打破免疫耐受—— 讓腫瘤疾病成為慢性病

　　□郭禮和（中科院上海生化細胞所研究員）

　　正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞是起著監(jiān)控作用的，一旦發(fā)現異常，就會啟動免疫應答機制來消滅腫瘤細胞。腫瘤疾病從某種意義上講也是一種慢性免疫疾病，腫瘤的發(fā)生可以解釋為是人體免疫系統(tǒng)監(jiān)控腫瘤的功能缺失，所以腫瘤發(fā)生了，這是腫瘤與患者的免疫系統(tǒng)長期斗爭及調和結果。

　　一般說來，人的機體里有兩套免疫系統(tǒng)在監(jiān)控腫瘤的發(fā)生，一種是人體內本身先天就存在的，稱之為固有免疫，包括粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和天然殺傷細胞（NK細胞）等。固有免疫不需要抗原來激發(fā)就會對體內的異常細胞發(fā)起攻擊，同時對已受損細胞（包括受病原體感染的細胞或腫瘤細胞等）會起到清砂刪除作用，對外來的細胞也會清除。由于固有免疫細胞不需抗原刺激，只需通用的模式識別分子（例如病原體或受損細胞釋放出來的脂多糖、肽聚糖、凝集素、CPG、補體等）刺激就可引起炎癥反應，這就構成了人體的第一道免疫屏障。

　　另一套免疫系統(tǒng)稱之為適應性免疫，它需要抗原刺激。一般情況下腫瘤細胞形成后會表達腫瘤相關抗原，或者特異性抗原（前者一般腫瘤都會有，或者正常細胞在某個特定時期才會有；后者是某種腫瘤特有的，正常細胞不會有），這些抗原激活能識別它的T細胞。激活后的T細胞會大量增殖，然后變成具有殺傷作用的效應細胞，哪種抗原刺激它，它就會攻擊或殺傷該種抗原的細胞。

　　在腫瘤患者體內，這種能識別腫瘤抗原的T細胞，實際上喪失了對腫瘤抗原的應答能力，或者說腫瘤病人的免疫系統(tǒng)處于一種免疫耐受狀態(tài)（無能狀態(tài)）。本版這篇譯文一開始講了那位科利醫(yī)生遇到一位腫瘤患者，他的頭頸部感染了鏈球菌，細菌感染實際上激發(fā)了免疫系統(tǒng)，引起炎癥反應。這種炎癥不僅殺死細菌，而且也傷及自身細胞和腫瘤。被傷及的細胞（包括腫瘤細胞）會釋放出抗原，由于免疫系統(tǒng)不能識別自身抗原，但有可能識別腫瘤抗原。這種腫瘤抗原激發(fā)了能識別它的個別T細胞，然后這種T細胞就會大量擴增形成了效應細胞，起到了殺傷腫瘤作用，使這位腫瘤患者意外地得到治療。這一過程就類似于腫瘤疫苗的免疫應答過程。

　　文中提出為什么這種免疫應答系統(tǒng)在大多數情況下未見效？實際情況是大部分腫瘤病人的免疫系統(tǒng)均處于耐受（抑制）狀態(tài)，這就是至今一百多年來人們企圖用腫瘤疫苗來治療腫瘤未能獲得突破的原因。由于絕大多數腫瘤病人的免疫系統(tǒng)處于耐受狀態(tài)，用免疫方法治療腫瘤難以奏效，故而化療、放療和手術等方法成為今天腫瘤治療主要手段，而免疫治療至多作為一種輔助手段。但目前臨床使用的腫瘤治療方案對腫瘤患者的免疫功能大多是破壞性的，而作為亡羊補牢的免疫治療效果勢必大打折扣，如此免疫治療的價值更受懷疑。這種定勢思維，造成一部分腫瘤病人的免疫耐受其實可以被打破（就如同科利醫(yī)生遇到那位因患鏈霉菌感染而治好腫瘤的病人）但因化療在先而喪失了機會，因為化療對病人的免疫功能傷害極大，甚至不可挽回。

　　根治腫瘤的希望，就在于是否能打破病人的免疫耐受狀態(tài)，激活病人體內的免疫功能。文章中舉了幾個例子就是這種嘗試，其中一個例子是CTLA-4，這種分子主要是參與人體正常免疫耐受的調節(jié)，抑制T細胞對抗原的應答。通常人體免疫系統(tǒng)是處于正負平衡穩(wěn)定狀態(tài)，一旦免疫反應過度就會傷及機體，嚴重的會產生自身免疫疾病，免疫功能正常的人可以通過負調控來控制它的過度反應，所以CTLA-4分子在正常情況下是起著抑制T細胞免疫應答過度反應的作用。如果T細胞的CTLA-4分子少了，或控制能力弱了，就會產生自身免疫疾病，如糖尿病、類風關等。但在腫瘤患者體內，T細胞的CTLA-4表達很強，就會造成腫瘤患者免疫耐受，抑制了T細胞的免疫應答能力。利用CTLA-4的抗體就會消除這種T細胞的免疫耐受，從而達到治療腫瘤目的。這種抗體治療要適度，不然會造成免疫過度反應，甚至會引發(fā)自身免疫疾病。

　　文中提到的另一個例子是用PD-1抗體來治療腫瘤。PD-1是T細胞表面的一種蛋白質受體，在它的配體（PD-1L）刺激下能引起T細胞的凋亡，減少了激活的T細胞，控制免疫過度反應，保持免疫反應的平衡。但在腫瘤細胞的表面有PD-1L，一旦腫瘤細胞和識別它的T細胞結合，腫瘤細胞就會殺死該T細胞，從而造成腫瘤逃避免疫的監(jiān)督，使腫瘤患者的免疫系統(tǒng)處于免疫耐受狀態(tài)。

　　利用PD-1抗體或PD-1L抗體來封閉PD-1或PD-1L，可以阻斷T細胞的凋亡，實際上就是打破腫瘤病人的免疫耐受，激活病人的免疫系統(tǒng)，從而達到治療腫瘤的目的。今年6月2日在芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會年會上，傳出了用PD-1治療腫瘤取得了很好效果的消息：有5種癌癥的296位晚期患者每兩周接受1次PD-1的抗體注射，其中76位肺癌患者中有14人的腫瘤縮小了；94位黑色素瘤患者中有26人的腫瘤縮小，而33位腎癌患者中有9人也是如此，即達到了18%～28%的響應率。這也說明打破腫瘤病人免疫耐受方面的研究已成腫瘤臨床治療研究中的一個熱點。

　　腫瘤患者的免疫耐受是多種多樣的，包括單核細胞和巨噬細胞的耐受，腫瘤周圍組織的耐受環(huán)境，骨髓產生的髓樣細胞免疫耐受，腫瘤細胞的免疫逃逸及刺激免疫細胞耐受的功能等等，僅靠一種辦法打破免疫耐受來治療腫瘤，其收效往往有限，多管齊下治療才能取得奇效。

　　腫瘤疫苗曾經是很熱門的研究方向，在這方面花費了大量的人力物力，但一直效果不佳，最近二三十年才逐步了解腫瘤患者處于免疫耐受狀態(tài)的機制。文中提到，上世紀80年代，美國國家腫瘤研究所的羅森伯格用白介素-2來刺激T淋巴細胞增殖，但未取得成功，這就是因為免疫耐受造成的。后來他采用了用白介素-2來激活自然殺傷細胞（NK細胞）等手段，興起了一股用過繼免疫細胞來治療腫瘤的熱潮，這是因為這類殺傷腫瘤的效應細胞（LAK的NK，CIK的NKT）不需要腫瘤抗原刺激，故而腫瘤的免疫耐受奈何不得它。但這種治療方法屬于被動免疫治療，并沒有調動患者的自主免疫應答能力，故而治療腫瘤效果有限。但這種方法使用得法，治療效果還是不錯的，甚至還有腫瘤塊被消除之效。只要能夠激活腫瘤病人的自主免疫功能，盡管腫瘤組織不能完全消失，但在免疫監(jiān)管下，腫瘤只能成為一種慢性病。