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【摘要】 年齡相關性黃斑變性是發(fā)達國家中老年人群主要致盲眼病，其患病率逐年上升。近年來其治療方面取得很大進展。預防性治療以抗氧化劑為代表，近來也出現(xiàn)了一些新的治療方法，如他汀類藥物等?？笴NV的治療重心由激光治療轉為從轉錄及表達水平針對VEGF及其受體的治療。聯(lián)合治療是研究CNV治療新的發(fā)展方向，多項試驗驗證了PDT聯(lián)合抗VEGF治療的有效性。但是手術治療CNV作為一項補充的治療措施，其療效需要更多的隨機對照臨床試驗驗證。 【關鍵詞】 年齡相關性黃斑變性 治療 脈絡膜新生血管 0引言 年齡相關性黃斑變性（agerelated macular degeneration，AMD）是發(fā)達國家中老年人群主要的致盲疾病，其患病率逐年上升?，F(xiàn)在認為是由視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelium,RPE）基底膜兩側膜性物質沉積所引起，臨床表現(xiàn)為玻璃膜疣（drusen），RPE和脈絡膜毛細血管的萎縮，RPE脫離，脈絡膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成。在2000年verteporfin被批準用于臨床之前，治療CNV的方法局限于激光治療。今年隨著越來越多的新藥出現(xiàn)，現(xiàn)階段AMD的治療重心已經轉為抗新生血管藥物治療。我們在本文中回顧近年來AMD的治療方面所取得的新進展。 1預防性治療 1.1戒煙 吸煙被認為是發(fā)生AMD危險因素。Tomany等[1]研究認為，正在吸煙者與戒煙者或非吸煙者相比AMD的發(fā)病危險增高。雖然沒有前瞻性研究證實，但現(xiàn)在認為戒煙可以阻止AMD的發(fā)生和發(fā)展。 1.2抗氧化劑 AgeRelated Eye Disease Study（AREDS）[2]顯示，給予研究對象每日維生素C、 E和鋅、銅、β胡蘿卜素等微量元素補充可以使中等度視力喪失危險從29%下降到23%，發(fā)展成進展期AMD危險從28%下降到20%。AREDS II是一項隨機多中心臨床試驗，它主要評價了葉黃素、玉米黃素和omega3長鏈多不飽和脂肪酸在預防進展期AMD發(fā)生方面的療效。 1.3他汀類藥物 他汀類藥物是一種降低膽固醇藥物。該藥通過降低膽固醇水平以促進基底膜碎片形成，同時抗炎抗新生血管生成來阻斷AMD的進展。van Leeuwen等[3]研究顯示，應用他汀類藥物或降膽固醇類藥物可降低AMD形成的危險。McGwin等[4]提出，降脂治療有預防AMD進展作用。 1.4激光治療玻璃膜疣 20世紀70年代發(fā)現(xiàn)激光光凝可致黃斑旁的drusen消失。Choroidal Neovascularization Prevention Trial顯示氬激光治療后治療組CNV的發(fā)生增加，因此研究在1a后停止[5]。Olk等[6]研究顯示，治療后1.5a時CNV的發(fā)生增加，但2.5a時各組間視力和CNV的發(fā)生率無差異。研究二極管閾下激光預防CNV的AgeRelated Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT)現(xiàn)在進行中。 2 CNV的治療 2.1破壞性治療 2.1.1激光光凝 光凝時RPE的黑色素吸收激光能量引起熱凝固反應，破壞CNV組織。Macular Photocoagulation Study（MPS)[7,8]研究顯示，治療最顯著的效果出現(xiàn)于光凝后18mo，觀察組41%的患者出現(xiàn)≥6行的視力下降，而光凝組只有24%。治療后5a內有50%的患者發(fā)生復發(fā)性中心凹下的CNV，而且試驗證明光凝對隱匿型CNV的療效不佳。現(xiàn)在激光光凝對于邊界清楚的中心凹外的CNV仍然是一個很好的治療選擇。 2.1.2光動力療法 Visudyne（verteporfin）在循環(huán)中與低密度脂蛋白組合成復合物，用689nm的激光照射verteporfin誘導產生活性氧物質，血栓形成導致內皮細胞損傷和血管閉塞。Treatment of Agerelated Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) 研究[9,10]證明對于中心凹下以典型性CNV為主的病例光動力療法（photodynamic therapy，PDT)治療后視力明顯改善。治療后2a，視力下降少于15個ETDRS字母在PDT治療組為59%，而對照組為31%(P<0.01)。視力提高患者較少(治療組16%，對照組10%)，但是病灶面積、熒光滲漏程度、中心視野均較對照改善。Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Study Group[11]研究的是最近3mo中CNV出血或病灶增大或視力下降的完全隱匿型CNV。視力下降少于15個ETDRS字母在verteporfin治療組為45%，安慰劑組為32%。隱匿型CNV的亞組分析提示病灶≤4個視盤面積或視力低于65個ETDRS字母的患眼治療效果更好。 2.1.3放射治療 增生組織（如CNV，血管內皮）對放射敏感，放射通過外部光子束或質子束或通過放射性敷貼破壞CNV。放射治療的隨機對照試驗得出結果各不相同?，F(xiàn)在認為數(shù)天重復1次的2 Gy 劑量的重復治療療效并不理想。Marcus等[12]研究表明，大劑量放射治療后視力明顯改善，但12mo時視力與治療前相比并無改善。也許更大劑量放射治療可能會有療效或做為一種輔助治療。 2.1.4經瞳孔溫熱療法 經瞳孔溫熱療法（transpupillary thermotherapy，TTT）用一種長曝光時間，低能量，大光斑直徑的810nm波長的近紅外二極管激光照射CNV區(qū)域。照射區(qū)域視網膜溫度僅升高10度，導致內皮細胞損傷引起繼發(fā)性血管血栓形成。迄今已有30多個研究[13,14]報道評價其對隱匿型CNV的療效，但大多數(shù)是非對照或小型研究。TTT的第一個隨機對照試驗(TTT4CNV)研究其對小面積（小于3mm2）的中心凹下隱匿型CNV的療效的試驗研究正在進行中。由于TTT治療價格相對低廉，對落后地區(qū)CNV的治療是一個好選擇。 2.2基于新生血管生成過程中信號轉導途徑的治療 2.2.1 Pegaptanib（Macugen） 2.2.2 Ranibizumab(Lucentis) Ranibizumab即rhuFab (Lucentis, Genentech)，是一種人化的抗VEGFA重組抗原結合片段，它和VEGFA所有的生物活性異構體結合。ANCHOR研究[16]評價了ranibizumab對經典型CNV為主病灶的療效。治療1a后95%的ranibizumab治療患者視力喪失少于15個字符，而對照組64%。0.5mg ranibizumab治療組中40%的患者視力提高至少15個字符，對照組為6%。Ranibizumab治療后1%的患者發(fā)生眼內炎。兩組各有1例視網膜脫離，但無晶狀體損傷發(fā)生。MARNINA研究[17]評價了ranibizumab對以隱匿型CNV為主或完全隱匿型CNV的治療效果。隨訪2a后90%的ranibizumab治療患者檢查BaileyLovie視力表時視力下降少于15個字符，而對照組53%。0.5mg ranibizumab治療組中33%的患者視力至少上升15個字符，而對照組4%。1%的患者治療后出現(xiàn)眼內炎。白內障0.2%，但是沒有視網膜脫離發(fā)生。由于ranibizumab抗VEGF活性引起一些全身的副作用，比如高血壓，心肌梗死和腦卒中，但是和對照組比并沒有顯著差別。 2.2.3 Bevacizumab（Avastin） Bevacizumab是小鼠源性的VEGFA單克隆抗體，是糖基化人化的抗原結合片段和Fc片段。Bevacizumab在眼內的半衰期長，但會增加其全身的副作用。如果患者有未能控制的高血壓，血栓病、正在用抗凝劑治療、蛋白尿或3mo內準備進行選擇性外科手術則不能進行該藥治療。Systemic Avastin for Neovascular AMD (SANA) 非盲試驗[18]對進行性視力喪失不能用PDT治療的AMD患者給予靜脈bevacizumab注射治療，研究顯示治療后患者視力明顯改善，OCT顯示視網膜厚度變薄。近來的研究證明了玻璃體內注射bevacizumab治療中心凹下CNV是有效的。Avastin比Lucentis更便宜，但是還需有研究能進一步證明反復注射和全身副反應與療效的利弊。 2.2.4 Anecortave acetate（Rataane） 2.2.5 Triamcinolone acetonide Triamcinolone acetonide是通過玻璃體腔內注射給藥的一種合成的長效類固醇藥物。糖皮質激素通過抑制炎癥或對血管內皮細胞的細胞外基質的作用抑制新生血管生成。一系列非對照或回顧性研究證明了激素抗血管生成作用。除了玻璃體腔內注射引起的并發(fā)癥，糖皮質激素有促進白內障形成和升高眼壓的副作用。Gillies等[22]研究顯示，4mg triamcinolone玻璃體腔內注射治療典型性CNV后12mo患者視力并無改善。12mo時治療組和安慰劑組（生理鹽水結膜下注射）嚴重的視力喪失發(fā)生率都為35%。3mo時，治療組CNV的面積明顯比安慰劑組小，表明triamcinolone 對CNV生長有抑制作用。更大劑量和重復治療以及與PDT聯(lián)合治療的療效評估正在進行中。 2.2.6 VEGF Trap VEGF Trap是一種高親和力的重組融合蛋白，其由VEGF－R1受體的IgG決定簇和VEGFR2受體決定簇融合成的IgG的結晶片斷。這個復合物具有非常高的親和力，可以中和所有VEGFA異構體。其作用時間比ranibizumab更長，可以減少玻璃體內注射的次數(shù)。Nguyen等[23]研究顯示VEGF trap對治療眼部新生血管是有效的，現(xiàn)在正在進行Ⅱ期臨床研究。 2.2.7受體酪氨酸激酶抑制劑 受體酪氨酸激酶抑制劑（receptor tyrosine kinase inhibitor，RTKi）以上VEGF拮抗劑均在受體水平阻斷VEGF的活性，RTPi則可以更加完全地阻斷VEGF的信號轉導。RTPi由小分子的受體酪氨酸激酶家族的ATP競爭性抑制劑組成，其中包括VEGF的所有受體和其它酪氨酸激酶受體，如對眼部新生血管生成有促進作用的血小板源性生長因子（platelet derived growth factor ，PDGF)。Takahashi等[24]研究證明了這種藥物眼內使用的安全性和有效性。AL39324（Alcon）可以完全抑制激光誘導的CNV生成，PTK787（Novartis Pharma）可以抑制VEGF誘導的新生血管形成。 2.2.8小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA) 2.2.9 Squalamine lactate (Evizon) 該藥是一種與亞精胺結合天然的甾體類的復合物，它可以抑制膜上的Na+/H+ 轉運，而且是調鈣蛋白分子伴侶, 可以抑制內皮細胞增殖。Garcia等[27]研究提出，squalamine 以25和50mg/m2的劑量1次/wk靜脈注射，共治療4wk。在4mo后顯示97%的患者視力穩(wěn)定或提高，26%的患者視力提高≥3行以上，患者視力下降均在3行以內。 2.2.10考布他汀A4磷酸鹽 考布他汀A4磷酸鹽（combretastatin A4 phosphate，CA4P ）CA4P微管蛋白結合制劑通過破壞細胞骨架引起內皮細胞的塌陷導致腫瘤的壞死和縮小。Nambu 等[28]提出，CA4P被用于治療視網膜VEGF高表達轉基因大鼠眼部新生血管(rho/VEGF 大鼠) 和激光破壞Bruch膜誘導的CNV眼，結果顯示VEGF引起的CNV生成受到抑制，CNV萎縮。一項I/II 期研究(7例患者)結果證明這種制劑對AMD引起的CNV治療有效并無劑量引起的副作用。 2.3處于臨床前期研究中的針對CNV的治療 2.3.1選擇性PDT 與定向Verteporfin相結合治療 Renno等[29]通過verteporfin與VEGFR2的引導肽結合治療來研究PDT與verteporfin治療療效。引導肽與特異性細胞膜受體結合使得光敏劑特異性與CNV結合。ATWLPPR是一個特異性結合VEGFR2的引導肽，從而抑制與自身VEGF相結合，當與verteporfin結合時,產生明顯的抗血管生成作用。應用在大鼠的光損傷模型中引起CNV完全閉塞，但只產生最輕微的RPE反應。 2.3.2通過基因傳遞導入色素上皮衍生因子或statin 色素上皮衍生因子(pigment epithelial derived factor,PEDF)誘導內皮細胞凋亡，并且有神經營養(yǎng)作用，是一種天然的抗血管生成因子。用基因技術將無復制能力的含有PEDF基因的重組病毒導入人體細胞使之表達PEDF，為CNV的治療提供了一種長時有效的方法。Mori等[30]提出在轉基因大鼠玻璃體腔內導入腺病毒載體PEDF基因治療眼新生血管，結果證實該方法可以導致新生血管的消退。Balaggan等[31]提出，通過只有在低氧的情況下才能發(fā)揮作用的Lenti Vector將endostatin和angiostatin導入小鼠的RPE細胞，結果表明與非治療眼相比治療眼CNV的面積明顯減小。 2.4 Verteporfin—PDT和玻璃體內注射聯(lián)合治療 2.4.1 Verteporfin—PDT聯(lián)合玻璃體內注射Triamcinolone Acetonide Spaide等[32]研究表明，26例患者(13例初次治療, 13例曾做過PDT verteporfin治療)用PDTverteporfin聯(lián)合4mg玻璃體腔內注射triamcinolone acetonide治療后6mo時視力穩(wěn)定或改善。幾項非對照試驗研究證明聯(lián)合治療比任一項單獨治療都更有效。Augustin等[33]在研究中對184例AMD患者進行PDT治療后16h再給予25mg Triamcinolone玻璃體內注射，平均隨訪時間為38.8wk，平均治療次數(shù)為1.21次。如果新生血管持續(xù)不退，3mo給予重復治療。148例（80.4%）有中心凹下CNV患者視力平均提高1.14行。154例患者（83.7%）只需要治療1次。 2.4.2 Verteporfin PDT聯(lián)合bevacizumab治療 Dhalla等[34]提出，用verteporfinPDT和1.25mg bevacizumab治療24例伴CNV的AMD患者。兩種治療之間相隔14d。在隨訪7mo時，83%患者視力穩(wěn)定，67%視力改善。平均視力改善2.04行。15眼（63%）需要1次治療。 2.4.3 Verteporfin PDT聯(lián)合ranibizumab治療 VerteporfinPDT治療后，大多數(shù)患者由于滋養(yǎng)血管逐漸再通而發(fā)生持續(xù)的CNV，ranibizumab可以降低CNV再生成或滲漏的可能性。FOCUS研究[35]中，伴經典型中心凹下CNV的AMD患者隨機分為Verteporfin PDT聯(lián)合偽注射56例，VerteporfinPDT聯(lián)合0.5mg ranibizumab注射105例。PDT每3mo治療1次，玻璃體注射1次/mo，但如果某個月進行PDT治療則不進行玻璃體內注射。24mo隨訪后，聯(lián)合治療組91%的患者視力下降少于15個字符，而PDT組為68%。（P=0.0003），聯(lián)合治療組24%的患者視力改善多于等于15個字符，而PDT組為5%（P=0.0033）。以上研究表明聯(lián)合治療可以減少治療重復次數(shù)而且治療效果更好，但是需要更多的前瞻性對照研究證實。 2.5 CNV的手術治療 現(xiàn)僅有少數(shù)幾個臨床試驗研究了黃斑下CNV清除術，黃斑出血清除術，黃斑轉位手術和RPE移植手術等方法治療CNV的效果。黃斑下手術試驗（submacular surgery trials，SST）[3638]研究發(fā)現(xiàn)黃斑下手術清除CNV或積血與對照組相比無任何效果。Falkner等[39]報道一項meta分析結果表明用上述任何手術方法來治療AMD并沒有益處。但是在黃斑下大量出血，有大片纖維增殖或者其它治療無效時仍可以考慮手術治療。 3小結 近年來，我們對AMD的治療方法選擇的觀點發(fā)生了很大的改變。但是現(xiàn)階段只有激光光凝，PDT和服用抗氧化劑的治療有大型的隨機對照試驗來驗證它們的有效性，其它治療方法的療效仍有待進一步證實[40]。對大多數(shù)AMD患者我們仍沒有治療手段能達到滿意的療效。但不容置疑的是要等到闡明其發(fā)病機制后，我們才能找到AMD最好的治療方法。
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