性早熟

一、性早熟的定義

青春期發(fā)育啟動的年齡、發(fā)育速度、成熟年齡及發(fā)育程度不僅有個體間的差異，而且有明顯的種族、性別間的差異。即是在同種族、同性別、生活環(huán)境極為相似的個體間也存在差異。影響青春期發(fā)育的因素很多，如遺傳、營養(yǎng)、情緒、環(huán)境和社會因素以及疾病等因素。

根據(jù)歐美一些國家的統(tǒng)計資料，近百年以來，青春期發(fā)育年齡大約每10年提前3-4個月。國內(nèi)資料也表明女孩初潮年齡提前，如北京1963年平均初潮年齡為14.5歲；1984年為12.4歲；最新資料2004年為12.1歲。上海1978年為14.1歲；1989年則為12.5歲。1993年香港的調(diào)查資料顯示：有10%的女孩在7歲時已有乳房發(fā)育，認(rèn)為7-8歲發(fā)育不應(yīng)叫過早；50%的女孩初潮在12.5歲，比30年前的研究報告提早了6個月。因此性早熟的定義應(yīng)根據(jù)不同的年代和地區(qū)進(jìn)行調(diào)整，才是適當(dāng)?shù)摹?/SPAN>

有學(xué)者提出：性早熟是指任何第二性征出現(xiàn)的年齡低于該地區(qū)正常青少年出現(xiàn)該體征的平均年齡－2.5SD（標(biāo)準(zhǔn)差）。目前教科書上一般規(guī)定女孩在8歲以前，出現(xiàn)第二性征，在10歲以前月經(jīng)初潮；男孩在9-10歲以前出現(xiàn)第二性征，并伴有體格的過速發(fā)育，稱為性早熟。

二、性早熟的分類

1．GnRH依賴性性早熟：又稱為中樞性性早熟或真性性早熟。

是HPGA真正的啟動，不僅有第二性征的提前出現(xiàn)，同時有性功能的提前發(fā)育成熟，均為同性性早熟。其發(fā)育程序與正常青春期發(fā)育相同，其成熟過程呈進(jìn)行性直至最終發(fā)育為具有生育能力的個體。

2．非GnRH依賴性性早熟：又稱為外周性性早熟或假性性早熟。

僅有某些第二性征的出現(xiàn)，無性腺和性功能的發(fā)育成熟，即無性腺軸的啟動。可以是同性性早熟，也可是異性性早熟。

3．不完全性中樞性性早熟：又稱正常變異型青春發(fā)育或部分性性早熟。是指某種第二性征單獨提前出現(xiàn)，是由于HPGA的部分發(fā)動，一般為自限性。包括：單純性乳房早發(fā)育；單純性陰毛早發(fā)育；單純初潮早現(xiàn)等。

4. 青春期發(fā)育提前：女孩8歲之前出現(xiàn)性發(fā)育才算是性早熟。但女孩我們以乳房發(fā)育為最初發(fā)育跡象，與男孩以睪丸增大為發(fā)育跡象相比，不是很科學(xué)。理想一點來說女孩也應(yīng)該以卵巢發(fā)育為最初跡象更合理，因為卵巢發(fā)育后性激素才會增加，之后才會有乳房發(fā)育，但卵巢在腹腔內(nèi)，不做B超無法事先知道。且乳房發(fā)育距初潮時間不同人相差很大，有相差4~5年者，有不足一年者，因此不能絕對化。

不論男孩、女孩，只要在青春期前出現(xiàn)發(fā)育跡象，如果預(yù)測成年身高較低，可下青春期發(fā)育提前的診斷，可以進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。

三、特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）

是小兒真性性早熟的常見原因，約占女孩性早熟的80-90%，男孩性早熟的40-50%。女孩明顯多于男孩，女孩多為偶發(fā)性，男孩則一般具有家族性傾向，可能為性聯(lián)鎖遺傳。

(一) 臨床特點：ICPP是一種生長發(fā)育的異常表現(xiàn)，其性發(fā)育過程呈進(jìn)行性，是遵循正常的性發(fā)育規(guī)律進(jìn)行的，但整個性成熟過程的時間提前。除第二性征提前出現(xiàn)外，同時伴有身高和體重增長加速，骨骼成熟過快和骨骺提前融合，而影響最終身高。

根據(jù)ICPP患兒從乳房發(fā)育到月經(jīng)初潮進(jìn)展的速度不同可分為三種情況，即快速進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型及生長遲緩型?？焖龠M(jìn)展型患者多在乳房發(fā)育后1.5年左右，甚至更短的時間內(nèi)即月經(jīng)初潮，隨病程進(jìn)展，骨骼成熟加速、提前融合，明顯影響其最終身高；緩慢進(jìn)展型患者的發(fā)育速度較慢，骨骼生長加速、成熟提前的趨勢較緩和，對其最終身高的不良影響相對較輕；生長遲緩型患者的性發(fā)育提前，但其骨骼的線性增長相對滯后，可能在骨骼生長環(huán)節(jié)中存在障礙，此種患兒最終身高明顯矮小，甚至不足150cm。

雖然本癥患兒沒有神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，但有作者報告本癥兒童可有廣泛的腦電圖異常。另外有作者報告，生前診斷為ICPP，死后尸解發(fā)現(xiàn)下丘腦錯構(gòu)瘤。因此做ICPP診斷時應(yīng)慎重，應(yīng)盡可能尋找病因，除外器質(zhì)性病變，并應(yīng)定期追蹤觀察。

(二) 兒童性早熟對孩子身心發(fā)育的不利影響：①由于發(fā)育成熟過早，使骨骼生長時期縮短，骨骺會過早閉合，而影響其最終身高。②患兒雖然性發(fā)育開始成熟，但其實際年齡，心理成熟程度卻與此不相一致，很容易造成孩子的心理障礙，但幾乎不會有自發(fā)的性行為早現(xiàn)。③有報道，成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的腫瘤發(fā)生率增加，可能與個體對雌激素的高敏感性有關(guān)。

(三) ICPP發(fā)病機(jī)制

其發(fā)生機(jī)制不完全明確，認(rèn)為青春發(fā)育的提早發(fā)動，是受多因子、多層次對下丘腦＂GnRH脈沖發(fā)生器＂的網(wǎng)絡(luò)性激發(fā)過程的影響，抑制－興奮性因子間的平衡失調(diào)，共同啟動了性發(fā)育生物鐘的時間表。

近幾年對ICPP女孩的研究發(fā)現(xiàn)，ICPP女孩血瘦素水平隨青春各期的變化，與正常青春期女孩相似。提示瘦素在性早熟青春期發(fā)動中同樣起促進(jìn)作用。同時發(fā)現(xiàn)ICPP女孩血IGF-1的改變與青春發(fā)育的進(jìn)程相平行。ICPP患者在性腺軸功能發(fā)動的同時GH-IGF-1軸的功能也被發(fā)動，血胰島素水平也顯著升高，BMI增加，存在胰島素抵抗現(xiàn)象。

(四) ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討

1. 女孩在8歲以前，男孩在9-10歲以前出現(xiàn)第二性征(按Tanner標(biāo)準(zhǔn)判定)。

2. 骨齡超過實際年齡1歲以上。

3. 生長速度增快＞6～7cm/年。

4. 垂體促性腺激素及性激素水平升高，達(dá)青春期水平；GnRH激發(fā)試驗支持中樞性性早熟診斷（GnRH激發(fā)試驗：靜注GnRH100μg /M2，最大量100μg，根據(jù)LH／FSH比值≥0.7～1，LH基礎(chǔ)值或峰值，女性＞15IU/L，男性＞25IU/L（RIA），有診斷意義）。

5. 子宮、卵巢超聲波檢查符合性早熟表現(xiàn)（觀察卵巢容積>1ml，卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)目和大小，一般以任一側(cè)卵巢內(nèi)直徑≥4mm的卵泡數(shù)達(dá)到4個以上時，即可認(rèn)為其HPGA功能已經(jīng)發(fā)動）。

6. 排除中樞器質(zhì)性病變及其它內(nèi)分泌疾患者。

四、不完全性中樞性性早熟

(一)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育

乳房發(fā)育并不能完全代表是真正的青春期發(fā)育。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育（PT）是指女孩8歲以前出現(xiàn)的孤立性乳房發(fā)育。

1. 臨床特點：①發(fā)病年齡小，以6個月－2歲女孩多見。②乳房多在B2期或B3期，呈對稱性或僅單側(cè)發(fā)育，不伴乳頭和乳暈的發(fā)育，無乳暈色素增深。③無生長過速及骨齡超前現(xiàn)象，外陰仍保持幼稚型，無陰、腋毛生長。④可有家族史。

2. 發(fā)病機(jī)理：①與“小青春期” 的生理特征有關(guān)。②HPGA功能暫時部分性被激活，若做GnRH激發(fā)試驗，表現(xiàn)為以FSH占優(yōu)勢反應(yīng)，刺激卵巢暫時性分泌少量雌激素。③血清性激素結(jié)合球蛋白增高，導(dǎo)致具有生物活性的、非結(jié)合的、游離狀態(tài)的睪酮減少。還有作者認(rèn)為，可能與DHEA分泌增多有關(guān)，其通過胞分泌方式在不成熟的乳房組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素增多，從而改變了乳房組織中雌激素／雄激素的比例，促使乳房發(fā)育。④環(huán)境雌激素的影響，如肉類中E類物質(zhì)；植物雌激素，如異黃酮、豆雌醇等。

3. 預(yù)后：目前認(rèn)為本癥不完全是一種對青春期沒有影響的自限性疾病。雖然大部分患者不再進(jìn)一步發(fā)展或可自行緩解。但有部分PT患者可在無任何先兆征象的情況下轉(zhuǎn)化為CPP。有作者曾隨訪100例單純?nèi)榉吭绨l(fā)育患兒，其中14例發(fā)展為CPP。 因此，對診斷為PT的患兒需每3個月定期隨訪，若伴有生長速度加快及骨齡增速；GnRH激發(fā)試驗從以FSH峰值升高為主，轉(zhuǎn)變?yōu)?/SPAN>LH／FSH≥0.7以上時，警惕患兒轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟。

因此推斷，乳房早發(fā)育和中樞性性早熟是隨著下丘腦GnRH神經(jīng)元持續(xù)激活，而呈現(xiàn)出的不同表現(xiàn)。主要是由于LH及FSH對GnRH神經(jīng)元的反應(yīng)不一致，只有高頻GnRH脈沖才能興奮促進(jìn)LH的分泌。中樞性性早熟的臨床過程可能就是由FSH分泌占優(yōu)勢過渡到以LH分泌占優(yōu)勢的過程。

（二）單純陰毛早現(xiàn)

本癥是指女孩在8歲前，男孩在9歲前呈現(xiàn)陰毛，多見于女孩。除陰毛發(fā)育Ⅱ期外，還可伴有輕微的痤瘡，油性皮膚或有腋毛出現(xiàn)，無其他第二性征。

陰毛早熟，發(fā)育提前是腎上腺皮質(zhì)機(jī)能早現(xiàn)的結(jié)果，與P450C17的功能失調(diào)有關(guān)，腎上腺合成雄激素增多，血DHEA、DHEA-S及尿17酮升高。腎上腺皮質(zhì)成熟獨立于HPGA的成熟，睪酮和LH基礎(chǔ)水平處于青春期前狀態(tài)，并且不伴有對GnRH刺激的成熟反應(yīng)，無LH脈沖分泌出現(xiàn)。

陰毛早現(xiàn)亦常為不典型遲發(fā)型CAH的唯一臨床表現(xiàn)，但多伴有骨齡明顯提前。需注意，陰毛早現(xiàn)的女孩青春期后發(fā)生多囊卵巢綜合征的潛在風(fēng)險增加。

（三）單純月經(jīng)早現(xiàn)

機(jī)理不明，1-9歲女孩月經(jīng)來潮，可持續(xù)1-6年自行停止，無其他性早熟表現(xiàn)。在正常的年齡開始青春期發(fā)育。應(yīng)排除其他引起陰道出血的原因，如誤服避孕藥、卵巢囊腫、女孩生殖道腫瘤、炎癥、損傷及陰道異物等。

六、特發(fā)性中樞性性早熟的治療

治療目的：①早期抑制第二性征的發(fā)育，防止初潮早現(xiàn)。②抑制骨成熟及身長的過快增長，防止骨骺早期愈合，改善最終身高。③恢復(fù)其實際生活年齡應(yīng)有的心理行為，最大限度地縮小與同齡兒童的差距。

目前常用藥物治療如下：

1.促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)：是治療ICPP的首選藥物。

(1) 機(jī)理：天然的GnRH是一個10肽激素，GnRHa是將其第6位氨基酸，即L－甘氨酸殘基換成D-氨基酸殘基，并且大多還將第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成為九肽化合物。由于改變了天然GnRH的肽鍵序列，使其與受體的親合力增加，并增強(qiáng)了對酶降解的抵抗力，從而活性增高，半衰期延長，使垂體GnRH受體發(fā)生降調(diào)節(jié)，進(jìn)而使垂體分泌Gn的細(xì)胞對內(nèi)源性GnRH失敏，使LH和FSH水平在最初的升高之后轉(zhuǎn)為持久地降低，從而抑制了性腺分泌性激素的功能而達(dá)到治療的目的。

(2) 劑量：一般60-90μg / kg，每28天一次，皮下或肌肉注射。（首劑量常常稍高，并盡可能加強(qiáng)一次。GnRHa治療劑量是個難點，需要個體化。即每個人，不同時期用量可能都不一樣。尤其是治療的前半年到一年需要時常復(fù)查。治療后第1個月、3個月都要復(fù)查身高增長情況、性發(fā)育控制情況、性激素水平等，每半年復(fù)查骨齡，以便適時調(diào)整劑量。劑量過大，生長過于緩慢，對提高成年身高幫助不大，劑量過小，青春期難以控制，達(dá)不到治療目的）。

(3) 療效：①治療2個月后第二性征開始明顯改善，月經(jīng)停止。乳房TannerⅢ期以下者基本回縮，Ⅳ期以上乳腺明顯變軟，邊緣不清，但不能全部退縮。②治療2個月LH、FSH開始下降，至3～6個月時LH、FSH、E2降至青春期前水平。③3-6個月腹部B超示成熟卵泡變小，恢復(fù)至青春期前水平。④治療12個月生長速度降低，骨齡無明顯增加，BA/CA比值下降。當(dāng)骨齡＞12－13歲時可發(fā)生脫逸現(xiàn)象，療效較差。⑤停藥后3個月LH、FSH、E2開始上升；1年內(nèi)乳房恢復(fù)發(fā)育達(dá)71%；3年內(nèi)乳房全部恢復(fù)發(fā)育。停藥1年內(nèi)月經(jīng)初潮達(dá)44%；3年內(nèi)達(dá)93.5%。

(4) 副作用：由于體內(nèi)雌激素水平明顯下降，可使增厚的子宮內(nèi)膜發(fā)生突破性出血。陰道出血的量及持續(xù)時間取決于子宮內(nèi)膜增厚的程度，一般出血量不多，短期內(nèi)可停止。治療過程中可出現(xiàn)少許陰道分泌物；第1次注射后感覺注射部位有脹滿感，2-3天后消失。很少過敏反應(yīng)及腹痛、注射部位皮膚紅腫、硬結(jié)等現(xiàn)象。近年國外有長期應(yīng)用后患兒發(fā)生多囊卵巢綜合征的報道。對成年后遠(yuǎn)期生殖功能等的影響尚缺乏大量循證醫(yī)學(xué)報告。

(5) 聯(lián)合應(yīng)用r-hGH治療：觀察發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用GnRHa治療ICPP時，大約有20％～30％患兒最終身高的改善仍不理想。一般認(rèn)為當(dāng)GV＜4cm/年時，會出現(xiàn)生長與成熟同時遲緩的相持狀態(tài)，達(dá)不到改善成年身高的目的。

加用rhGH的適應(yīng)征：① 基礎(chǔ)身高較低的ICPP患兒 (<10～25百分位)；② GV<4cm/y；③BA女<13歲，男<14歲；④ PAH女< 150-155 cm ，男<160-165cm ；⑤ 對FAH期望值較高，有經(jīng)濟(jì)條件者。

rhGH需應(yīng)用藥理劑量0.15-0.2IU/kg.d。一作者報告：12例ICPP女孩常規(guī)應(yīng)用GnRHa 2年后，GV為3.0±0.9cm/年；PAH －1.7±0.6SDS；HtSDSba -1.6±0.5 。聯(lián)合應(yīng)用GH，其劑量：0.6IU/kg.W。1年后，10例ICPP女孩，GV為6.0±1.3cm/年；PAH －1.0±0.6SDS；HtSDSba -1.0±0.6。2例GV未獲改善。

2.達(dá)那唑（Danazol）：

(1) 機(jī)理：達(dá)那唑系睪酮衍生物，由17α乙炔睪酮衍化而來，為一種弱雄激素，間有蛋白同化作用和抗孕激素作用。能抑制垂體促性腺激素的合成和釋放，并直接抑制性甾體激素合成，可用于女孩性早熟的治療。能使身高增長速度加快，呈現(xiàn)身高齡對骨齡的快速追趕。

(2) 劑量：10mg/kg.d，睡前頓服，最大量400mg/d。服藥10-14天減量至6-8mg/kg.d。同時服用安體舒通1mg/kg.d，以減輕達(dá)那唑的雄激素副作用。

(3) 副作用：可有體重增加、水腫、多毛、頭痛等副作用。肝腎功能不全，癲癇患者慎用。考慮其雄激素潛在的遠(yuǎn)期影響，療程以6－12個月為宜。

3.安宮黃體酮（MPA，甲羥孕酮，Provera）：10-30mg/d.

但本藥既不能充分抑制促性腺激素的分泌，也不能阻止骨骼的快速成熟，因而也不能改善最終身高。長期應(yīng)用對肝功能有損害，目前已漸棄用。短療程（1～2個月）可用于家長過于擔(dān)憂的PT患者，乳房退縮后即停用。

4.環(huán)丙孕酮（Cyproterone Acetate）：

(1) 機(jī)理：是一種17-羥孕酮類衍生物，能抑制垂體促性腺激素的分泌，與靶細(xì)胞雄激素受體結(jié)合，因而具有很強(qiáng)的抗雄激素作用，使睪酮水平降低，可抑制特發(fā)性性早熟。如在骨齡11歲以前開始治療，有抑制骨骼成熟加速的作用。

(2) 劑量：70-100mg/M2.d，分2次口服。

(3) 副作用：長期應(yīng)用有發(fā)生繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭的可能，與抑制ACTH的分泌，血漿皮質(zhì)醇水平降低有關(guān)，在應(yīng)激情況下需注意補(bǔ)充皮質(zhì)激素。目前已不推薦用于ICPP的治療。

5.近年來在研究提示，應(yīng)用芳香化酶抑制劑，如來曲唑等可有效抑制男孩性早熟（女孩不適用，可致男性化），但目前還處于科研階段，缺乏兒童、青少年長期安全性觀察數(shù)據(jù)。尚不適合臨床使用。