shū)館，應(yīng)用了循證醫(yī)學(xué)卒中組提出的檢索方法13 ，評(píng)估了“臨床證據(jù)”中發(fā)表的信息14 ，概括了6個(gè)常用的有關(guān)卒中預(yù)防的干預(yù)方式，討論了它們指出的內(nèi)容，提供了支持這些預(yù)防治療的證據(jù)。
降低血壓
舒張壓每增加7.5mmHg，卒中發(fā)生的危險(xiǎn)就增加一倍；已經(jīng)證明控制高血壓可以減少卒中風(fēng)險(xiǎn)的38％15 。最近人們一致認(rèn)為，對(duì)于每位病人，尤其是那些處于卒中最高風(fēng)險(xiǎn)的病人，應(yīng)對(duì)他們使用多學(xué)科的方法來(lái)評(píng)估和治療高血壓16 。高血壓是腦卒中最重要的而且是最可治的危險(xiǎn)因素，但是在卒中的二期預(yù)防中，能有效地控制血壓的方法卻少得令人吃驚。9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料的綜合統(tǒng)計(jì)分析顯示，對(duì)卒中存活者應(yīng)用有效的藥物降壓治療，大約降低了卒中再發(fā)的29％的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95％可信區(qū)間為5％～47％）17 。但這些資料沒(méi)有顯示病人的某些特征，如基線血壓是否是重要的變量等。作者們也指出了這些分析的幾個(gè)局限性，并且闡明了需要做進(jìn)一步研究的證據(jù)。這些資料的局限性還在于沒(méi)有說(shuō)明卒中后什么時(shí)間開(kāi)始應(yīng)用抗高血壓的藥物？應(yīng)用哪種藥物？只是在一期預(yù)防的隨機(jī)試驗(yàn)中，介紹了幾個(gè)有限的資料，間接地證明可以用小量的利尿藥物和小量的β受體阻滯劑來(lái)控制血壓18 。最近，瑞典老年高血壓病人試驗(yàn)（STOP-2）發(fā)表的資料中把6614例高血壓病人隨機(jī)地分為傳統(tǒng)藥物治療組（阿替洛爾，metolprolol、吲哚洛爾,氫氯噻嗪+阿米洛利）和新的抗高血壓藥物組（依那普利，賴諾普利，非洛地平，依拉地平）19 ，兩組都顯示了明顯的血壓降低（約35/17mmHg），但距首要終點(diǎn)值二者皆無(wú)顯著差異，包括致死性和非致死性卒中的發(fā)生率，說(shuō)明傳統(tǒng)的抗高血壓藥物和新的抗高血壓藥物在預(yù)防心血管病的發(fā)病和死亡上沒(méi)有差別。一項(xiàng)較大規(guī)模的旨在評(píng)估效益與風(fēng)險(xiǎn)之間平衡的隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行，它將會(huì)在應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（培哚普利單獨(dú)應(yīng)用或與一種利尿劑indepamidc合用）治療卒中存活病人方面,提供一些新的信息20 。
降低膽固醇濃度
最近的指南推薦應(yīng)用3-羥-3甲基成二酸輔酶A還原酶抑制劑（他汀類，statin），可以降低心肌梗死后的血膽固醇濃度，從而減少冠心病死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及致死性和非致死性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)膽固醇濃度對(duì)致死性和出血性豐中的影響尚不清楚。但膽固醇與冠心病之間的密切聯(lián)系顯示所有卒中病人都應(yīng)該通過(guò)飲食療法降低膽固醇濃度21 。一項(xiàng)系統(tǒng)性的綜述顯示下列病人：曾患卒中者，有冠心病史者，血膽固醇濃度大于5mmo1／l（低密度脂蛋白膽固醇濃度大于3mmo1/1）者，應(yīng)該使用他汀類藥物降低膽固醇22 。對(duì)沒(méi)有冠心病史而有惱卒中史的病人，應(yīng)用藥物降低膽固醇濃度的效果還不確定。兩項(xiàng)進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)應(yīng)該會(huì)提供進(jìn)一步的信息23，24 。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性的，對(duì)不同人群的降低膽固醇的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將會(huì)總結(jié)出降低膽固醇濃度對(duì)于有卒中病史的各種人群的總體效果25 。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑
新近公布的大樣本多中心心臟病預(yù)防評(píng)估研究（HOPE）提出腎奏-血管緊張素系統(tǒng)的激活是心血管病人的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以降低速組人群中血管病風(fēng)險(xiǎn)26 。總共9297例有過(guò)冠心病或卒中或周圍血管病的病人隨機(jī)給予每日10mg的雷米普利或安慰劑，當(dāng)13.9％的應(yīng)用雷米普利的病人達(dá)到首要終點(diǎn)值：出現(xiàn)心肌梗死、原發(fā)性腦卒中或死于心血管疾病，而應(yīng)用安慰劑的人群是17.5%時(shí)，這項(xiàng)試驗(yàn)被提前終止。與此一致的結(jié)果還有用該抑制劑后死于心血管病的風(fēng)險(xiǎn)降低25％，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低20％，以及卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低32%。血管病發(fā)生率的下降要遠(yuǎn)遠(yuǎn)地大干預(yù)計(jì)的血壓降低后的效果，因此再次支持了關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的作用不僅僅限于降低血壓的假設(shè)。對(duì)于臨床實(shí)踐工作的意義在于，這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果還意味著如果發(fā)達(dá)國(guó)家人口的50％．發(fā)展中國(guó)家人口的25％應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，每年可以防止400000例病人死于心血管病、600000人患心血管疾病，但前提是巨額花費(fèi)26 。費(fèi)用問(wèn)題（適當(dāng)?shù)幕ㄙM(fèi)）使得人們還不能大規(guī)模地應(yīng)用這些藥物。
抗血小板藥物
一項(xiàng)由抗血小板臨床研究者們收集的系統(tǒng)性綜述顯示，在高風(fēng)險(xiǎn)的人群中，抗血小板藥物的應(yīng)用可以把任何一種嚴(yán)重的血管病發(fā)生率（非致死性心肌梗死，非致死性卒中，或心血管病引起的死亡）降低25% 7 。這篇綜述還斷言：有過(guò)缺血性卒中的病人如果連續(xù)應(yīng)用抗血小板藥物3年，可以使每1000人中的38人避免罹患嚴(yán)重的血管病。應(yīng)用抗血小板治療的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)小，在長(zhǎng)期抗血小板治療的幾個(gè)臨床試驗(yàn)中，其發(fā)生率每年不超過(guò)l/l000～2／1000。同樣，非致死性的明顯的顱外出血的風(fēng)險(xiǎn)僅僅是每年3／1000?？傊诟唢L(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)用抗血小板治療是利大于弊。
中等量的阿司匹林（每日75～325mg）的攝入已經(jīng)被充分肯定，但是直接的隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)并沒(méi)有提供證據(jù)說(shuō)明哪一個(gè)劑量的阿司匹林更有效。藥物的劑量與胃腸道的副作用(消化不良和便秘)呈正相關(guān)。一項(xiàng)新近的不同劑量阿司匹林治療頸動(dòng)脈血管內(nèi)膜剝脫術(shù)病人的臨床試驗(yàn)結(jié)果，再次證實(shí)了小劑量阿司匹林治療副作用較少見(jiàn)的說(shuō)法27 。
一項(xiàng)新近的系統(tǒng)性綜述比較了thienopyridines（噻氯吡啶和氯吡格雷）與阿司匹林，結(jié)果表明前者確定無(wú)疑地降低了12%的卒中再發(fā)率，這一結(jié)果與用thienopyridines代替阿司匹林治療兩年，使1000人中減少了7人發(fā)生卒中的結(jié)果是一致的28 。在第二次歐洲二期預(yù)防研究（ESPS-2）中比較了聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和潘生丁與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林的效果，前者顯示了微弱優(yōu)勢(shì)，但是在包括可能性的廣泛可信區(qū)間內(nèi)就幾乎沒(méi)有突出的益處29 。另一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示，與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比．聯(lián)合用藥可以降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)心肌梗死沒(méi)有作用，對(duì)嚴(yán)重的血管病也幾乎無(wú)優(yōu)勢(shì)可言30 。歐洲和澳大利亞將就可逆性缺血性卒中預(yù)防的試驗(yàn)提供進(jìn)一步的關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和潘生丁的效果資料31 。
Thienopyridines單用與潘生丁和阿司匹林合用都比單用阿司匹林昂貴，但與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比，效益有限，因此，這種用藥方式可能只適用于那些對(duì)阿司匹林過(guò)敏的病人，或者那些在單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林過(guò)程中又出現(xiàn)其他血管病的病人。在后一類病人中，這些藥物只能是在對(duì)卒中發(fā)生的可能機(jī)制重新考慮后應(yīng)用，并且要進(jìn)一步檢查，以除外其他可以治療的病因，如：嚴(yán)重的頸動(dòng)脈炊窄或陣發(fā)性房顫。
房顫病人的抗凝治療
抗凝是針對(duì)伴有房顫、處于高風(fēng)險(xiǎn)病人的預(yù)防卒中治療。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述評(píng)價(jià)了6項(xiàng)臨床試驗(yàn)，比較了2900例伴有房顫的病人應(yīng)用抗凝劑（國(guó)際標(biāo)化比率指標(biāo)為2.0～3.0）和安慰劑的療效32 。抗凝劑減少了62％（48％～72％）的卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，與其一致的結(jié)果是，一期預(yù)防中每年降低卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)2.7%，二期預(yù)防中每年降低8.1％?？鼓委熃M每年的平均顱內(nèi)出血率是0.3％，安慰劑組為0.1％。
有5個(gè)臨床試驗(yàn)在2837例房顫病人中比較了華法林（國(guó)際標(biāo)化比率標(biāo)準(zhǔn)為22～3.l）和阿司匹林的卒中預(yù)防作用32 。兩種藥物都有效，但是華法林更突出。概括地說(shuō)，較之阿司匹林，華法林降低卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率高達(dá)36%（14%～52％）。其中一項(xiàng)試驗(yàn)后來(lái)因?yàn)椴∪说牟町愄蠖诰C合統(tǒng)計(jì)分析中被剔除。用華法林降低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率被重新確定在49％（25％～65％），與其一致的結(jié)果是在一級(jí)預(yù)防中每年降低絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.6%，二級(jí)預(yù)防中每年降低7％。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)比了華法林和吲哚布芬（indobufen）（一種可逆性環(huán)氧化酶抑制劑），發(fā)現(xiàn)兩組間的卒中再發(fā)率沒(méi)有顯著的差異（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低1%和一1.7％～3.7％）33 。
最近有人根據(jù)詳實(shí)的資料提出了相似的觀點(diǎn)，認(rèn)為任何年齡有房顫的病人，有卒中特殊危險(xiǎn)因素的病人（有過(guò)短暫腦缺血發(fā)作、卒中、體循環(huán)栓塞、高血壓、左心衰），以及75歲以上有房顫但無(wú)危險(xiǎn)因素者都可使用華法林16 。無(wú)論是華法林還是抗血小板制劑，都可以推薦給65～75歲、伴有房顫但無(wú)危險(xiǎn)因募者，應(yīng)視病人的狀態(tài)而定。抗凝增加正常竇性心率病人嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)。華法林（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率指標(biāo)為2.0～3.0）也被推薦給心肌梗死后有其他危險(xiǎn)因素的病人，包括非瓣膜性的房顫，左室搏出率降低或左室血栓者。
盡管阿司匹林不如抗凝劑有效，但它卻是不能耐受抗凝劑房顫病人的合理選擇。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述比較了6個(gè)臨床試驗(yàn)中抗血小板療法與安慰劑的差別（3337例有房顫的高風(fēng)險(xiǎn)病人；40％有過(guò)卒中），阿司匹林降低總的卒中發(fā)生率為22％（2％～38%），每年降低一級(jí)預(yù)防卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.5%，二級(jí)預(yù)防為2.5% 32 。
一般來(lái)說(shuō)，人們推薦中等程度的抗凝治療（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)為2.0～3.0）。治療應(yīng)因人而異，不僅要觀察卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也要注意出血的危險(xiǎn)（如：跌倒傾向，新近的胃腸出血，肝臟疾病，癡呆，不可控制的高血壓）以及治療可能帶來(lái)的效果。缺血性卒中后開(kāi)始抗凝治療的時(shí)機(jī)尚不清楚，阿司匹林確實(shí)能降低近期缺血卒中再發(fā)的危險(xiǎn)，它可能是卒中發(fā)生后最好的率先使用的治療34 。當(dāng)我們選擇長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物時(shí)，應(yīng)考慮病人是否適合選擇這樣的治療，因?yàn)槿A法林在實(shí)驗(yàn)中的效果不一定代表臨床實(shí)踐——由于抗凝監(jiān)測(cè)和病人適應(yīng)性的不同。確實(shí)，幾個(gè)研究顯示華法林通常較少用于那些處于卒中風(fēng)險(xiǎn)中的房顫病人，而且當(dāng)按規(guī)定應(yīng)用時(shí)其出血的風(fēng)險(xiǎn)可以低于非處方應(yīng)用華法林者。
竇性心率病人抗血栓藥物的選擇
一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述評(píng)價(jià)了9個(gè)臨床試驗(yàn)，比較了1214例正常竇性心率、有過(guò)卒中的病人口服華法林抗凝劑與安慰劑或不用藥物的結(jié)果?？鼓龑?duì)干死亡、生活不能自理、總死亡率或再發(fā)性卒中都沒(méi)有明確的效果35 。除此之外，抗凝增加2％（0.4％～3.6%）的致死性顱內(nèi)出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，以及5％（3％～7.2％）的致死性和非致死性頗外出血。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)1316例有過(guò)短暫腦缺血發(fā)作或非致殘性卒中的正常竇性心率的病人，應(yīng)用阿司匹林和口服抗凝劑（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率指標(biāo)為3.0～4.5）的結(jié)果進(jìn)行比較，這項(xiàng)試驗(yàn)由于抗凝劑組的腦出血率過(guò)高被提前終止36 。至少還有兩個(gè)進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)（包括歐洲和澳大利亞的可逆性缺血性卒中預(yù)防的試驗(yàn)），以及華法林-抗血小板卒中再發(fā)的研究都在進(jìn)行之中，比較的是低強(qiáng)度的抗凝（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率指標(biāo)為1.4～3.0）與阿司匹林的治療效果37 。
頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)
有癥狀的狹窄—— 一項(xiàng)綜述概括了3個(gè)研究，包括6143例病人，病人由血管造影確定為輕度、中度或重度的頸動(dòng)脈狹窄，在出現(xiàn)癥狀4個(gè)月和6個(gè)月時(shí)比較了頸動(dòng)脈剝離的外科治療和最好的內(nèi)科治療的效果38 。外科治療的效果與動(dòng)脈狹窄的程度有關(guān)。對(duì)于重度狹窄的病人（血管造影顯示狹窄70％以上）外科手術(shù)幾乎完全消除了數(shù)年內(nèi)發(fā)生同側(cè)卒中的風(fēng)險(xiǎn)。中度狹窄的病人（血管造影顯示50％～70％的狹窄）雖然也可以獲益，但是程度要小一些，一般認(rèn)為其卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)還不足以讓他們?nèi)ッ斑M(jìn)行頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，不是所有適合手術(shù)的病人都能從外科治療中獲益；進(jìn)一步的研究仍在進(jìn)行中，以確定誰(shuí)能最大程度的獲益于頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)。需要認(rèn)真考慮外科手術(shù)的危險(xiǎn)因素（比如：年齡、女性、周圍血管病、對(duì)側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞、高血壓），以及血管造影、麻醉以及內(nèi)膜剝脫術(shù)的并發(fā)癥等，這些因素都必須視每個(gè)病人的情況而考慮。對(duì)頸動(dòng)脈輕度狹窄（小于50％）的病人做頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)無(wú)預(yù)防效果。比較頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)加支架放置與局部麻醉或全身麻醉下進(jìn)行頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以確定治療頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的低風(fēng)險(xiǎn)方法3941。
無(wú)癥狀的狹窄——總結(jié)了所有可行的隨機(jī)資料，還不能證明外科手術(shù)對(duì)無(wú)癥狀的頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄是否有效，需要進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)提供依據(jù)，已有幾個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中42 。
結(jié)論
依據(jù)相當(dāng)可觀的資料，都支持了應(yīng)用主動(dòng)的方法進(jìn)行車中的一期和二期預(yù)防。令人欣慰的是，這些隨機(jī)試驗(yàn)和系統(tǒng)綜述中的大多數(shù)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了卒中發(fā)生和各種危險(xiǎn)因素，并確定了臨床合理的治療和治療的選擇。而且，多數(shù)治療（適當(dāng)應(yīng)用抗凝劑，阿司匹林、抗高血壓治療和他盯類）的花費(fèi)也是合理的43 。進(jìn)一步的試驗(yàn)還在進(jìn)行當(dāng)中，評(píng)估的是急性卒中后降低血壓以及車中預(yù)防中應(yīng)用藥物降低膽固醇的價(jià)值。促進(jìn)戒姻、適量飲酒、營(yíng)養(yǎng)膳食、規(guī)律的身體鍛煉均可使人健康，但不一定能降低卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
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