第一章　藥物的化學結構與藥效的關系

考試大綱：化學結構與藥效的關系

1．藥物理化性質    藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度和官能團對藥效的影響

       2．藥物的電子云密度分布與立體結構          電子云密度和立體結構對藥效的影響

       3．鍵合特性     藥物和生物大分子作用時的鍵合形式對藥效的影響

　　藥物具有不同的結構，具有不同的藥效，結構決定功能。

　　影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素有兩個方面：

　　1．藥物到達作用部位的濃度   　藥物服用〉進入血液循環(huán)〉組織分布

　　2．藥物與受體的作用

　　藥物到達作用部位后，與受體形成復合物，產(chǎn)生生理和生化的變化，達到調節(jié)機體功能或治療疾病的目的。藥物與受體的作用一方面依賴于藥物特定的化學結構，以及該結構與受體的空間互補性，另一方面還取決于藥物和受體的結合方式。藥物和受體的結合方式有化學方式和物理方式。

　                                                    結構非特異性藥物

　 藥物的作用有兩種不同類型：

                                                       結構特異性藥物

一類是結構非特異性藥物：藥物的藥效作用主要受藥物的理化性質影響而與藥物的化學結構類型關系較少；

另一類是結構特異性藥物：藥物的作用依賴于藥物分子特異的化學結構，該化學結構與受體相互作用后才能產(chǎn)生影響，因此化學結構的變化會直接影響其藥效。

而大多數(shù)藥物屬于結構特異性藥物。結構特異性藥物中，能被受體所識別和結合的三維結構要素的組合又稱為藥效團。受體與藥物的結合實際上是與藥物結構中藥效團的結合，這與藥物結構上官能團的靜電性、疏水性及基團的大小有關。

第一節(jié)　藥物理化性質和藥效的關系

（藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度和官能團對藥效的影響）

　　在對于結構非特異性藥物，藥物的理化性質直接影響藥物的活性。藥物的理化性質主要有藥物的溶解度、分配系數(shù)和解離度。

　　一、藥物的溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響

　　 在人體中，大部分的環(huán)境是水相環(huán)境，體液、血液和細胞漿液都是水溶液，藥物要轉運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，要求藥物有一定的水溶性（又稱為親水性）。而藥物在通過各種生物膜（包括細胞膜）時，這些膜是由磷脂所組成的，又需要其具有一定的脂溶性（稱為親脂性）。由此可以看出藥物親水性或親脂性的過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利的影響。

在藥學研究中，評價藥物親水性或親脂性大小的標準是藥物的脂水分配系數(shù)，用P來表示，其定義為：藥物在生物非水相中物質的量濃度與在水相中物質的量濃度之比。

　　藥物分子結構的改變對藥物脂水分配系數(shù)的影響比較大。影響藥物的水溶性因素比較多，當分子中官能團形成氫鍵的能力和官能團的離子化程度較大時，藥物的水溶性會增大。相反若藥物結構中含有較大的脂環(huán)等非極性結構時，則導致藥物的脂溶性增大。

　　各類藥物因其作用不同，對脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應具有較大的脂溶性。吸人性的全身麻醉藥屬于結構非特異性藥物，其麻醉活性只與藥物的脂水分配系數(shù)有關，最適lgP在2左右。

　　二、藥物的解離度對藥效的影響

　　有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離的形式（離子型，脂不溶）或非解離的形式（分子型，脂溶）同時存在于體液中。通常藥物以非解離的形式被吸收，通過生物膜，進入細胞后，在膜內的水介質中解離成解離形式而起作用。

　　酸性藥物解離：HA+H₂0 A^- + H₃0⁺
　　堿性藥物解離：B+H₂0 BH⁺ + OH^-

　　藥物的解離常數(shù)（pKa，藥物解離50%時溶液的pH值）

　　由于體內不同部位，pH的情況不同，會影響藥物的解離程度，使解離形式和未解離形式藥物的比例發(fā)生變化，這種比例的變化與藥物的解離常數(shù)和體液介質的pH有關，可通過下式進行計算：

根據(jù)藥物的解離常數(shù)（pKa）可以決定藥物在胃和腸道中的吸收情況，同時還可以計算出藥物在胃液和腸液中離子型和分子型的比率。

弱酸性藥物  如水楊酸和巴比妥類藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。

弱堿性藥物  如奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮在胃中幾乎全部呈解離形式，很難吸收；而在腸道中，由于pH值比較高，容易被吸收。

堿性極弱藥物  如咖啡因和茶堿在酸性介質中解離也很少，在胃中易被吸收。

強堿性藥物   如胍乙啶在整個胃腸道中多是離子化的，以及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物，消化道吸收很差。

苯巴比妥約有50%左右以分子形式存在，可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。

　　三、藥物結構的官能團對藥物理化性質及藥效的影響

　　藥物結構中不同的官能團的改變可使整個分子的理化性質、電荷密度等發(fā)生變化，進而改變或影響藥物與受體的結合，影響藥物在體內的吸收和轉運，最終影響藥物的藥效，有時會產(chǎn)生毒副作用。

　　1．烴基　　藥物分子中引入烴基，可改變溶解度、離解度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。

　　2．鹵素　 鹵索是很強的吸電子基，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時間。

　　3．羥基和巰基　　引入羥基可增強與受體的結合力，增加水溶性，改變生物活性。

　　4．醚和硫醚　　醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過生物膜。

　　5．磺酸、羧酸、酯　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導致生物活性減弱，毒性降低。羧酸成鹽可增加水溶性?！◆人岢甚タ稍龃笾苄?，易被吸收。

　　6．酰胺　　在構成受體或酶的蛋白質和多肽結構中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結合能力。

7．胺類

第二節(jié)　藥物的電子云密度與立體結構和藥效的關系

（電子云密度和立體結構對藥效的影響）

　　一、藥物的電子云密度和藥效的關系

　　量子力學理論〉分子〉原子〉原子核，電子。

　　電子云是電子在核外空間出現(xiàn)概率密度分布的一種形象描述。原于核位于中心。

　　受體和酶都是以蛋白質為主要成分的生物大分子，蛋白質分子從組成上來講是由各種氨基酸經(jīng)肽鍵結合而成，在整個蛋白質的鏈上存在各種極性基團造成電子云密度的分布不均勻，有些區(qū)域的電子云密度較高，形成負電荷或部分負電荷；有些區(qū)域電子云密度比較低，即帶有正電荷或部分正電荷。如果藥物分子中的電子云密度分布正好和受體或酶的特定位點相適應時，由于電荷產(chǎn)生的靜電引力，有利于藥物分子與受體或酶結合，形成比較穩(wěn)定的藥物-受體或藥物-酶的復合物。

　　二、藥物的立體結構和藥效的關系

　　在藥物和受體相互作用時，兩者之間原子或基團的空間互補程度對藥效產(chǎn)生重要的影響，來自藥物立體結構對藥效的影響主要有：藥物結構中官能團間的距離，藥物結構中取代基的空間排列，以及藥物的手性中心。（舉例，鑰匙）

　?。ㄒ唬┧幬锓肿拥氖中院褪中运幬?/span>

當藥物分子結構中引入手性中心（如果分子中的手性是由于原子和原子團圍繞某一點的非對稱排列而產(chǎn)生的，這個點就是手性中心）后，得到一對互為實物與鏡像的對映異構體。

　　這些對映異構體的理化性質基本相似，僅僅是旋光性有所差別。但是值得注意的是這些藥物的對映異構體之間在生物活性上有時存在很大的差別，有時還會帶來代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。近年來，人們將含有手性中心的藥物稱為手性藥物，以手性藥物的合成、分離、藥效、毒理及體內代謝內容為主的研究已成為藥物研究的一個重要組成部分。

　　手性藥物的對映體之間藥物活性的差異主要有：

　　1．對映異構體之間具有等同的藥理活性和強度

　　2．對映異構體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同

　　3．對映異構體中一個有活性，一個沒有活性

　　4．對映異構體之間產(chǎn)生相反的活性

　　5．對映異構體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

　?。ǘ┧幬锏膸缀萎悩嬇c官能團空間距離

幾何異構是由雙鍵或環(huán)的剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內旋轉受到限制而產(chǎn)生的。由于幾何異構體的產(chǎn)生，導致藥物結構中的某些官能團在空間排列上的差異，不僅影響藥物的理化性質，而且也改變藥物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式異構體中兩個酚羥基排列的空間距離和雌二醇的二個羥基的距離近似，表現(xiàn)出與雌二醇相同的生理活性，而順式異構體中兩個羥基的排列距離比較短，而不具有雌激素活性。

　?。ㄈ┧幬锏臉嬒笈c生物活性

構象是由分子中單鍵的旋轉而造成的分子內各原子不同的空間排列狀態(tài)，這種構象異構體的產(chǎn)生并沒有破壞化學鍵，而產(chǎn)生分子形狀的變化。藥物分子構象的變化與生物活性間有著極其重要的關系，這是由于藥物與受體間相互作用時，要求其結構和構象產(chǎn)生互補性，這種互補的藥物構象稱為藥效構象。藥效構象不一定是藥物的最低能量構象。

經(jīng)典考題：

B型題

A丙氧酚   B依托唑啉   C異丙嗪   D  L—甲基多巴    E氯苯那敏

1．  對映異構體產(chǎn)生相反活性的藥物是：

2．  對映異構體沒有活性的藥物是：

3．  對映異構體產(chǎn)生不同類型藥理活性的藥物是：

4．  對映異構體產(chǎn)生相同的藥理活性，介強弱不同的藥物是：

答案：BDAE

A 解離度B分本系數(shù)C立體構型D空間構象E電子云密度分布

5．影響手性藥物對映體之間活性差異的因素是：

6．影響結構非特異性全身麻醉藥活性的是：

答案：CB

X型題

手性藥物對映異構體之間可能：（  ）

A 具有等同的藥理活性和強度      B 產(chǎn)生相同的藥理活性，介強弱不同

C 一個有活性，一個沒活性        D 產(chǎn)生相反的活性

E 產(chǎn)生不同類型的生理活性

答案：ABCDE

第三節(jié)　鍵合特性和藥效的關系

　　藥物和生物大分子作用時的鍵合形式對藥效的影響

　　藥物與生物大分子作用時，一般是通過鍵合的形式進行結合，這種鍵合形式有共價鍵和非共價鍵二大類。

1．共價鍵鍵合類型 是一種不可逆的結合形式，與發(fā)生的有機合成反應相類似。共價鍵鍵合類型多發(fā)生在化學治療藥物的作用機制上.例如烷化劑類抗腫瘤藥物，對DNA中鳥嘌呤堿基產(chǎn)生共價結合鍵，產(chǎn)生細胞毒活性。

　　2．非共價鍵的鍵合類型 是可逆的結合形式，其鍵合的形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉移復合物、偶極相互作用力等。

　?。?/span>1）氫鍵   氫鍵是有機化學中最常見的一種非共價作用形式，也是藥物和生物大分子作用的最基本化學鍵合形式。氫鍵的生成是由于藥物分子中含有孤對電子的O、N、S等原子和與非碳的雜原子以共價鍵相連的氫原子之間形成的弱化學鍵。

藥物與生物大分子通過氫鍵相結合的例子在藥物的作用中比比皆是，如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結合，其結構位點與碳酸和碳酸酐酶的結合位點相同。

另外藥物自身還可以形成分子間氫鍵和分子內氫鍵，一方面可以對藥物的理化性質產(chǎn)生影響，如影響溶解度、極性、酸堿性等。另一方面也會影響藥物的生物活性，如水楊酸甲酯，由于形成分子內氫鍵，用于肌肉疼痛的治療；而對羥基苯甲酸甲酯的酚羥基則無法形成這種分子內氫鍵，對細菌生長具有抑制作用。

 （2）離子-偶極和偶極-偶極相互作用   在藥物和受體分子中，當碳原子和其他電負性較大的原子，如N、O、S、鹵素等成鍵時，由于電負性較大原子的誘導作用使得電荷分布不均勻，導致電子的不對稱分布，產(chǎn)生電偶極。藥物分子的偶極受到來自于生物大分子的離子或其他電偶極基團的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用，這種相互作用對穩(wěn)定藥物受體復合物起到重要作用，但是這種離子-偶極、偶極-偶極的作用比離子產(chǎn)生的靜電作用要弱得多。離子-偶極、偶極-偶極相互作用的例子通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

　?。?/span>3）電荷轉移復合物   電荷轉移復合物發(fā)生在缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體之間。這種復合物其實質是分子間的偶極-偶極相互作用。如抗瘧藥氯喹。

　?。?/span>4）疏水性相互作用藥物結構中非極性鏈部分和生物大分子中非極性鏈部分相互作用。

（5）范德華引力   范德華引力來自于分子間暫時偶極產(chǎn)生的相互吸引。這種暫時的偶極是來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時不對稱的電荷允布，暫時偶極的產(chǎn)生使得分子和分子或藥物分子和生物大分子相互作用時得到弱性的引力。范德華引力是非共價鍵鍵合方式中最弱的一種。范德華引力隨著分子間的距離縮短而加強。

（6）靜電引力  與電子云密度分布有關。

上述不同的鍵合方式是藥物和生物大分子相互作用的主要形式。通過這些鍵合作用，有時是弱性的非共價鍵合作用，降低了藥物與生物大分子復合物的能量，增加了復合物的穩(wěn)定性，發(fā)揮藥物的藥理活性作用。藥物與生物大分子的相互作用有時不單純是一種結合模式。

如局廣麻藥普魯卡因與受體可通過范德華力、偶極—偶極相互作用、疏水性相互作用和靜電引力產(chǎn)生相互作用。

經(jīng)典考題：

A型題：

1.鹽酸普魯卡因與生物大分子的鍵合形式不包括：( C )

A．范德華力   B.疏水性相互作用   C.共價鍵   D.偶極—偶極作用   E.靜電作用

　　2．請判斷哪項錯誤

　　A．藥物親水性或親脂性的過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利的影響

　　B．　酸性藥物：     對酸性藥物，環(huán)境pH越?。ㄋ嵝栽綇姡?，則未解離藥物濃度就越大

　　     堿性藥物：  對堿性藥物，環(huán)境pH越大（堿性越強），則未解離藥物濃度就越大

　　C．共價鍵鍵合是一種可逆的結合形式（是不可逆的結合形式）

　　范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉移復合物、偶極相互作用力等。

D．含有手性中心的藥物的對映異構體可能具有不同的藥理活性

X型題

藥物和生物大分子作用時，可逆的結合形式有( ACDE)

A 范德華力    B 共價鍵   C 電荷轉移復合物  D 偶極—偶極相互作用力  E  氫鍵

重點復習及考點分析：

本章的重點（依據(jù)《考試大綱》）是藥物的理化性質、電子云密度分布、健合特性對藥效的影響，復習時希望重點掌握；近5年來已考過解離度的計算、影響藥效的主要因素、脂溶性對麻醉藥的藥效影響、立體異構結藥效的影響；其中立體結構對藥效的影響、鍵合特性考試過2次，復習時可供參考。