碳青霉烯酶的研究進展

tuer 2010-07-25

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碳青霉烯酶的研究進展

碳青霉烯類具有非常廣泛的抗菌活性，因能抵抗大多數(shù)內(nèi)酰胺酶的水解，故常用于產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶（ESBL）和/或去阻遏 AmpC -內(nèi)酰胺酶（AmpC）菌株引起嚴重感染的治療但碳青霉烯耐藥腸桿菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來了極大困難。通常，革蘭陰性菌對碳青霉烯類的耐藥機制，一是 AmpC 酶過度表達聯(lián)合OMP 丟失；二是 PBP 對碳青霉烯類親和力的改變；三是碳青霉烯酶（Carbapenemases）的產(chǎn)生在這些機制中，最突出的是碳青霉烯酶。

一、碳青霉烯酶的分類及有關(guān)細菌

碳青霉烯酶是指能夠明顯水解亞胺培南或美羅培南的一類β-2內(nèi)酰胺酶 ,包括 Ambler分子分類的 A、 B、 D 3類酶。

A類為絲氨酸酶 ,其活性部位具有絲氨酸結(jié)構(gòu) ,屬于 Bush分群中的第 2f亞組。A 類碳青霉烯酶少見 ,包括陰溝腸桿菌( I M I2 1和 NMC2 A)、黏質(zhì)沙雷菌中由染色體介導的 NMC2 A、 Sme2 1、 Sme2 2、 Sme2 3、I M I2 1酶 ,以及肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌中質(zhì)粒介導的 KPC1、GES2 2酶。這類酶都是青霉素酶 ,他們對亞胺培南的水解活性強于美羅培南 ,可以引起青霉素類、氨曲南、碳青霉烯類耐藥 ,而對第 3代頭孢菌素通常敏感。三唑巴坦、克拉維酸可以抑制此類酶 ,但不被乙二胺四乙酸 ( EDT A)所抑制。

Amble分類 D類為絲氨酸酶 ,屬于 Bush分群中的第 2d亞組，其活性部位具有絲氨酸結(jié)構(gòu) ,由blaOXA等位基因編碼 ,僅見于不動桿菌。

Amble分類 B類是金屬酶 ,屬于 Bush分類 3組 ,是一種需金屬離子發(fā)揮活性的β-內(nèi)酰胺酶 ,由 bla I MP、 blaV I M、 blaSPM和 blaGI M編碼 ,可被EDT A所抑制 ,染色體介導或質(zhì)粒介導,存在于多種不同革蘭陽性和革蘭陰性細菌中。金屬酶均可明顯水解亞胺培南,能水解除單環(huán)類抗菌藥物以外的絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物,但對于其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的水解能力有較大差異。臨床使用亞胺培南等碳青霉烯類抗菌藥物大大增加, 導致金屬β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生率有不斷上升的趨勢。目前尚未開發(fā)出有效的金屬酶抑制劑。

二、碳青霉烯酶的研究進展

對碳青霉烯酶的研究主要著重于對A、B、D 3類酶的種類、分布、生化特性、流行病學等的研究和相關(guān)菌株耐藥性的研究。

（一）A、D類碳青霉烯酶的研究

1、A類碳青霉烯酶的研究

自從 20年多前發(fā)現(xiàn)第一個 A 類碳青霉烯酶以來，至今已發(fā)現(xiàn) 6 群不同的酶，包括 GES、 KPC、 SME、 IMI/NMC-A 、SHV-38和 SFC-1，其中 GES、 KPC 和 IMI-2 由質(zhì)粒編碼，其他均由染色體介導依據(jù)Bush-J-M 分類系統(tǒng)，這些酶分為 4個不同的表型

亞群，即 2br 、2be、 2e 和 2f 亞群。與其他 A 類 -內(nèi)酰胺酶一

樣， A 類碳青霉烯酶利用活性位點絲氨酸殘基滅活 -內(nèi)酰胺類藥物，可水解青霉素類、頭孢菌素類、單酰胺類和碳青霉烯類，這種活性可被克拉維酸和他唑巴坦所抑制，但對 EDTA 不敏感。

成熟A 類碳青霉烯酶是單體酶，含有 265~269 個氨基酸殘基，分子量為25~32kDa， pI 為 5.8~9.7。與其他絲氨酸酶一樣， A

類碳青霉烯酶也通過 3 步催化機制（包括?；兔擋；﹣戆l(fā)揮作用。與 D 類和 B 類碳青霉烯酶一樣，對美羅培南的水解率低于亞胺培南，但對美羅培南的親和力卻始終高于亞胺培南。

盡管A 類碳青霉烯酶群體中的氨基酸序列一致性較低，但卻具有能使它們水解碳青霉烯類的相似的蛋白折疊（Proteinfolds）。除SHV-38 以外， A 類碳青霉烯酶的一個共同特征，是在Cys69和 Cys238之間均含有一個二硫鍵，這個鍵可以穩(wěn)定蛋白折疊。二硫鍵是水解所有 -內(nèi)酰胺類所必需的，并非僅針對碳青霉烯類的水解，它是穩(wěn)定酶結(jié)構(gòu)的一種需要。

目前，產(chǎn) A 類碳青霉烯酶菌株感染仍較少見，大多為零星出現(xiàn) SME、IMI/NMC-A 和 SFC-1 均由染色體編碼，盡管對碳青霉烯類表現(xiàn)為高水平耐藥，但對超廣譜頭孢菌素仍保持敏感，因此，目前尚未引起廣泛的臨床問題。令人擔憂的是 KPC 和GES 酶的出現(xiàn)與擴散。

2、D類碳青霉烯酶的研究

1993年 , PAT ON等報道的第一個具有碳青霉烯酶活性的β-2 內(nèi)酰胺酶 ,純化于 1985年分離于蘇格蘭愛丁堡病人的多重耐藥鮑曼不動桿菌,命名為 AR I2 1。。直到 2000年 ,DONALD等對 AR I2 1酶的氨基酸進行序列分析 ,將其命名為 OXA2 23。2000～2004年之間 ,在世界各地又發(fā)現(xiàn)了 6種新的 D類碳青霉烯酶。隨后又在許多國家碳青霉烯類耐藥菌株中發(fā)現(xiàn)了 7種 D類酶。迄今為止 ,在 121種 OXA型酶種 ,至少有 45種具有碳青霉烯酶活性。

成熟 D類碳青霉烯酶含有 243～260個氨基酸殘基 ,分子量為 23～35 . 5 kDa不等 , p I為 5 . 1～ > 9 . 0。該類酶對亞胺培南的水解速率是青霉素的 1%～3% ,對苯唑西林的水解速率是青霉素的 2倍 ,對三代頭孢菌素的水解活性很弱;其活性可被他唑巴坦和克拉維酸所抑制。

對攜帶編碼 D類碳青霉烯酶重組質(zhì)粒的大腸埃希菌轉(zhuǎn)化結(jié)合子或轉(zhuǎn)化株的體外抗生素敏感性研究發(fā)現(xiàn) ,它們對氨基青霉素和羧基青霉素高水平耐藥 ,對脲酰基青霉素的敏感性不定 (僅 OXA2 40和 OXA2 48對哌拉西林耐藥 ) ;對頭孢菌素類 ,包括窄譜頭孢菌素、氧亞氨基頭孢菌素和 72 α2 甲氧基頭孢菌素、氧頭孢烯類以及單酰胺類均敏感 (僅 OXA2 48對頭孢噻吩耐藥 )。除了 OXA2 23顯示哌拉西林在他唑巴坦存在下其M I C值降低 8倍以外 ,其他對克拉維酸和他唑巴坦的抑制作用不敏感。

通常 ,D類碳青霉烯酶表現(xiàn)出弱碳青霉烯水解活性 ,產(chǎn)該類酶的分離菌對碳青霉烯類的耐藥 ,可能是同時伴有其他耐藥機制的結(jié)果，如外膜孔蛋白丟失、泵出作用增強、青霉素結(jié)合蛋白 ( PBP)改變等。產(chǎn) D類碳青霉烯酶 (OXA2 51除外 ) 均顯示對亞胺培南和美羅培南的高水平 (M I C > > 8 mg/L ) 耐藥 ,但在大腸埃希菌中僅表現(xiàn)為敏感性減低 (M I C ≤2mg/L),有力證明了其他耐藥機制的存在。PO I REL等報道的產(chǎn) OXA2 48的肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類高水平耐藥 (M I C = 64 mg/L ) ,可能是由于該菌株 blaOXA2 48基因與IS1999聯(lián)合導致 OXA2 48的過度產(chǎn)生、以及 36 kDa孔蛋白缺乏所致。產(chǎn) OXA2 24的鮑曼不動桿菌中 ,由于 2種外膜孔蛋白

(22 kD和 33 kD)表達減低限制了外膜通透性 ,從而導致了對亞胺培南和美羅培南的高度耐藥 (其 M I C分別為 128和 256mg/L)。而產(chǎn)生 OXA2 23和 OXA2 58的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的高水平 (M I C≥32 mg/L)耐藥 ,可能是 D類碳青霉烯酶的高度表達與泵出作用增強的結(jié)果。

此外 ,產(chǎn) D類碳青霉烯酶的鮑曼不動桿菌也可對非β2 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 ,如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類、氯霉素和四環(huán)素等。

D類碳青霉烯酶主要分布于臨床分離的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌 ,以 OXA2 23最為流行 ,其次是 OXA2 58和 OXA240。1998年以來 ,產(chǎn) OXA2 23不動桿菌引起的醫(yī)院暴發(fā)感染見于世界各地 ,如巴西、英國、塔希提島等。韓國某醫(yī)院產(chǎn) OXA2 23鮑曼不動桿菌的暴發(fā)感染持續(xù)了 8個月 ,涉及 36例病人。在我國 ,李蓉等報道了南昌鮑曼不動桿菌流行株 80%攜帶 OXA2 23基因。王輝等報道 ,在收集的來自 1999～2005年我國不同地區(qū) 11家教學醫(yī)院的 221株亞胺培南耐藥不動桿菌中 , 97 . 7%的菌株含有 OXA2 23樣基因 ,說明 OXA2 23在我國廣泛分布。

DA SI LVA等則報道了 1998～2003年分離于 3家葡萄牙大學醫(yī)院 162株亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌 ,所有菌株具有類似的多重耐藥模式 ,包括亞胺培南耐藥 (M I C > 32 mg/L)。結(jié)果顯示 ,多重耐藥鮑曼不動桿菌流行克隆攜帶blaOXA2 40 ,表明 OXA2 40在葡萄牙存在持續(xù)流行。2005年 , LO2LANS等報道了產(chǎn) OXA2 40鮑曼不動桿菌在美國芝加哥多個城市引起的暴發(fā)感染 , 100株鮑曼不動桿菌中 , 97%均歸于1個克隆 ,說明在該地區(qū)為鮑曼不動桿菌的單克隆傳播。

實驗已經(jīng)證明 ,細菌產(chǎn)生針對某一底物的低水平活性酶 ,當這個底物存在時可能促進這個酶更有效。從廣譜酶進化到超廣譜酶、耐酶抑制劑酶或碳青霉烯酶的現(xiàn)象在產(chǎn)SHV酶的銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌中已經(jīng)得到證實。因此 ,可以預(yù)言 ,碳青霉烯類抗生素的廣泛應(yīng)用可能導致銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌產(chǎn)生更有效的水解酶 ,其前景另人擔憂。

(二）相關(guān)菌株耐藥性的研究

1、鮑曼不動桿菌耐藥性及碳青霉烯酶的研究

　　鮑曼不動桿菌( A ci netobacter baumanni i , A .B aumanni i)是重要的醫(yī)院感染病原菌 ,在發(fā)生于下呼吸道醫(yī)院感染的革蘭陰性病原菌中 ,其僅次于大腸埃希菌和銅綠假單胞菌 ,居第三位。其耐藥率逐

年上升,出現(xiàn)了泛耐和全耐菌株 ,世界各地均有多重耐藥 A . B aumanni i 導致醫(yī)院感染流行的報道。在綜合性醫(yī)院的 ICU 及移植病房 ,常常因為多重耐藥A . B aumanni i感染導致最終的治療失敗。鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥機制主要包括通透性降低、流出泵過度表達、碳青霉烯酶的產(chǎn)生。其中OXA型碳青霉烯酶是引起世界范圍鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物耐藥的最重要原因。

目前實驗研究顯示鮑曼不動桿菌對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦較為敏感,對其他抗菌藥物耐藥情況嚴重;對耐碳青霉烯類藥物的菌株多重耐藥性尤其顯著,臨床應(yīng)加強檢測和監(jiān)測。主要方法為PCR檢測及基因序列分析。

魏艷艷對2005年安徽省部分醫(yī)院(18家)臨床分離的鮑曼不動桿菌的耐藥性進行了研究。結(jié)果顯示鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率最低(6.4%)、其次為美羅培南(20.5%)和頭孢哌酮/舒巴坦(29.7%) ,對四環(huán)素的耐藥率最高(81.5%);其余抗菌藥物耐藥率均在50%左右或以上。采用聚合酶鏈反應(yīng)擴增IMP、VIM、OXA型碳青霉烯酶基因并測序并采用ERIC-PCR方法進行產(chǎn)酶菌株的同源性檢測顯示安徽省18家醫(yī)院分離出的耐亞胺培南和/或美羅培南鮑曼不動桿菌主要產(chǎn)OXA- 24型和IMP型碳青酶烯酶,部分菌株同時產(chǎn)2種或以上碳青霉烯酶,且少數(shù)產(chǎn)酶菌株間存在克隆傳播現(xiàn)象。

馮紅軍等對在平頂山市第一人民醫(yī)院收集到的亞胺培南耐菌株進行耐藥性分析 , 并對碳青霉烯酶基因進行了檢測。　217株鮑曼不動桿菌中頭孢哌酮 /舒巴坦耐藥率最低 ,其次是亞胺培南 ,再者是頭孢他啶和哌拉西林 /他唑巴坦。產(chǎn) OXA2 23型β2 內(nèi)酰胺酶是鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥的重要原因。周敏等的研究也顯示攜帶 OXA-23型碳青霉烯酶基因的鮑曼不動桿菌對臨床常用抗菌藥的耐藥率高其編碼基因為blaOXA-23。

另外，胡源等的研究表明碳青霉烯酶基因PCR擴增用于檢測鮑曼不動桿菌特異性較高,但如果僅從擴增片段長度判斷,存在出現(xiàn)假陰性的可能。

在國外，Heritier等通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)導的試驗證實Ade-ABC外排泵系統(tǒng)的過度表達聯(lián)合 OXA 酶的表達可以共同導致較高水平的耐藥可以推斷臨床中產(chǎn)碳青霉烯酶的不動桿菌對多種藥物的多重耐藥可能是由多種碳青霉烯酶共同作用并聯(lián)合其他機制，例如藥物靶位結(jié)合蛋白的變異導致與藥物親和力降低、細菌外膜蛋白通透性降低等所導致的高水平耐藥，各種耐藥機制之間的協(xié)同關(guān)系仍需進一步研究。

2、對肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的研究進展

肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶( Klebsiella pneum oniaecarbapenemase , KPC酶 )最早在一株亞胺培南耐藥的肺炎克雷伯菌中被發(fā)現(xiàn)。從 2000年以后 ,KPC酶家族陸續(xù)在美國的新英格蘭和亞特蘭大地區(qū)被發(fā)現(xiàn) ,主要在克雷伯菌屬中 ,也在其他菌株中被發(fā)現(xiàn)。由于腸桿菌是臨床上重要的醫(yī)院感染菌 ,其對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥給臨床抗感染治療帶來了極大困難。

在我國，2008年馮雅君等收集浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2006年3月至9月住院患者連續(xù)分離、不重復(fù)的對碳青霉烯類抗生素敏感性下降的肺炎克雷伯菌10株，采用Etest法、電聚焦電泳(IEF)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及序列分析、接合試驗等分析得到10株菌株對p一內(nèi)酰胺類抗生素呈多重耐藥，但對多黏菌素．替加環(huán)素，復(fù)方SMz敏。質(zhì)粒介導的KPC一2造成肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素敏感性下降．并短暫流行；攜帶KPC一2基因的臨床菌株同時攜帶多種耐藥基因。

近幾年的研究表明KPC酶主要包括三類。

KPC 1酶 2001年有學者在美國北卡羅來納州肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)由質(zhì)粒介導的 KPC 1酶。耐藥表型表現(xiàn)出高度亞胺培南和美羅培南耐藥性 ,當存在克拉維酸時 ,針對亞胺培南和美羅培南的β2 內(nèi)酰胺酶活性被抑制;對頭孢菌素類抗菌藥物和氨曲南也耐藥。KPC 1基因由大約 50 kb的非結(jié)合性質(zhì)粒攜帶。基因測序顯示 ,核苷酸序列不同于基因庫中已有的編碼β2 內(nèi)酰胺類酶的基因。氨基酸序列分析顯示 , KPC2 1與來源于黏質(zhì)沙雷菌 S6的可水解碳青霉烯的β2 內(nèi)酰胺酶 Sme2 1有45%的同源性 , 其他 3種 A類碳青霉烯酶 (Nmc2A、I M I2 1、 Sem2 1) 間在核酸水平上相互的相似性> 90% , 說明 KPC1酶可能具有與這 3種密切相關(guān)的 A類碳青霉烯酶不同的起源。 KPC 1酶是一種新的屬于 A類 Bush 2f組的可水解碳青霉烯的β2 內(nèi)酰胺酶 , 肺炎克雷伯菌 1534的碳青霉烯耐藥性主要由 KPC 1酶介導 , 孔蛋白表達的改變可能也起了某種作用。

KPC 2酶　2002年報道 , 1998年在馬里蘭州一名 4歲腹瀉患兒糞便里分離出一株沙門菌(AM04707) ,出現(xiàn)了耐大多數(shù)β2 內(nèi)酰胺類抗菌藥物和亞胺培南的表型 ,檢測出 KPC22酶。2003年 ,國際癌癥研究協(xié)會 ( I CARE)項目報道了在1998年紐約州醫(yī)院發(fā)現(xiàn)一株產(chǎn)酸克雷伯菌 (產(chǎn)酸克 3127)產(chǎn) KPC 2酶。KPC 2酶與 KPC 1酶有一個氨基酸的改變，S174G,分類也屬于 A類 Bush 2f組。。KPC 2酶從腸炎沙門菌和肺炎克雷伯菌而來 ,DNA序列表明 ,編碼 KPC 2的質(zhì)粒與沙門菌中的質(zhì)粒有 98%的同源性 ,因此 ,此質(zhì)粒可在腸桿菌中結(jié)合而傳播 KPC 2。KPC 2酶能單獨引起碳青霉烯類耐藥 ,不依賴于膜孔蛋白的丟失 ,基因由可轉(zhuǎn)移的70 kb質(zhì)粒編碼 ,位于質(zhì)粒的轉(zhuǎn)座子上 ,具有高傳播可能。Smith Moland等在一株肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn) KPC酶的同時 ,表型試驗檢測到菌株超廣譜β2 內(nèi)酰胺酶 ( ES BL s)陽性 ,產(chǎn) ES BL s為臨床檢測 KPC- 2酶帶來一定困難。

KPC 3酶　2000年4月至2001年4月 ,紐約 TISCH醫(yī)院的重癥監(jiān)護病房有 24例患者被感染了碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌 ,這是首次報道的亞胺培南耐藥的肺炎克雷伯菌引起的感染。凝膠脈沖場電泳 ( PFGE)證實了此次醫(yī)院感染由 3個不同的克隆株引起,分別為 CL5761、CL5762、 CL5763。聚合酶鏈反應(yīng) ( PCR)擴增發(fā)現(xiàn)了一種新的 KPC酶 — — —KPC 3酶。藥敏結(jié)果顯示 ,對亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、哌拉西林、三唑巴坦、慶大霉素敏感性降低 ,但對四環(huán)素敏感。KPC2 3由 75 kb的質(zhì)粒編碼 ,可以結(jié)合轉(zhuǎn)移。KPC3酶是由 882 bp的堿基編碼的 293個氨基酸殘基的肽鏈 ,和 KPC 1酶相比有 2個堿基的改變?？赏ㄟ^電穿孔轉(zhuǎn)移和結(jié)合。結(jié)合實驗發(fā)現(xiàn) ,所有的 KPC結(jié)合子對碳青霉烯類的藥敏比原菌株要敏感。KPC-1、KPC-3 酶均需要結(jié)合膜孔蛋白ompK35,其表達缺失引起對碳青霉烯類的耐藥。

目前產(chǎn) KPC酶的細菌已經(jīng)在全球范圍內(nèi)廣泛播撒,中國也已經(jīng)報道,造成了對碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南在內(nèi)的幾乎所有β2 內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥,并且產(chǎn) KPC酶的菌株種類正在增加,隨時可能引起醫(yī)院感染的爆發(fā)和流行,因此產(chǎn) KPC酶細菌的感染將是我們面臨的嚴重問題,應(yīng)引起微生物學家和臨床醫(yī)師的高度重視。

3、銅綠假單胞菌的耐藥性及碳青霉烯酶的研究進展

銅綠假單胞菌是一種常見的醫(yī)院內(nèi)獲得性感染條件致病菌，在醫(yī)院感染病原菌中檢出率最高。該菌耐藥性強，耐藥譜廣，對多種抗菌藥物表現(xiàn)為天然或獲得性耐藥，故其所致感染可供選擇的有效抗菌藥物甚少。碳青霉烯類抗生素是目前臨床上使用的抗銅綠假單胞菌較為有效的藥物，但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，銅綠假單胞菌對亞胺培南等產(chǎn)生了耐藥性，使得臨床上對耐碳青霉烯類抗生素的銅綠假單胞菌治療極為困難。

從２０世紀９０年代有報道以來，銅綠假單胞菌耐藥率呈明顯上升勢頭。哥倫比亞一家有著１９５個床位的中心分離出的銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率從１９９６年的２％、１９９７年的２８％，到２００３年超過了4０％。中國上海２００４年分離出的２２８７株銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率為２1 ％。

其耐藥機制主要有：①碳青霉烯酶的產(chǎn)生；②藥物作用靶點的改變；③主動外排泵的過量表達；④高產(chǎn)AmpC酶伴外膜孔蛋白的丟失。碳青霉烯酶可由細菌染色體編碼，也可由質(zhì)粒編碼，一旦染色體編碼的耐藥基因轉(zhuǎn)移到可傳遞的質(zhì)粒上，可與質(zhì)粒上其它耐藥基因組合在一起形成多重耐藥，并導致耐藥性的傳播。OXA50型酶是唯一一個在銅綠假單胞菌中發(fā)現(xiàn)的D類碳青霉烯酶。該酶位于染色體上，它編碼的蛋白質(zhì)是poxB酶(D類)的前體。

郝維敏等用法國梅里埃公司的VITEK32全自動細菌鑒定與藥敏系統(tǒng)檢測其耐藥性，用雙紙片協(xié)同法檢測銅綠假單胞菌產(chǎn)金屬酶得出　IRPA（亞胺培南耐藥的PA）對抗菌藥物的耐藥率明顯高于ISPA（亞胺培南敏感的PA）且呈多重耐藥 ,產(chǎn)金屬酶是銅綠假單胞菌耐亞胺培南的主要機制之一。