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第二章 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系 藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理和藥理作用，即對(duì)疾病治療作用；另一方面對(duì)機(jī)體來(lái)講藥物是一種外來(lái)的化學(xué)物質(zhì)，機(jī)體組織將對(duì)藥物進(jìn)行作用，設(shè)法將其排出體外，這就是藥物的代謝。藥物代謝是通過(guò)生物轉(zhuǎn)化將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排泄至體外的過(guò)程； 藥物的生物轉(zhuǎn)化通常分為二相： 第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化（Phase Ⅰ），也稱為藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)，是體內(nèi)的酶對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基、氨基等。 第Ⅱ相生物結(jié)合（Phase Ⅱ），是將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。 第一節(jié) 藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)（第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化） ?。ㄋ幬镌隗w內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的化學(xué)變化類型：氧化、還原、脫鹵素、水解等反應(yīng)） 一、含芳環(huán)的藥物 含芳環(huán)的藥物主要發(fā)生氧化代謝，是在體內(nèi)肝臟CYP450酶系催化下，首先將芳香化合物氧化成環(huán)氧化合物，然后在質(zhì)子的催化下會(huì)發(fā)生重排生成酚，或被環(huán)氧化物水解酶水解生成二羥基化合物。 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，芳環(huán)上的供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。與一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如果藥物分子中含有二個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。 如苯妥英在體內(nèi)代謝后生成羥基苯妥英失去生物活性。
保泰松經(jīng)代謝后生成羥布宗，抗炎作用比保泰松強(qiáng)，而毒副作用比保泰松低。 含強(qiáng)電子取代基的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，如可樂(lè)定和丙磺舒，不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。 芳環(huán)羥基化反應(yīng)還受立體異構(gòu)體的影響，如S-（-）-華法林的主要代謝產(chǎn)物是芳環(huán)7-羥基化物，而華法林的R-（+）-異構(gòu)體代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈酮基的還原化合物。 二、含烯鍵和炔鍵藥物 由于烯烴化合物比芳香烴的π鍵活性大，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常?？梢员环蛛x出并確定其結(jié)構(gòu)。烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者是和體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等反應(yīng)進(jìn)行烷基化，而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。 例如抗驚厥藥物卡馬西平（Carbamazepine），在體內(nèi)代謝生成10,11-環(huán)氧化物，這一環(huán)氧化物是卡馬西平產(chǎn)生抗驚厥作用的活性成分，是代謝活化產(chǎn)物。該環(huán)氧化合物會(huì)經(jīng)進(jìn)一步代謝，被環(huán)氧化物水解酶立體選擇性地水解產(chǎn)生10S，11S-二羥基化合物，經(jīng)由尿排出體外。 黃曲霉素B1，經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，進(jìn)一步與DNA作用生成共價(jià)化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。 炔烴類反應(yīng)活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。若炔鍵的碳原子是端基碳原子，則形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化反應(yīng)；若炔鍵的碳原子是非端基碳原子，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N-烷基化反應(yīng)。這種反應(yīng)使酶不可逆地去活化，如甾體化合物炔雌醇則會(huì)發(fā)生這類酶去活化反應(yīng)。 三、含飽和碳原子的藥物 烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧化 長(zhǎng)碳鏈的烷烴常發(fā)生ω-氧化或ω-1氧化。有支鏈的碳原子會(huì)氧化生成羥基化合物。如抗癲癇藥丙戊酸鈉經(jīng)氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉。 如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮（安定）（Diazepam）在羰基的α-碳原子經(jīng)代謝羥基化后生成替馬西泮（羥基安定）（Temazepam）或發(fā)生N-脫甲基和α-碳原子羥基化代謝生成奧沙西泮（Oxazepam），兩者均為活性代謝產(chǎn)物。 處于芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對(duì)于伯醇會(huì)進(jìn)一步脫氫氧化生成羧酸；仲醇會(huì)進(jìn)一步氧化生成酮。例如，降血糖藥甲苯磺丁脲（Tolbutamide）的代謝，先生成芐醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。 四、含鹵素的藥物 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽形成硫醚氨酸結(jié)合物代謝排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見(jiàn)代謝途徑?？股?strong style="mso-bidi-font-weight: normal">氯霉素（Chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對(duì)CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?，是產(chǎn)生毒性的主要根源。 五、胺類藥物 胺類藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位，一是在和氮原子相連接的碳原子上。發(fā)生N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。 N-脫烷基和氧化脫胺是一個(gè)氧化過(guò)程的二個(gè)不同方面，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂。 如β受體拮抗劑普萘洛爾（Propranolol）的代謝，經(jīng)由二條不同途徑，所得產(chǎn)物無(wú)生物活性。 胺類化合物N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基、芐基以及其他α-氫的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對(duì)于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快，這與他們之間的脂溶性有關(guān)。 六、含氧的藥物含氧藥物主要有醚類藥物、醇類藥物、酮類藥物和羧酸類藥物。 1．醚類藥物 醚類藥物在肝臟微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行氧化O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇或酚以及羰基化合物。 藥物分子中醚的基團(tuán)大部分是芳香醚，如可待因、維拉帕米、多巴胺、非那西汀等。例如鎮(zhèn)咳藥可待因（Codeine）在體內(nèi)約有10%的藥物經(jīng)O-脫甲基后生成嗎啡，長(zhǎng)期和大量服用可待因也會(huì)產(chǎn)生成癮性。非甾體抗炎藥吲哚美辛（Indometacin）在體內(nèi)約有50%經(jīng)O-脫甲基代謝，生成無(wú)活性的化合物。 2．醇類和羧酸類藥物 含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。 在實(shí)際中，幾乎沒(méi)有含醛基的藥物。只有伯醇和伯胺經(jīng)代謝后生成醛是這些藥物產(chǎn)生毒性的根源。 3．酮類藥物 酮類藥物在酶的催化下經(jīng)代謝生成相應(yīng)的仲醇。如鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮（Methadone）經(jīng)代謝后生成3S，6S-（-）-美沙醇。 七、含硫的藥物 含硫原子的藥物相對(duì)來(lái)講比含氮、氧原子的藥物少，主要有硫醚、含硫羰基化合物、亞砜和砜類。其中硫醚類藥物主要經(jīng)歷S-脫烷基和S-氧化反應(yīng)；含硫的羰基化合物會(huì)發(fā)生氧化脫硫代謝；亞砜類藥物則可能經(jīng)過(guò)氧化成砜或還原成硫醚。 1．硫醚的S-脫烷基 芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成硫醇和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲基巰嘌呤（6-Methylmercapto purine）經(jīng)氧化代謝脫S-甲基得6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine）。 2．硫醚的S-氧化反應(yīng) 氧化生成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化生成砜。如驅(qū)蟲(chóng)藥阿苯噠唑經(jīng)氧化代謝生成亞砜化合物，其生物活性比氧化代謝前提高，從而發(fā)揮驅(qū)蟲(chóng)作用。 3．含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝 如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥，使脂溶性下降，作用強(qiáng)度有所減弱。抗腫瘤藥物塞替派在體內(nèi)可被脫硫代謝生成另一個(gè)抗腫瘤藥物替派。 4．亞砜類藥物的代謝 可經(jīng)過(guò)氧化成砜或還原成硫醚。例如非甾體抗炎藥舒林酸，屬前體藥物，體外無(wú)效，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)還原代謝生成硫醚類活性代謝物發(fā)揮作用，減少了對(duì)胃腸道刺激的副作用。舒林酸的另一條代謝途徑是氧化生成砜類無(wú)活性的代謝物。 八、含硝基的藥物 芳香族硝基在代謝還原過(guò)程中可被CYP450酶系或消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶催化還原生成芳香氨基。 抗生素氯霉索（Chloramphenicol）中的對(duì)硝基苯基經(jīng)生物轉(zhuǎn)化還原生成對(duì)氨基苯化合物。 九、酯和酰胺類藥物 水解是酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸及醇或胺。 R—OOCR→R—OH+R—COOH R—ONO2→ROH+HNO3 R—OSO2R→ROH+RSO3H R—NH—COR→R—NH2+R—COOH 經(jīng)典考題：在體內(nèi)經(jīng)代謝后，其代謝產(chǎn)物具有活性的藥物有：BCE A甲苯磺丁脲 B保泰松C卡馬西平D苯妥英鈉E阿苯噠唑 第二節(jié) 藥物的結(jié)合反應(yīng)（第Ⅱ相生物結(jié)合）（15分鐘） 藥物在體內(nèi)生物結(jié)合反應(yīng)類型：與葡萄糖醛酸的結(jié)合、與硫酸的結(jié)合、與氨基酸的結(jié)合、與谷胱甘肽的結(jié)合、乙酰化結(jié)合、甲基化結(jié)合等 藥物結(jié)合反應(yīng)是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過(guò)結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。 藥物結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式，然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)。 一、與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng) 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可離解的羧基（pKa3.2）和多個(gè)羥基，無(wú)生物活性，易溶于水和排出體外。葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。 如嗎啡有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)，生成3-葡萄糖醛苷物是弱的阿片拮抗劑，生成6-葡萄糖醛苷物是較強(qiáng)的阿片激動(dòng)劑。對(duì)于新生兒由于體內(nèi)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）轉(zhuǎn)移酶活性尚未健全，因此會(huì)引起代謝上的問(wèn)題，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性，如新生兒在使用氯霉素時(shí)，由于不能使氯霉素與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物而排出體外，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，引起“灰嬰綜合征”。 二、與硫酸的結(jié)合反應(yīng) 藥物及代謝物可通過(guò)形成硫酸酯的結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。形成硫酸酯的結(jié)合產(chǎn)物后水溶性增加，毒性降低，易排出體外。形成硫酸酯的結(jié)合反應(yīng)過(guò)程是在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，使底物形成硫酸酯。參與硫酸酯化結(jié)合過(guò)程的基團(tuán)主要有羥基、氨基、羥胺基。 在形成硫酸酯的結(jié)合反應(yīng)中，只有酚羥基化合物和胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化結(jié)合產(chǎn)物。對(duì)醇和羥胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯是一個(gè)很好的離去基團(tuán)，會(huì)使結(jié)合物生成正電中心具有親電能力，而顯著增加藥物的毒性。酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時(shí)，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇，結(jié)構(gòu)中有三個(gè)羥基，只有其中的酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。 三、與氨基酸的結(jié)合反應(yīng) 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸；參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見(jiàn)。 在與氨基酸結(jié)合反應(yīng)中，主要是取代的苯甲酸參加反應(yīng)。如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應(yīng)后生成馬尿酸和水楊酰甘氨酸。 四、與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng) 谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的含有巰基基團(tuán)的三肽化合物，其中巰基（—SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除由于代謝產(chǎn)生有害的親電性物質(zhì)，此外谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)大致上有親核取代反應(yīng)（SN2）、芳香環(huán)親核取代反應(yīng)、?；磻?yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。 例如抗腫瘤藥物白消安（Busulfan）與谷胱甘肽的結(jié)合，由于甲磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，先和巰基生成硫醚的結(jié)合物，然后生成的硫醚和分子中的另一個(gè)甲磺酸酯基團(tuán)作用環(huán)合形成氫化噻吩。 谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)。 五、乙酰化結(jié)合反應(yīng) 乙?；磻?yīng)是含伯胺基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑，前面討論的幾類結(jié)合反應(yīng)，都是使親水性增加，極性增加，而乙?；磻?yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反應(yīng)一般是體內(nèi)外來(lái)物的去活化反應(yīng)。乙酰化反應(yīng)是在?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行，以乙酰輔酶A作為輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。 例如抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸經(jīng)乙?；磻?yīng)后，得到對(duì)N-乙酰氨基水楊酸。 六、甲基化結(jié)合反應(yīng) 和乙?；磻?yīng)一樣，甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反應(yīng)主要是降低藥物的生物活性。例如腎上腺素經(jīng)甲基化后生成3-O-甲基腎上腺素。 非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的藥物，一般不發(fā)生酚羥基的甲基化，如支氣管擴(kuò)張藥特布他林含有兩個(gè)間位酚羥基不發(fā)生甲基化反應(yīng)。 經(jīng)典考題： B型題 A．氧化反應(yīng) B 重排反應(yīng) C 鹵代反應(yīng) D 甲基反應(yīng) E 乙基化反應(yīng) 1．第I相生物轉(zhuǎn)化代謝中發(fā)生的反應(yīng)是 （A） 2．第II相生物結(jié)合代謝中發(fā)生的反應(yīng)是 （D） X型題 3．使藥物水溶性增加的結(jié)合反應(yīng)有 （ ACD ） A 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng) B 乙酰化結(jié)合反應(yīng) C 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng) D 與硫酸的結(jié)合反應(yīng) E 甲基化結(jié)合反應(yīng) 4．第II相生物結(jié)合代謝中發(fā)生的反應(yīng)有（ADE） A 甲基化 B 還原 C 水解 D 葡萄糖醛苷化 E 形成硫酸酯 第三節(jié) 藥物的生物轉(zhuǎn)化和藥學(xué)研究 一、藥物的生物轉(zhuǎn)化對(duì)臨床合理用藥的指導(dǎo) ?。?/span>1）藥物的生物轉(zhuǎn)化對(duì)臨床合理用藥的指導(dǎo)：藥物的口服生物利用度、合并用藥、給藥途徑、解釋藥物毒副作用 1．藥物的口服生物利用度 藥物的口服生物利用度是指到達(dá)全身循環(huán)的藥物劑量占藥物總劑量的分?jǐn)?shù)。影響藥物口服生物利用度的因素有許多，但當(dāng)藥物在達(dá)到全身血液水平之前，肝和腸會(huì)將他們轉(zhuǎn)化為無(wú)藥理活性或有生物活性的代謝物，這就是前系統(tǒng)首過(guò)代謝。前系統(tǒng)首過(guò)代謝會(huì)使藥物的生物利用度降低。如對(duì)乙酰氨基酚、去氧腎上腺素、特布他林、沙丁胺醇、異丙腎上腺素等藥物，有首過(guò)代謝，降低口服生物利用。 2．合并用藥 當(dāng)兩個(gè)以上藥物在共同使用的時(shí)候，藥物的相互作用對(duì)藥物的藥效和毒副作用影響較大。藥物的相互作用主要來(lái)自兩個(gè)方面：一方面是藥物化學(xué)性質(zhì)之間的相互作用；另一方面是某一種藥物對(duì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中各種酶的作用，影響了另一種藥物的生物活性，或使藥物療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用，或使療效減弱甚至導(dǎo)致治療失敗。 3．給藥途徑 針對(duì)前系統(tǒng)首過(guò)代謝會(huì)降低藥物的口服生物利用度，臨床應(yīng)用中可以合理地設(shè)計(jì)不同的給藥途徑。如鎮(zhèn)痛藥美普他酚口服給藥時(shí)，有非常高的“前系統(tǒng)首過(guò)代謝”減少其活性。改成直腸給藥，可以避免“前系統(tǒng)首過(guò)代謝”的發(fā)生，增加藥物的活性。 4．解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因 因此通過(guò)對(duì)藥物代謝的研究從而可以解釋藥物產(chǎn)生作用的過(guò)程、作用方式和作用機(jī)制，也可以解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因，為更好的合理用藥提供依據(jù)。如丙戊酸對(duì)幼兒具有肝毒性，對(duì)胎兒具有致畸作用，原因在于丙戊酸在代謝時(shí)產(chǎn)生一個(gè)短暫的自由基中間體而引起毒性。 二、藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥物研究中的應(yīng)用 ?。?/span>2）藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥物研究中的應(yīng)用：藥物的前藥、硬藥和軟藥對(duì)藥效的影響 利用對(duì)藥物在體內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的了解，可用于對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)修飾和改造，發(fā)現(xiàn)新的藥物。 1．前藥原理 前藥是指一些無(wú)藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內(nèi)可經(jīng)過(guò)代謝的生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)的途徑，被轉(zhuǎn)化為活性的藥物。前藥修飾是藥物潛伏化方法的一種。 前藥的修飾通常是將藥物（原藥）與某種無(wú)毒性化合物（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）用共價(jià)鍵相連接，生成新的化合物，即前藥，到達(dá)體內(nèi)作用部位后，其中的暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)在生物體酶或化學(xué)因素的作用下，可逆地裂解釋放出原藥而發(fā)揮藥理作用。 （1）形成酯基的前藥 修飾含有醇羥基、酚羥基或羧酸基團(tuán)的藥物,可將這些官能團(tuán)與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)，通過(guò)形成酯基而合成得到前藥。形成的酯進(jìn)入體內(nèi)以后，遇到體內(nèi)多種酯酶的作用，使前藥的酯鍵水解釋放出原藥。 ?。?/span>2）形成酰胺的前藥修飾 對(duì)于胺類藥物通常可通過(guò)形成酰胺的修飾。但需注意的是酰胺修飾時(shí)，通常不使用普通的羧酸進(jìn)行胺的?；苽漉０罚?yàn)楹?jiǎn)單的酰胺在體內(nèi)酶轉(zhuǎn)化時(shí)，速度比較慢，而是選擇一些活性的羧酸來(lái)制備酰胺，如制成苯甲酰胺，或新戊酰胺，也可以將胺與氨基酸形成肽鍵，利用體內(nèi)的肽酶進(jìn)行水解。 ?。?/span>3）形成亞胺或其他活性基團(tuán)的前藥修飾 結(jié)構(gòu)中含有氨基或羰基的藥物可以通過(guò)形成亞胺的修飾來(lái)制備前藥，由于亞胺在酸性條件容易解離，這種前藥進(jìn)人體內(nèi)后很容易裂解成原藥發(fā)揮作用。 前藥修飾是藥物潛效化方法的一種，其修飾的目的和意義往往是為了克服先導(dǎo)化合物或藥物中某些不良的特點(diǎn)或性質(zhì)等，例如改善藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、改變藥物的理化特性，增加藥物的溶解度等。 前藥修飾在藥物研究開(kāi)發(fā)的主要用途有：①增加藥物的溶解度；②改善藥物的吸收和分布；③增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性；④減低毒性或不良反應(yīng)；⑤延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間；⑥消除藥物不適宜的性質(zhì)，使病人容易接受。 2．硬藥和軟藥原理 硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征化合物，但該化合物不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物，可以增加藥物的活性。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內(nèi)消除。 軟藥是本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。軟藥的設(shè)計(jì)可以減少藥物的毒性代謝產(chǎn)物，提高治療指數(shù)；可以避免體內(nèi)產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物；減少藥物的相互作用；可以使藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題得到簡(jiǎn)化。 但值得注意的是，軟藥本身是藥物，在發(fā)揮藥物作用后經(jīng)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變成沒(méi)有活性的物質(zhì)，而與前藥的概念正好不同，前藥是沒(méi)有活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)生物或化學(xué)轉(zhuǎn)化成活性的化合物。軟藥是代謝失活過(guò)程，而前藥是代謝活化過(guò)程。 名詞解釋： 前系統(tǒng)首過(guò)代謝：藥物在達(dá)到全身血液水平之前，肝和腸會(huì)將他們轉(zhuǎn)化為無(wú)藥理活性或有生物活性的代謝物，這就是前系統(tǒng)首過(guò)代謝 前藥：是指一些無(wú)藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內(nèi)可經(jīng)過(guò)代謝的生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)的途徑，被轉(zhuǎn)化為活性的藥物 軟藥：是本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。 經(jīng)典考題： A型題 1． 不符合藥物代謝中的結(jié)合反應(yīng)特點(diǎn)有（B） A 在酶的催化作用下進(jìn)行理學(xué) B 無(wú)需酶的催化即可進(jìn)化 C 形成水溶性代謝物，有利于排泄 D 形成共價(jià)健的過(guò)程 E 開(kāi)成極性更大的化合物 B型題 A 前藥 B 生物電子等排 C 代謝拮抗 D 硬藥 E 軟藥 2．本身無(wú)藥理活性，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的藥物是（ A） 3．本身具有藥理活性，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無(wú)活性和毒性的化合物是（E） X型題 4．前藥修飾在藥物研究開(kāi)發(fā)中的主要用途有（ ABCDE ） A 增加藥物的溶解度 B 改善藥物的吸收和分布 C 增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 D 減低毒性和不良反應(yīng) E 延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間 復(fù)習(xí)重點(diǎn)及考點(diǎn)分析： 本章的重點(diǎn)（依據(jù)《考試大綱》提出）是藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和生物結(jié)合的反應(yīng)類型；生物轉(zhuǎn)化與藥學(xué)研究的關(guān)系，復(fù)習(xí)時(shí)希望重點(diǎn)掌握?？歼^(guò)的知識(shí)點(diǎn)包括結(jié)合反應(yīng)類型、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型；前藥概念、代謝特點(diǎn)；其中生物轉(zhuǎn)化和生物結(jié)合類型、前藥概念分別考過(guò)2次，復(fù)習(xí)時(shí)可供參考。 |
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