緩釋制劑的研究工作主要包括體外研究（藥學研究）和體內(nèi)研究。在完成臨床前藥學研究，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標準和進行初步穩(wěn)定性考察后，應通過體內(nèi)試驗研究考察制劑的緩釋特征是否符合設計要求，評價其臨床應用的安全有效性及與普通劑型相比較的優(yōu)勢。從藥品審評實踐來看，對于如何設計和實施體內(nèi)研究，如何結(jié)合相關(guān)試驗結(jié)果開展進一步研究工作，一些研發(fā)單位并不是很明確，往往簡單地按照法規(guī)中規(guī)定的最低受試者例數(shù)和要求進行體內(nèi)研究，試驗設計缺乏針對性，對研究結(jié)果亦未做深入剖析，從而導致提交的試驗資料不能支持申報品種的安全有效性的評價。
      結(jié)合研發(fā)和審評工作實踐，筆者對緩釋制劑體內(nèi)研究中的有關(guān)問題談一些個人觀點，供藥品注冊申請人參考。
      1、體內(nèi)研究的基本要求
      緩釋制劑按照不同注冊分類，體內(nèi)研究有不同的要求。注冊分類5的緩釋制劑（新的緩釋制劑），需要進行與原劑型單次及多次給藥的人體生物利用度對比研究，以驗證緩釋制劑的體內(nèi)藥代動力學特征；此外，還需進行與治療學相關(guān)的臨床試驗，以驗證緩釋制劑的臨床優(yōu)勢。注冊分類6的緩釋制劑（仿制的緩釋制劑），則應進行與被仿品的人體生物等效性研究。
      需要注意的是，對于緩釋制劑，除常規(guī)的空腹給藥生物利用度及生物等效性研究外，新的緩釋制劑還應考察研究食物對生物利用度的影響，仿制的緩釋制劑還應進行餐后給藥的生物等效性研究。從審評實踐來看，國內(nèi)申報的緩釋制劑中鮮見進行食物對生物利用度的影響或餐后生物等效性研究的情況。隨著國內(nèi)研發(fā)水平及審評技術(shù)要求的提高，食物對生物利用度影響問題不應再被忽略，這一點希望引起研發(fā)者的重視。
      2、關(guān)于生物利用度及生物等效性研究
      新的緩釋制劑應當進行與普通制劑人體生物利用度的比較研究。比較試驗的目的，是驗證研制的緩釋制劑在人體內(nèi)是否達到了期望的緩釋效果。緩釋制劑與普通制劑比較，單次給藥后峰濃度應明顯降低，達峰時間延長，吸收程度（AUC）應基本一致；按擬定的臨床用藥方案多劑量給藥達穩(wěn)態(tài)后，血藥濃度峰谷波動一般應不超過普通制劑。
      仿制緩釋制劑，則需在臨床前對被仿品進行詳細的調(diào)研，分析其采用的緩釋技術(shù)，釋藥特點，達到的體內(nèi)目標等。應當進行充分的處方工藝、體外釋放度研究，并與被仿品進行對比。采用的緩釋技術(shù)應盡可能與被仿品一致，并在多種釋放度測定條件下與被仿品進行釋放度對比，以盡可能提高進行體內(nèi)試驗的把握度。但即便如此，也難以確保體內(nèi)試驗的結(jié)果達到與被仿品一致的目標。多數(shù)情況下，需要結(jié)合體內(nèi)外試驗結(jié)果，進一步調(diào)整完善處方，然后重新進行體內(nèi)試驗。
      如果緩釋制劑的體內(nèi)試驗結(jié)果顯示雖然達到了一定的緩釋效果，但藥物釋放比預期目標偏快，可通過調(diào)整完善處方降低其釋藥速度，如適當增加膜包衣緩釋小丸的包衣厚度，增加骨架片的骨架材料用量或增加高粘度緩釋材料的比例等，完善處方后重新進行體內(nèi)試驗。對于體內(nèi)試驗結(jié)果比預期目標偏慢的情況，處理原則亦類似。
      進行多次體內(nèi)試驗，從注冊管理的角度不存在障礙。申報單位獲得的臨床批件是批準進行臨床研究（或人體生物等效性研究），并不是只可進行一項或一次臨床研究。
      為降低體內(nèi)試驗的風險，提高把握度，也可以選擇兩種或三種不同釋藥速度（釋藥速度分別在釋放度限度的低、中、高限）的處方同時進行體內(nèi)試驗，比較其體內(nèi)血藥濃度－時間曲線。這樣一方面有利于選出具有恰當體內(nèi)釋放速度的處方，同時也有利于進行體內(nèi)外相關(guān)性的分析。
      3、關(guān)于緩釋制劑的臨床試驗
      前文已提到，對于注冊分類5的緩釋制劑，除應進行與普通制劑的人體生物利用度比較研究外，還應進行與治療學相關(guān)的隨機對照臨床試驗。試驗目的是針對主要的適應癥，考察緩釋制劑與普通制劑相比是否具有臨床優(yōu)勢。
      一般而言，緩釋制劑的臨床目標是通過延緩制劑中藥物釋放，降低血藥濃度峰谷波動，減少服藥次數(shù)，方便用藥。但對于具體品種，其側(cè)重點各有不同。通常臨床目標有以下幾種情況：1）在安全性、有效性、臨床用藥順應性方面與普通制劑相比均有優(yōu)勢，不良反應減少，藥效平穩(wěn)，服藥間隔時間延長，這是比較理想的情況；2）在安全性，有效性，或臨床用藥順應性某一方面或二方面有優(yōu)勢，比如在不影響有效性的前提下，由于峰濃度的降低，減小了與過高峰濃度相關(guān)的不良反應的發(fā)生率或不良反應嚴重程度；或者安全有效性方面與普通制劑基本一致，但臨床用藥順應性有明顯改善，如每天3次服藥改為每天1次服藥；或者同為每天1次給藥，但緩釋制劑的安全有效性有所改善等。
      緩釋制劑臨床試驗的設計應當以驗證臨床目標為前提，而不是僅僅按照法規(guī)要求的最低病例數(shù)，進行100對的隨機對照試驗。如某降脂藥，國內(nèi)目前臨床應用產(chǎn)品為普通片劑，用法為每天服藥1次，有企業(yè)研制了該藥的緩釋片，由于普通片已是每天1次給藥，緩釋片在臨床用藥順應性方面并無優(yōu)勢。因此，該品種的目標應在改善安全有效性方面。該制劑的人體生物利用度比較研究顯示，緩釋片血藥濃度比普通片平穩(wěn)，顯示了緩釋特征，但進行的100對隨機對照臨床試驗則未能證實緩釋片與普通片相比在降脂效果或不良反應方面有優(yōu)勢。這種產(chǎn)品由于未能證實給病人帶來臨床獲益，自然就不能得到批準。
      4、關(guān)于臨床期間改變處方工藝問題
      從藥品注冊管理的角度，按照我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，制劑在完成藥學研究后，應向SFDA申請進行臨床研究（包括生物等效性研究），在獲得臨床研究批件后方可進行體內(nèi)研究。一般來說，對于仿制藥和簡單改劑型品種，在申報臨床前就應對處方工藝進行深入細致的研究，臨床期間不應改變處方工藝。
      對于緩釋制劑，由于其制劑特點，單獨依靠體外的藥學研究難以最終確定處方工藝，其處方工藝需要結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果進一步完善。因此，對于緩釋制劑來說，臨床期間修改完善處方工藝是符合藥品研發(fā)規(guī)律的，因此從技術(shù)審評角度，也是合理的和可以接受的。
      在緩釋制劑研發(fā)過程中，如果研究單位在臨床期間修改完善了處方工藝，申報生產(chǎn)時就應當將批準臨床后處方工藝的歷次修改情況，修改的原因及依據(jù)，各次體內(nèi)試驗的結(jié)果一并在申報資料中提交。
      當然，緩釋制劑臨床期間修改處方工藝系指對處方工藝的完善，不是從頭開始研究，不應改變臨床前評價的基礎。對于臨床研究結(jié)果顯示與預期的釋藥目標相去甚遠，因此處方工藝需要重大改變的情況，如需改變緩釋機制、改變主要緩釋材料的種類等情況，則需要重新評價進行臨床研究的安全性和質(zhì)量可控性，因此應重新申報臨床，待批準后方可進行體內(nèi)研究。