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      猜想:急性白血病、毒蛇咬傷、惡性腫瘤(擴(kuò)散)、艾滋病均屬于免疫過激

       劉曦謙 2013-01-09
      德國(guó)波恩大學(xué)15日發(fā)表公報(bào)說,該??蒲腥藛T領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)一種可以起免疫系統(tǒng)“開關(guān)”作用的蛋白質(zhì),這一發(fā)現(xiàn)為治療癌癥以及免疫系統(tǒng)過激反應(yīng)引起的慢性炎癥提供了新思路。

        人體免疫系統(tǒng)一方面需要在病原侵入時(shí)作出及時(shí)反應(yīng),消滅入侵者,另一方面又不能反應(yīng)過激,使人體自身組織受到破壞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在維持免疫系統(tǒng)正常運(yùn)作中發(fā)揮了特殊作用,它能避免免疫反應(yīng)過度。

        而最新研究則發(fā)現(xiàn),一種名為“SATB1”的蛋白質(zhì)在這種免疫調(diào)節(jié)中起了“開關(guān)”的作用。它可以使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)攻性T細(xì)胞,幫助殺死抑制免疫系統(tǒng)的癌細(xì)胞。另一方面,抑制這種蛋白質(zhì)的基因表達(dá)則可以使引發(fā)慢性炎癥的免疫系統(tǒng)過激反應(yīng)恢復(fù)到正常水平。

        研究人員在實(shí)驗(yàn)鼠身上的測(cè)試顯示,給健康鼠植入這種蛋白質(zhì)的編碼基因,上調(diào)其免疫細(xì)胞的數(shù)量,實(shí)驗(yàn)鼠會(huì)患一種慢性腸炎。如抑制這種蛋白質(zhì)的基因表達(dá),鼠體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)占優(yōu)勢(shì),實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)就不會(huì)發(fā)生炎癥。

        研究人員表示,通常的癌癥治療往往先要完全抑制程序錯(cuò)誤的免疫系統(tǒng),讓骨髓產(chǎn)生新的免疫細(xì)胞,但這種方法對(duì)不少高齡患者作用有限。而新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)可以使患者免疫系統(tǒng)現(xiàn)有的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)攻性T細(xì)胞,幫助戰(zhàn)勝癌癥。不過這種療法真正投入臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。

        參與研究的波恩大學(xué)教授舒爾茨指出,這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)通過植入一種基因就可以使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為正常的免疫細(xì)胞,這表明進(jìn)攻性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞雖有不同的特點(diǎn),但并非以往認(rèn)為的那樣是不同的種類,而是可以通過新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)互相轉(zhuǎn)換。
      DIC(disseminated intravascular coagulation),即彌散性血管內(nèi)凝血,指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活,大量促凝物質(zhì)入血,從而引起一個(gè)以凝血功能失常為主要特征的病理過程。主要臨床表現(xiàn)為出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血。是許多疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)的一種嚴(yán)重病理狀態(tài),是一種獲得性出血性綜合征。

      簡(jiǎn)介

        DIC疾病(disseminated intravascular coagulation),即彌散性血管內(nèi)凝血,指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活,大量促凝物質(zhì)入血,從而引起一個(gè)以凝血功能失常為主要特征的病理過程。革蘭陰性菌感染是DIC的最常見的病因。

      特點(diǎn)

        其特點(diǎn)是微循環(huán)中發(fā)生血小板凝集及纖維蛋白沉積,形成廣泛的微血栓,消耗大量凝血因子和血小板,在病程中又出現(xiàn)繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn),從而引起微循環(huán)障礙、血栓、溶血和出血等臨床表現(xiàn)。往往危及生命。

      病因

        1、感染性疾病2、惡性腫瘤3、婦產(chǎn)科疾病4、創(chuàng)傷及手術(shù)
        造成DIC的病因很多。根據(jù)資料分析,在我國(guó)以感染最常見,惡性腫瘤(包括急性白血?。┐沃瑑烧哒疾∫虻?2/3。國(guó)外報(bào)告則以惡性腫瘤,尤其是有轉(zhuǎn)移病變的占首位。廣泛組織創(chuàng)傷、體 外循環(huán)及產(chǎn)科意外也是DIC發(fā)病的常見病因。DIC的病因有涉及血液本身的及血液以外的因素,可以歸納如下

      形成機(jī)制

        (一)血管內(nèi)皮損傷和組織創(chuàng)傷
        1.感染各種嚴(yán)重的細(xì)菌感染〈如金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性桿菌、中毒性菌痢、傷寒等〉均可導(dǎo)致DIC。細(xì)菌本身及其毒素均可損傷組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞,激活因子Ⅻ激肽釋放酶及緩激肽,由此進(jìn)一步激活凝血系統(tǒng),后者還有強(qiáng)烈的舒血管作用,能使血管擴(kuò)張,血壓下降引起休克。激肽系統(tǒng)對(duì)凝血過程有強(qiáng)化作用。補(bǔ)體與凝血、纖溶及血漿激肽系統(tǒng)也有密切關(guān)系,也是血栓形成的因素之一。最近發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞在激活凝血的機(jī)理中也占重要地位,它受內(nèi)毒素影響,可釋放組織因子,與因子Ⅶ合在一起能激活因子X促進(jìn)凝血。病毒感染(如流行性出血熱、重癥乙型腦炎等)、惡性瘧疾、鉤端螺旋體病、立克次體病及立克次體感染也均可引起DIC。其發(fā)病的機(jī)理與細(xì)菌感染大致相似。
        2.抗原-抗體復(fù)合物的形成各種免疫反應(yīng)及免疫性疾病能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,激活補(bǔ)體,也能引起血小板聚集及釋放反應(yīng),激活凝血機(jī)制,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,移植物排斥反應(yīng)或其他免疫性疾病。
        3.其他如體溫升高、酸中毒、休克或持續(xù)性低血壓、缺氧等均可損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞。
       ?。ǘ┐罅看倌镔|(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)常見于產(chǎn)科意外,如羊水栓塞、胎盤早期剝離、死胎滯留等病例。由于羊水、胎盤等釋放的組織因子大量進(jìn)入血循環(huán),誘發(fā)DIC。嚴(yán)重創(chuàng)傷也是常見的DIC病因,如嚴(yán)重?zé)齻?、廣泛性外科手術(shù)、擠壓綜合征、毒蛇咬傷等均可由受損的組織中釋放出大量組織因子進(jìn)入血液,促發(fā)凝血。此外,在癌腫廣泛轉(zhuǎn)移及組織壞死〈尤其是胰、胃、前列腺及支氣管癌〉,腫瘤細(xì)胞含有的組織凝血活性物質(zhì),激活外源性凝血系統(tǒng),產(chǎn)生大量凝血酶而促發(fā)凝血。腫瘤細(xì)胞中的蛋白酶類物質(zhì)也可以激活凝血因子,起促凝作用?;熂胺暖煔缒[瘤細(xì)胞釋出其中促凝物質(zhì),DIC更容易發(fā)生。
       ?。ㄈ┐罅考t細(xì)胞、血小板及白細(xì)胞的破壞或損傷紅細(xì)胞及血小板破壞后釋放類似組織因子的磷脂類物質(zhì),紅細(xì)胞破壞后還釋出紅細(xì)胞素,有類似組織凝血活酶活性,血小板破壞后也可釋出一系列促凝活性物質(zhì)。最近發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的損傷也是DIC發(fā)病機(jī)理中重要一環(huán),還可能是形成微血栓的必要條件。中性粒細(xì)胞參與DIC的發(fā)生可能與因子Ⅻa激活補(bǔ)體的作用有關(guān)。補(bǔ)體被激活后可損傷粒細(xì)胞,從中釋出蛋白酶類凝血活性物質(zhì),促進(jìn)血液凝固。
        (四)其他因素
        1.單核巨噬細(xì)胞功能受損可促進(jìn)DIC的發(fā)生。在正常情況下,單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)包括肝臟的枯否氏細(xì)胞能吞噬或清除進(jìn)入血液中的促凝物質(zhì),如凝血酶、纖維蛋白顆粒及內(nèi)毒素等。急性肝壞死或肝硬化等病有肝功能損害,其吞噬及清除功能減弱,易發(fā)生DIC。長(zhǎng)期使用大量腎上腺皮質(zhì)激素容易誘發(fā)DIC這與單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)受阻有關(guān)。2.原健康狀態(tài)患者原來的健康狀態(tài)也有重要影響,如妊娠婦女常有高凝傾向,營(yíng)養(yǎng)不良尤其是糖代謝紊亂,容易發(fā)生DIC。3.纖維蛋白溶解系統(tǒng)受抑制如長(zhǎng)期大量使用抗纖溶藥物,如6-氨基己酸、止血環(huán)酸、對(duì)羧基芐胺,可誘發(fā)DIC。還有血流瘀滯、體內(nèi)酸堿不平衡、電解質(zhì)紊亂和內(nèi)分泌失調(diào)等,均與DIC的發(fā)生有關(guān)。
       

      發(fā)病機(jī)理

        當(dāng)人體受到某些致病因子的作用時(shí),體內(nèi)凝血系統(tǒng)被激活,血液的凝血 活性增高,在微循環(huán)內(nèi)發(fā)生血小板聚集及纖維蛋白沉積,形成播散性微血栓。本征也稱為:①去纖維蛋白綜合征;②消耗性凝血??;③血管內(nèi)凝血--纖維蛋白溶解綜合征。目前統(tǒng)稱播散性血管內(nèi)凝血。
        正常人體內(nèi)有完整的凝血、抗凝及纖維蛋白溶解系統(tǒng)。凝血及抗凝,既對(duì)立又統(tǒng)一,保持著動(dòng)態(tài)平衡。在正常人的血液中,如果有少量活性凝血中間產(chǎn)物形成,就迅速被單核--巨噬細(xì)胞系統(tǒng)消除,或被血液中的抗凝物質(zhì)中和。纖溶系統(tǒng)能不斷溶解在小血管破損處所形成的少量纖維蛋白。DIC的發(fā)生是由于在各種致病因素的作用下,血循環(huán)內(nèi)出現(xiàn)了促動(dòng)和激活凝血的過程,產(chǎn)生過量的凝血酶。血液的凝固性過高,破壞了體內(nèi)凝血與抗凝的平衡。其病理變化包括:①全身微血管內(nèi)有廣泛的纖維蛋白沉著,形成微血栓,造成微循環(huán)障礙、紅細(xì)胞機(jī)械性損傷及溶血;②當(dāng)微循環(huán)內(nèi)發(fā)生凝血時(shí),大量血小板和凝血因子被消耗,從而使高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍隣顟B(tài);③體內(nèi)的繼發(fā)性纖維蛋白溶解產(chǎn)生大量纖溶酶,使纖維蛋白原裂解為X和A、B、C裂片,再進(jìn)一步裂解為Y、D、E裂片。這些纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物的抗凝作用可加重出血。除大量出血外,微循環(huán)內(nèi)的血栓可引起微循環(huán)阻塞,導(dǎo)致肺、腎、肝、腦、心等器官的功能衰竭。

      病理

        約90%的DIC病例尸解時(shí)可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)有微血栓形成或纖維蛋白沉著,以 肺、腎、胃腸道、腎上腺等較常見。在一組52例的尸解結(jié)果中,肺栓塞的發(fā)生率為54.6%,腎臟36.5%,胃腸道34.6%,較小的微血栓在蘇木素-伊紅染色時(shí)易被忽略,需要用Mallory磷鎢酸蘇木素等染色或用電鏡檢查加以證實(shí)。微血栓有時(shí)可僅在某些局部器官中見到,而在循環(huán)血液中則不被發(fā)現(xiàn),也有一些臨床上證實(shí)為DIC的病例,尸檢中卻無血栓形成,可能是死亡后發(fā)生纖維蛋白溶解所致。如用電鏡,結(jié)合特殊染色則仍可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮表面有纖維蛋白沉著。腎臟的病變可表現(xiàn)為局限性腎小管壞死或兩側(cè)嚴(yán)重腎皮質(zhì)壞死,少數(shù)病例的肺部有非栓塞性內(nèi)膜炎或肺部透明樣病變。

      分類及分期

        根據(jù)血管內(nèi)凝血發(fā)病快慢和病程長(zhǎng)短,可分為3型
        1.急性型其特點(diǎn)為:①突發(fā)性起病,一般持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天;②病情兇險(xiǎn),可呈暴發(fā)型;③出血傾向嚴(yán)重;④常伴有休克;⑤常見于暴發(fā)型流腦、流行型出血熱、病理產(chǎn)科、敗血癥等。
        2.亞急性型其特點(diǎn)為:①急性起病,在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)發(fā)??;②進(jìn)展較緩慢,常見于惡性疾病,如急性白血病(特別是早幼粒細(xì)胞性白血病),腫瘤轉(zhuǎn)移,死胎滯留及局部血栓成。
        3.慢性型臨床上少見:①起病緩慢;②病程可達(dá)數(shù)月或數(shù)年;③高凝期明顯,出血不重,可僅有淤點(diǎn)或淤斑。
        根據(jù)血液凝固性,出血和纖溶,DIC可分3期:
        1.高凝血期僅在抽血時(shí)凝固性增高,多見慢性型,也可見于亞急性型,急性型不明顯。
        2.消耗性低凝血期由于血漿凝血因子和血小板大量被消耗,血液凝固性降低,出血癥狀明顯。
        3.繼發(fā)性纖溶期由于血管內(nèi)凝血,纖溶系統(tǒng)被激活,造成繼發(fā)性纖維蛋白溶解,出血癥狀更明顯。
       

      分期特點(diǎn)

        1、高凝血期主要表現(xiàn)為血液的高凝狀態(tài)
        2、消耗性低凝血期,血液處于低凝狀態(tài),并伴有出血癥狀
        3、繼發(fā)性纖溶末期出血癥狀明顯

      臨床表現(xiàn)

        DIC的發(fā)病原因雖然不同,但其臨床表現(xiàn)均相似,除原發(fā)病的征象外,主要有出血、休克、栓塞及溶血四方面的表現(xiàn)。
        DIC分急性、亞急性和慢性三種,其中急性占大多數(shù),常見于革蘭氏陰性桿菌感染、敗血癥、流行性出血熱、產(chǎn)科意外、急性溶血、輸血血型不合、毒蛇咬傷、廣泛大手術(shù)、體外循環(huán)、重度擠壓傷及復(fù)合創(chuàng)傷,病勢(shì)兇險(xiǎn)。亞急性DIC見于白血病、各種癌腫及癌轉(zhuǎn)移或死胎滯留,病情較緩和。慢性者少見,臨床表現(xiàn)可為原發(fā)性疾病所掩蓋,容易漏診或誤診,常在尸解中發(fā)現(xiàn),多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、卵巢癌腫,巨大血管瘤,晚期糖尿病等。
       ?。ㄒ唬┏鲅?出血是急性DIC中最常見的臨床表現(xiàn)之一。其特點(diǎn)是突發(fā)的多 部位大量出血,僅少數(shù)為隱匿性。出血的發(fā)生率為80~90%,是本病診斷的重要依據(jù)之一。出血部位視原發(fā)病變而異,最常見于皮膚,呈一處或多處大片瘀斑及血腫。產(chǎn)科意外時(shí)有大量陰道流血,手術(shù)時(shí)則傷口滲血不止或血液不凝固,局部注射可有持續(xù)的針孔滲血。急性DIC也可伴有嚴(yán)重的胃腸道、肺或泌尿道等出血。根據(jù)國(guó)內(nèi)一組病例報(bào)道,出血部位中皮膚占85.1%,牙齦出血、鼻衄、傷口及注射部位出血60.1%,消化道46.8%、呼吸道23.4%,泌尿道19.1%,顱內(nèi)13.8%,陰道6.4%,多部位占62.8%。血液可完全不凝。暴發(fā)性紫癜病例的出血以兩下肢及臀部為主,且伴有皮膚壞死及下肢壞疽慢性DIC的出血不如急性的嚴(yán)重,常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的瘀斑或血腫,用一般的止血藥無效。少數(shù)輕型或早期的DIC可無出血。出血的機(jī)理是:①血管內(nèi)廣泛凝血后消耗大量血小板及凝血因子,引起凝血障礙;②纖維蛋白大量降解;③纖維蛋白原及纖維蛋白降解產(chǎn)物有多方面的抗凝作用;④休克、栓塞、缺氧、酸中毒等使毛細(xì)血管受損,通透性增高。
       ?。ǘ┪⒀芩ㄈY狀在少數(shù)急性病例中,微血管栓塞可為突出的表現(xiàn),但多數(shù)在較晚期發(fā)生。慢性的可有反復(fù)發(fā)作。如微血管內(nèi)有廣泛血栓時(shí),血循發(fā)生障礙,導(dǎo)致組織器官的缺血性損傷、缺氧、代謝功能障礙、甚至器官功能衰竭。臨床表現(xiàn)根據(jù)受累的不同部位而異。表淺部位的皮膚栓塞引起干性壞死,出現(xiàn)于指、足趾、鼻、頰及耳部紫紺。內(nèi)臟栓塞以肺及腎臟最為常見。腎小球循環(huán)內(nèi)有廣泛血栓時(shí),可出現(xiàn)急性腎功能衰竭,表現(xiàn)為腰痛、少尿、蛋白尿、血尿、管型尿、甚至無尿及尿毒癥。肺內(nèi)微循環(huán)栓塞可引起急性呼吸功能衰竭,表現(xiàn)為突然發(fā)作的呼吸困難、胸悶、紫紺等呼吸窘迫綜合征。胃腸道粘膜缺血、壞死引起消化道出血。肝有灶性壞死。腦栓塞者可有頭痛、抽搐、昏迷、瞳孔大小不等。腦垂體、腎上腺皮質(zhì)栓塞形成,則發(fā)生功能減退。
       ?。ㄈ┑脱獕杭靶菘硕嘁娪诩毙孕停菘说某潭炔灰?,與出血量不成比例。常發(fā)生于血管內(nèi)皮損傷所引起的DIC,以革蘭氏陰性桿菌敗血癥最常見。國(guó)內(nèi)幾組報(bào)道發(fā)生率達(dá)50%。休克常突然發(fā)生,病情迅速惡化,出現(xiàn)昏迷,腎、呼吸及循環(huán)功能衰竭。組織損傷及白血病等引起的很少發(fā)生休克。休克的發(fā)生機(jī)理主要由于肝、肺等內(nèi)臟及周圍小血管栓塞后,導(dǎo)致肺動(dòng)脈及門靜脈壓力升高,回心血量減少,以致心排血量和組織血流灌注量減少。此外,內(nèi)源性凝血系統(tǒng)促動(dòng)時(shí),激活因子Ⅻ,激肽釋放酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶?,后者使緩激肽原轉(zhuǎn)變?yōu)榫徏る?,引起血管擴(kuò)張,也是血壓下降的原因。一旦發(fā)生休克,又會(huì)加重DIC,形成惡性循環(huán)。
        (四)溶血DIC引起的溶血性貧血常較輕微,早期往往不易察覺。并發(fā)微血管病理改變時(shí),因紅細(xì)胞強(qiáng)行通過血管網(wǎng)狀蛋白結(jié)構(gòu),受到機(jī)械損傷,可出現(xiàn)明顯的溶血癥狀。急性發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、黃疸、血紅蛋白尿,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增高,周圍血內(nèi)有大量紅細(xì)胞碎片及盔形、三角形、多角形或球形等各種畸形紅細(xì)胞。
        原發(fā)病的癥狀可與DIC的相混淆,上述四類表現(xiàn)可同時(shí)或相繼出現(xiàn)。急性者常有上述任何的兩種臨床表現(xiàn)。在DIC發(fā)病早期時(shí),以休克及微血栓引起的臟器功能障礙為主;而在晚期,則以出血為突出的癥狀。亞急性及慢性DIC的主要表現(xiàn)為出血,而休克及臟器功能障礙較少見。

      實(shí)驗(yàn)室檢查

        DIC的檢查項(xiàng)目繁多,但缺乏特異性、敏感性高而又簡(jiǎn)便、快 速的方法。有些試驗(yàn)比較精確,但化費(fèi)時(shí)間太多,難以適合急癥診斷的要求。由于DIC病情發(fā)展快,變化大,化驗(yàn)結(jié)果必須及時(shí)正確,必要時(shí)還要反復(fù)檢查,作動(dòng)態(tài)觀察,因?yàn)樵贒IC的不同階段其檢驗(yàn)的結(jié)果不盡相同,由于機(jī)體代償功能強(qiáng)弱不同所致。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果與臨床表現(xiàn)不一致時(shí),要恰當(dāng)評(píng)價(jià)檢驗(yàn)結(jié)果的意義。有時(shí)臨床表現(xiàn)可能比陽性的檢驗(yàn)結(jié)果更為重要。DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查主要分以下幾種:
       ?。ㄒ唬┯嘘P(guān)消耗性凝血障礙的檢查1.血小板減少約95%的病例都有血小板減少,一般低于10萬/mm3。如在動(dòng)態(tài)觀察中發(fā)現(xiàn)血小板持續(xù)下降,診斷的意義較大。如DIC未經(jīng)徹底治療,雖經(jīng)輸鮮血或血小板,血小板計(jì)數(shù)仍不增加。反之,如血小板數(shù)在15萬/mm3以上,表示DIC的可能性不大。有些肝病或白血病患者,血小板在DIC發(fā)生前已有明顯降低,因此血小板計(jì)數(shù)無助于DIC的診斷。
        2.凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)當(dāng)外源系統(tǒng)因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、X大量消耗,血漿中纖維蛋白原降解產(chǎn)物及抗凝物質(zhì)增多,凝血酶原時(shí)間即明顯延長(zhǎng),陽性率可達(dá)90%以上。除非在DIC發(fā)生的極早期,凝血酶原時(shí)間測(cè)定正常,一般不支持DIC的診斷。正常凝血酶原時(shí)間為12.0±0.1秒,延長(zhǎng)3秒以上則有意義。
        3.纖維蛋白原減少約在70%左右的DIC病例,纖維蛋白原低于200mg/dl。在原有較高纖維蛋白水平或DIC的早期階段,纖維蛋白原降低不顯著,定量測(cè)定正常,動(dòng)態(tài)觀察就可見到纖維蛋白原有持續(xù)減少的傾向,一般低于150mg/dl時(shí),即有診斷意義。纖維蛋白原滴定度半定量的方法簡(jiǎn)便,有實(shí)用價(jià)值。
        4.其他如出血時(shí)間延長(zhǎng)、凝血時(shí)間延長(zhǎng)、血塊退縮不良、部分凝血時(shí)間延長(zhǎng),對(duì)診斷也有參考意義,有助于DIC的診斷。
       ?。ǘ┯嘘P(guān)纖維蛋白溶解亢進(jìn)的檢查
        1.凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)纖維蛋白原明顯減少或纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)增多時(shí),均使凝血酶時(shí)間延長(zhǎng),但測(cè)定的結(jié)果可受到肝素治療的影響。采用連續(xù)凝血酶時(shí)間是診斷FDP的一項(xiàng)較敏感的指標(biāo)。
        2.血漿蛇毒致凝時(shí)間用從蛇毒中提取的酶(Reptilase)代替凝血酶進(jìn)行凝血酶時(shí)間測(cè)定。當(dāng)FDP增多時(shí),凝血時(shí)間延長(zhǎng),本方法的優(yōu)點(diǎn)是不受肝素的影響。
        3.纖維蛋白降解產(chǎn)物的檢查正常人血清中僅有微量FDP。如FDP明顯增多,即表示有纖維蛋白溶解亢進(jìn),間接地反映出DIC。測(cè)定的方法很多,包括免疫法Fi試驗(yàn)(即乳膠顆粒凝集試驗(yàn),正常滴度<1∶8),F(xiàn)DP絮狀試驗(yàn)、放射免疫擴(kuò)散法、葡萄球菌猬集試驗(yàn)(正常FDP值為0.57±0.1μg/dl,DIC時(shí)可高達(dá)60μg/dl)、鞣酸比紅細(xì)胞間接血凝抑制試驗(yàn)(正常血清FDP值<10μg/dl,DIC時(shí)超過20μg/dl),酶膜免疫吸附技術(shù)等。如果FDP增多,表示有急性DIC的可能。
        4.血漿魚精蛋白副凝固試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱3P試驗(yàn))及乙醇膠試驗(yàn)這是反映血漿內(nèi)可溶性纖維蛋白復(fù)合體的一種試驗(yàn)。當(dāng)血管內(nèi)凝血時(shí),F(xiàn)DP與纖維蛋白的單體結(jié)合形成可溶性復(fù)合物,不能被凝血酶凝固。魚精蛋白可使復(fù)合物分離,重新析出纖維蛋白單體。結(jié)果發(fā)生纖維蛋白單體及FDP的自我聚合,形成肉眼可見的絮狀沉淀,稱為副凝固試驗(yàn)。乙醇膠試驗(yàn)與3P試驗(yàn)的原理相同,國(guó)內(nèi)資料報(bào)告,3P試驗(yàn)陽性率為72.6~88.2%,乙醇膠的陽性率低。兩種方法均可有假陽性或假陰性結(jié)果。相比之下,乙醇膠試驗(yàn)敏感性差,但較可靠;而3P特異性差,假陽性多,如FDP裂片分子量較小時(shí),3P試驗(yàn)也可為陰性。最好能把兩者相互參考比較,意義就更大。
        5.優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間優(yōu)球蛋白是血漿在酸性環(huán)境中析出的蛋白成 份,其中含纖維蛋白原、纖維蛋白溶解原及其活化素,但不含纖維蛋白溶解抑制物,可用以測(cè)定纖維蛋白溶酶原激活物是否增加。正常值應(yīng)超過2小時(shí)。如在2小時(shí)內(nèi)溶解,表示纖維蛋白溶解亢進(jìn)。纖溶亢進(jìn)時(shí),纖溶酶原減少,纖溶酶增多,優(yōu)球蛋白被大量纖溶酶加速溶解。國(guó)內(nèi)資料報(bào)告陽性率為25~42.9%。
       ?。ㄈ┯嘘P(guān)微血管病性的溶血檢查在血清中可見到畸形紅細(xì)胞,如碎裂細(xì)胞、盔甲細(xì)胞等。血片檢查見破碎及變形的紅細(xì)胞比例超過2%時(shí),對(duì)DIC的診斷有參考價(jià)值。
       ?。ㄋ模┢渌罱恍┬碌膶?shí)驗(yàn)方法包括:①抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的含量測(cè)定:DIC中,ATⅢ大量消耗,早期即有明顯減少,測(cè)定結(jié)果不受FDP的影響,其測(cè)定方法有凝血活性及瓊脂擴(kuò)散法免疫活性兩種方法。②用51Cr標(biāo)記血小板或用125I標(biāo)記纖維蛋白原測(cè)定血小板壽命是否縮短。③血小板β球蛋白(β-TG)及血小板第4因子(PF4)含量的測(cè)定:血小板聚集時(shí)β-TG及PF4可被釋放至血循環(huán)中。β-TG及PF4增高反映血管內(nèi)血小板功能亢進(jìn),消耗時(shí)則見降低。④纖維蛋白分解產(chǎn)物的測(cè)定:當(dāng)血管內(nèi)有凝血及凝血酶活性增高時(shí),纖維蛋白原的分解增加,纖維蛋白肽A(FPA)增加??捎梅派涿庖叻y(cè)定。在色譜分析中可發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白單體、雙體及多聚體增加。

      治療

        DIC的病情嚴(yán)重,病勢(shì)兇險(xiǎn),發(fā)展迅速,必須積極搶救,否則病情即可發(fā)展為不可逆性。原發(fā)病與DIC兩者互為因果,治療中必須同時(shí)兼顧,嚴(yán)密觀察臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果的變化。
       ?。ㄒ唬┫∫蚣霸l(fā)病的治療治療原發(fā)病是治療DIC的根本措施,控制原發(fā)病的不利因素也有重要意義,例如積極控制感染、清除子宮內(nèi)死胎、以及抗腫瘤治療等。其他如補(bǔ)充血容量、防治休克、改善缺氧及糾正水、電解質(zhì)紊亂等,也有積極作用。輸血時(shí)更應(yīng)預(yù)防溶血反應(yīng)。在去除病因后,病情可迅速緩解,消除DIC的誘因也有利于防止DIC的發(fā)生和發(fā)展。
       ?。ǘ└嗡刂委煾嗡睾脱褐械目鼓涪螅ˋTⅢ)形成復(fù)合體,加強(qiáng)ATⅢ對(duì)凝血酶及活性凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa及Ⅻa的滅活,發(fā)生抗凝作用。故在肝素治療時(shí),必須考慮到血中的ATⅢ水平。如ATⅢ水平過低時(shí),即使給予大量肝素也不易見效。近年來發(fā)現(xiàn)肝素也有促進(jìn)纖溶和阻礙血小板聚集的作用。關(guān)于肝素應(yīng)用的指征包括:①DIC診斷明確,包括原發(fā)病或病因不能控制或去除時(shí),在后者作為DIC的對(duì)癥治療;②如已證實(shí)發(fā)生DIC而準(zhǔn)備去除病因時(shí),為防止術(shù)中或術(shù)后促凝物質(zhì)進(jìn)入血循環(huán)而加重DIC,也可短期適當(dāng)使用;③當(dāng)準(zhǔn)備應(yīng)用纖維蛋白溶解抑制劑或補(bǔ)充凝血物質(zhì)時(shí),如有促凝物質(zhì)已在血液中發(fā)揮作用,也應(yīng)先用肝素,后給纖溶抑制劑、輸血及纖維蛋白原等。對(duì)急性DIC,特別是伴有新鮮創(chuàng)口、創(chuàng)面等病情較復(fù)雜的病例,肝素的應(yīng)用要謹(jǐn)慎,如果使用不當(dāng),有加重出血的危險(xiǎn);對(duì)慢性或亞急性DIC,沒有血管損傷及新鮮創(chuàng)面,使用比較安全。對(duì)疑似DIC的病人,例 如有DIC的傾向而3P試驗(yàn)或其他化驗(yàn)檢查陰性,或3P試驗(yàn)陽性而無臨床出血癥狀者,可暫不用肝素,待檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)明確支持DIC時(shí),即用肝素治療。目前對(duì)肝素應(yīng)用的指征,看法尚無統(tǒng)一,但大多數(shù)人認(rèn)為,凡診斷明確并有用藥指征的,應(yīng)爭(zhēng)取早用。據(jù)上海瑞金醫(yī)院1986年一組47例DIC用肝素治療的病例報(bào)道中,產(chǎn)科意外的治愈率高達(dá)72.2%,感染性疾病為42.2%。除上述疾病外,大多數(shù)DIC病例用肝素治療并無幫助,有時(shí)甚至有害。肝素治療失敗的因素包括:①用藥指征不當(dāng),尤其是診斷不甚明確;②用藥時(shí)間過晚,病情已成為不可逆性;③體內(nèi)的ATⅢ耗竭,使肝素不能發(fā)揮正常的作用;④劑量掌握不當(dāng);⑤酸中毒未糾正,使肝素喪失活性。有下列情況時(shí),應(yīng)用肝素要特別謹(jǐn)慎,以免加重出血:①在DIC后期,病理變化已轉(zhuǎn)為以纖維蛋白溶解為主而出血主要涉及纖溶及大量FDP的關(guān)系,而不是凝血因子的消耗;②手術(shù)創(chuàng)口尚未愈合;③原有嚴(yán)重出血如肺結(jié)核咯血、潰瘍病出血或腦溢血等;④有明顯肝腎功能不良者;⑤原有造血功能障礙和血小板減少者。
        肝素的劑量及用法:一般采用中等劑量,每4~6小時(shí)靜脈注射50mg或連續(xù)靜脈滴注(每小時(shí)滴10mg左右)。24小時(shí)用量為200~300mg(每100mg=12500u),每次靜注前需測(cè)凝血時(shí)間(試管法),使控制在20-30分鐘之間,適當(dāng)調(diào)整肝素劑量,一直用至DIC檢查指標(biāo)恢復(fù)正常。最近有主張肝素用量不宜太大,日本多用80~120mg/d,對(duì)仍不能控制者,可能由于ATⅢ減少,要給輸血及血漿以提高AT-Ⅲ的水平,才能奏效。關(guān)于肝素小劑量治療方面,有人提出用肝素5000ul次,每日皮下注射2~3次。也可靜脈給藥。用小劑量肝素后,血中濃度在15-60分鐘后開始上升,1~5小時(shí)達(dá)高峰,7小時(shí)后逐漸消失,個(gè)體間可有差異。小劑量肝素治療的優(yōu)點(diǎn)是無出血并發(fā)癥,不需要實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。有人提出對(duì)預(yù)防血栓采用超低劑量也可有效,每公斤每小時(shí)皮下注射1單位。對(duì)肝素治療有效者,一般在凝血缺陷糾正后,臨床情況好轉(zhuǎn),如血壓穩(wěn)定,紫紺消失,方可停藥。如果凝血時(shí)間延長(zhǎng)超出30分鐘,出血加重,說明為肝素過量,應(yīng)即停藥,并靜脈輸入硫酸魚精蛋白中和,其用量相當(dāng)于最后一次肝素用量或?yàn)槠?/2量,每8~12小時(shí)1次,1-2次后即可糾正。停藥后要隨訪凝血時(shí)間連續(xù)3~5天,了解有無復(fù)發(fā)情況。急性DIC經(jīng)用肝素有效者,凝血酶原時(shí)間可在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常,纖維蛋白原等在1-3天內(nèi)上升,血小板上升較慢,約需7天左右。
       ?。ㄈ┛寡“迥幬锍S谜邽榕松。?00~600mg/d,分3次口服,或?qū)?00~200mg置于100ml葡萄糖液體中靜脈滴注,每4-6小時(shí)重復(fù)1次。阿司匹林1.2~1.5g/d,分3次口服。兩者合用則需減少劑量。適用于輕型DIC或高度懷疑DIC而未能肯定診斷者。低分子右旋糖酐降低血液粘滯度,抑制血小板聚集,一般用量為500~1000ml靜脈滴注,主要用于早期DIC,診斷尚未完全肯定者,也可與潘生丁合用。
       ?。ㄋ模〢T-Ⅲ濃縮劑及合成抗凝血酶劑的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證明,AT-Ⅲ下降到一定水平時(shí),即使增加肝素量也不能提高其抗凝作用,有人認(rèn)為AT-Ⅲ水平低至正常的50%時(shí),就應(yīng)補(bǔ)充AT-Ⅲ。日本有人在靜滴肝素10000u/d,同時(shí)靜脈滴注AT-Ⅲ1500u/d,相當(dāng)于血漿1500ml的含量。
        日本最近合成抗凝血制劑,其作用與AT-Ⅲ無關(guān)。對(duì)DIC有明顯的療效,而且副作用少。
       ?。ㄎ澹┭a(bǔ)充血小板及凝血因子在未用肝素前輸血或給纖維蛋白原時(shí),可為微血栓提供凝血的基質(zhì),促進(jìn)DIC的發(fā)展。但如凝血因子過低時(shí),應(yīng)用肝素可加重出血。應(yīng)當(dāng)輸血(最好鮮血)或補(bǔ)充纖維蛋白原,后者每克制劑可提高血漿纖維蛋白原25mg/dl,纖維蛋白原濃度超過100mg/dl時(shí)才有止血作用。
       ?。┛估w溶藥物的應(yīng)用在DIC早期,纖溶本身是一種生理性的保護(hù)機(jī)制,故一般不主張應(yīng)用抗纖溶藥物。早期使用反使病情惡化可能。但在DIC后期繼發(fā)性纖溶成為出血的主要矛盾時(shí),則可適當(dāng)應(yīng)用抗纖溶藥物。這類藥物應(yīng)在足量肝素治療下應(yīng)用。只有當(dāng)已無凝血消耗而主要為繼發(fā)性纖溶繼續(xù)進(jìn)行時(shí),方可單獨(dú)應(yīng)用抗纖溶藥物。常用的藥物包括6氨基己酸(6EACA)2-6g/d,靜脈滴注,抗纖溶芳酸(對(duì)羧基節(jié)胺,簡(jiǎn)稱PAMBA)200~400mg/d,或止血環(huán)酸(AMCHA)200~500mg/d,用葡萄糖液稀釋后緩慢靜脈滴注或注射。有人主張血中有大量纖溶酶時(shí)可采用抑肽酶,試用劑量為8~10萬u,靜脈注射,好轉(zhuǎn)后減量,每2小時(shí)用1萬u。
        復(fù)方丹參
       ?。ㄆ撸┲嗅t(yī)中藥常用的為活血化瘀的中藥藥物如復(fù)方丹參、川芎嗪、參附注射液及刺參酸性粘多糖等,對(duì)治療DIC中有一定療效。
       ?。ò耍┢渌麌?guó)內(nèi)在治療DIC并發(fā)休克的病例中,有人報(bào)道用山莨菪堿,東莨菪堿或酚芐明能解除血管痙攣。低分子右旋糖酐對(duì)疏通血脈有良好療效。也有人提出用尿激酶、換血、血漿去除術(shù)、血液透析等各種不同療法,但療效尚難肯定,有待進(jìn)一步研究。

      DIC的評(píng)分系統(tǒng)

        國(guó)際血栓與止血委員會(huì)(ISTH)已推薦使用DIC診斷與治療的評(píng)分系統(tǒng)。ISTH使用實(shí)驗(yàn)室檢查旨在通過5個(gè)常規(guī)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)來計(jì)算DIC 分?jǐn)?shù)(表2) 。首先,明確引起DIC的原發(fā)病是使用本規(guī)則的先決條件,累積5個(gè)以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的分?jǐn)?shù),如延長(zhǎng)的PT、減低的血小板數(shù)和纖維蛋白原和增高的纖維蛋白(原) 裂解的相關(guān)的標(biāo)志物(即D-D或FDP)。該評(píng)分系統(tǒng)屬于與急性發(fā)作的DIC(敗血癥) 和慢性DIC(血管畸形和動(dòng)脈瘤) 兩者相關(guān)的疾患。
       ISTH 評(píng)分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用表明,其在感染和非感染病因?qū)W所致DIC的診斷中均具有較高的靈敏度。通過DIC診斷的雙盲測(cè)試結(jié)果,ISTH評(píng)分系統(tǒng)在DIC診斷中的靈敏度為91%,特異性為97%,DIC積分和患者的致死性之間呈極強(qiáng)的正相關(guān)?,F(xiàn)已證實(shí),每個(gè)DIC的節(jié)點(diǎn),其致死性為1.25 - 1.29。幾個(gè)類似利用ISTH評(píng)分系統(tǒng)單獨(dú)預(yù)測(cè)致死性的結(jié)果證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn),上述研究表明伴DIC的敗血癥,其致死性明顯高于不伴DIC者,前者為43%,而后者僅為27%。由此可見,ISTH評(píng)分系統(tǒng)在DIC致死性中的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯高于單獨(dú)使用“急性病理學(xué)和慢性健康評(píng)價(jià)II” (APACHEI)標(biāo)準(zhǔn)。在ISTH評(píng)分系統(tǒng)中DIC每個(gè)節(jié)點(diǎn)其致死性差異率(OR)為1.29,而APACHEI僅為1.07。[1]
       
       低危MDS:是否可以選擇免疫抑制劑治療——正方觀點(diǎn)
      骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性疾病,其治療策略制定尚存在諸多爭(zhēng)議,如MDS患者的去鐵治療、較低危MDS患者的免疫抑制劑使用、表觀遺傳學(xué)治療藥物的最佳治療方案以及造血干細(xì)胞移植前是否需要化療等,本次專題中我們選取了2項(xiàng)國(guó)內(nèi)血液學(xué)同仁們較為關(guān)注的議題——“低危MDS患者,是否可以選擇免疫抑制劑治療”以及“高危MDS患者,移植前是否需要化療”,邀請(qǐng)參加國(guó)內(nèi)《MDS診斷治療專家共識(shí)》制定的幾位教授從不同的角度進(jìn)行討論。——肖志堅(jiān)

        正方:需要免疫抑制劑治療



        問題1:低危MDS患者體內(nèi)是否存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn)?

        問題2:從理論和實(shí)踐上是否可應(yīng)用免疫抑制劑解除免疫亢進(jìn)、恢復(fù)造血,而又不造成疾病向白血病進(jìn)展?

        問題3:免疫抑制劑治療有效者是真的MDS患者嗎?

        
        首先,某些低危MDS患者確實(shí)存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn)。

        免疫抑制劑可以用于MDS的治療嗎?答案當(dāng)然是肯定的,理由如下。

        眾所周知,MDS是一種起源于骨髓造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。惡性克隆細(xì)胞本身會(huì)發(fā)生功能、結(jié)構(gòu)和表型的改變,從而激發(fā)身體的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫??鼓[瘤免疫存在于各種惡性腫瘤及其患者中,這是不爭(zhēng)的事實(shí),但由于腫瘤本身性質(zhì)的不同和罹患人群本身免疫狀態(tài)的不同,最后轉(zhuǎn)歸也不盡相同:有的腫瘤被消滅;有的長(zhǎng)期維持穩(wěn)定;有的迅速進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡。

        諸多研究顯示部分低危MDS存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn),主要涉及CD8亞群比例升高以及CD8細(xì)胞中Tc1極化增強(qiáng),這些都是機(jī)體抑制腫瘤的反應(yīng)。但增強(qiáng)的T細(xì)胞功能往往伴發(fā)體內(nèi)負(fù)性細(xì)胞因子的增加,如腫瘤壞死因子α(TNFα)、γ干擾素等,這些負(fù)性細(xì)胞因子的增加又與骨髓內(nèi)造血細(xì)胞原位凋亡(MDS骨髓衰竭的主要原因)關(guān)系密切。一旦應(yīng)用免疫抑制劑,將T細(xì)胞水平控制至正常,則一系列后續(xù)反應(yīng)均消失,骨髓造血恢復(fù)。

        我們的研究發(fā)現(xiàn),除了CD8亞群變化,部分MDS存在CD4亞群的增加和Th1極化,而此類極化的結(jié)果更多是針對(duì)正常殘存的造血細(xì)胞。

        由此可見,某些低危MDS確實(shí)存在T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn),這種亢進(jìn)是MDS骨髓衰竭的原因之一。同時(shí),由于MDS的惡性克隆細(xì)胞較急性髓性白血?。ˋML)更加惰性,可以長(zhǎng)期存在于骨髓,與正常殘留細(xì)胞“僵持不下”,作為抗原刺激機(jī)體反應(yīng)的過程更加漫長(zhǎng),在疾病中的作用也更為重要。

        其次,嚴(yán)格把握適應(yīng)證,應(yīng)用免疫抑制劑即可解除免疫亢進(jìn)、恢復(fù)造血,又不造成疾病進(jìn)展。

        既然部分低危MDS患者存在T細(xì)胞免疫亢進(jìn),且與骨髓衰竭有關(guān),那么從理論上是可以用免疫抑制劑來解除患者免疫相關(guān)骨髓衰竭的,這也是臨床用藥的理論基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)外大量研究針對(duì)特定MDS群體的免疫治療均取得了肯定的療效,總反應(yīng)率約30%~50%。

        可問題是,MDS本身屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤,將免疫抑制劑應(yīng)用于這類患者會(huì)不會(huì)造成機(jī)體抗腫瘤能力下降從而引發(fā)疾病進(jìn)展呢?這應(yīng)從以下兩方面來說明。

        第一,前文已提到,MDS的惡性克隆較AML更加惰性,臨床上可以觀察到許多國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)評(píng)分低的MDS患者,其骨髓克隆細(xì)胞達(dá)90%以上仍能維持相對(duì)正常的外周血象,不需要輸注,外周血中可以檢測(cè)到與骨髓比例接近的克隆細(xì)胞,且這些細(xì)胞還保留部分功能;事實(shí)上,臨床上約1/3的MDS患者保持穩(wěn)定,1/3患者好轉(zhuǎn),只有1/3患者最終進(jìn)展為白血病。這說明低危MDS克隆細(xì)胞還處于逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視的自我選擇過程中,MDS惡性克隆經(jīng)過自我選擇進(jìn)展為如AML克隆細(xì)胞樣具有侵襲性和壓倒性的優(yōu)勢(shì)并不是100%概率事件。

        在機(jī)體T細(xì)胞過激的免疫功能控制了MDS惡性克隆增殖,并進(jìn)一步抑制造血導(dǎo)致骨髓衰竭時(shí),適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑以解除T細(xì)胞對(duì)造血的抑制,從MDS本身的發(fā)病機(jī)制上來說是可行的,也就是說對(duì)某些處于低危階段(此時(shí)機(jī)體T細(xì)胞免疫有效或亢進(jìn))的MDS應(yīng)用免疫抑制劑可行。

        第二,對(duì)高危階段(此時(shí)機(jī)體T細(xì)胞免疫已無效或低下)MDS應(yīng)用免疫抑制劑并不恰當(dāng)。既往研究顯示應(yīng)用免疫抑制劑會(huì)發(fā)生10%~20%的白血病轉(zhuǎn)化,這均是因?yàn)椴±w了部分高危患者所致。

        美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)相關(guān)指南中有關(guān)免疫抑制劑可能有效的指征無不指向機(jī)體免疫功能亢進(jìn)的可能性,包括年齡小于60歲、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)克隆證據(jù)、HLA-DR15抗原陽性、骨髓低增生和IPSS評(píng)分≤1.0。遺憾的是,指南中并沒有直接根據(jù)T細(xì)胞功能狀況選擇患者,也沒有規(guī)定明確的禁忌證。

        對(duì)我科與上海第九人民醫(yī)院以及瑞金醫(yī)院血液科治療的71例低危MDS患者增加骨髓T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)作為入組指標(biāo),并嚴(yán)格規(guī)定骨髓原始細(xì)胞超過5%和IPSS差的核型為禁忌證,結(jié)果治療反應(yīng)率超過70%,疾病進(jìn)展1例,轉(zhuǎn)白僅1例(該例患者染色體17p-,已界定為差染色體)。該研究近期已發(fā)表于《美國(guó)血液學(xué)雜志》(Am J Hematology)。

        最后,不能否認(rèn)免疫抑制劑治療有效的低危MDS的初始診斷。

        首先,已有多家中心的報(bào)告證實(shí)了免疫抑制劑的療效,美國(guó)斯坦福大學(xué)129例MDS的臨床資料顯示,免疫抑制劑治療能顯著改善特定亞群MDS患者的全血細(xì)胞減少癥,尤其可改善年輕低?;颊叩目偵妫∣S)和無進(jìn)展生存(PFS)。

        已確立MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)的今天,在各家中心廣泛開展形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、流式細(xì)胞儀檢測(cè)的前提下,若否認(rèn)對(duì)免疫抑制劑治療有反應(yīng)患者的初始診斷似乎是難以令人信服的,如同一定要將已轉(zhuǎn)化為白血病的MDS加以追認(rèn),而否定一切不轉(zhuǎn)白的MDS診斷一樣,是不符合邏輯的。正是由于MDS本身特有的生物學(xué)特性,決定了其能以骨髓衰竭,也能以白血病轉(zhuǎn)化為主要表現(xiàn),將MDS等同于原發(fā)性(De novo)AML的前期本身就是錯(cuò)誤的。

        另外,有人認(rèn)為,既然是惡性疾病,就只有將惡性克隆消滅這條路“好走”;殊不知這“惡性”不是那“惡性”,通過抑制并不是“極惡”克隆的過激T細(xì)胞反應(yīng)而逆轉(zhuǎn)骨髓抑制,何嘗不是另一條“羅馬大道”呢?不管是殺滅了惡性克隆讓正常殘留細(xì)胞取而代之,還是抑制T細(xì)胞反應(yīng)讓正常和(或)克隆細(xì)胞造血以維持骨髓功能,只要能達(dá)到減輕致命的骨髓抑制,改善患者生存的目的就可以,這其實(shí)也是讓低危MDS患者帶瘤生存的一種方式。

        如果否認(rèn)免疫抑制劑的作用,就是否認(rèn)腫瘤免疫的存在,否認(rèn)腫瘤免疫過激的可能性,就像否認(rèn)針對(duì)乙肝病毒的過激淋巴細(xì)胞免疫可引起重型肝炎使患者死亡一樣,本身就是荒謬的。

        總之,在有確切證據(jù)認(rèn)定T細(xì)胞功能亢進(jìn)且不存在轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)的前提下,對(duì)部分特定的低危MDS采用免疫抑制劑治療,可以逆轉(zhuǎn)骨髓衰竭,改善患者生存,且不增加疾病進(jìn)展危險(xiǎn)。這正是對(duì)MDS發(fā)生發(fā)展本質(zhì)有較深刻認(rèn)識(shí)的醫(yī)生們正在做的,也是2012版NCCN MDS治療指南中繼續(xù)保留此項(xiàng)治療選擇的原因所在。


      骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性疾病,其治療策略制定尚存在諸多爭(zhēng)議,如MDS患者的去鐵治療、較低危MDS患者的免疫抑制劑使用、表觀遺傳學(xué)治療藥物的最佳治療方案以及造血干細(xì)胞移植前是否需要化療等,本次專題中我們選取了2項(xiàng)國(guó)內(nèi)血液學(xué)同仁們較為關(guān)注的議題——“低危MDS患者,是否可以選擇免疫抑制劑治療”以及“高危MDS患者,移植前是否需要化療”,邀請(qǐng)參加國(guó)內(nèi)《MDS診斷治療專家共識(shí)》制定的幾位教授從不同的角度進(jìn)行討論?!ぶ緢?jiān)

        正方:需要免疫抑制劑治療



        問題1:低危MDS患者體內(nèi)是否存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn)?

        問題2:從理論和實(shí)踐上是否可應(yīng)用免疫抑制劑解除免疫亢進(jìn)、恢復(fù)造血,而又不造成疾病向白血病進(jìn)展?

        問題3:免疫抑制劑治療有效者是真的MDS患者嗎?

        
        首先,某些低危MDS患者確實(shí)存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn)。

        免疫抑制劑可以用于MDS的治療嗎?答案當(dāng)然是肯定的,理由如下。

        眾所周知,MDS是一種起源于骨髓造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。惡性克隆細(xì)胞本身會(huì)發(fā)生功能、結(jié)構(gòu)和表型的改變,從而激發(fā)身體的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫??鼓[瘤免疫存在于各種惡性腫瘤及其患者中,這是不爭(zhēng)的事實(shí),但由于腫瘤本身性質(zhì)的不同和罹患人群本身免疫狀態(tài)的不同,最后轉(zhuǎn)歸也不盡相同:有的腫瘤被消滅;有的長(zhǎng)期維持穩(wěn)定;有的迅速進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡。

        諸多研究顯示部分低危MDS存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn),主要涉及CD8亞群比例升高以及CD8細(xì)胞中Tc1極化增強(qiáng),這些都是機(jī)體抑制腫瘤的反應(yīng)。但增強(qiáng)的T細(xì)胞功能往往伴發(fā)體內(nèi)負(fù)性細(xì)胞因子的增加,如腫瘤壞死因子α(TNFα)、γ干擾素等,這些負(fù)性細(xì)胞因子的增加又與骨髓內(nèi)造血細(xì)胞原位凋亡(MDS骨髓衰竭的主要原因)關(guān)系密切。一旦應(yīng)用免疫抑制劑,將T細(xì)胞水平控制至正常,則一系列后續(xù)反應(yīng)均消失,骨髓造血恢復(fù)。

        我們的研究發(fā)現(xiàn),除了CD8亞群變化,部分MDS存在CD4亞群的增加和Th1極化,而此類極化的結(jié)果更多是針對(duì)正常殘存的造血細(xì)胞。

        由此可見,某些低危MDS確實(shí)存在T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn),這種亢進(jìn)是MDS骨髓衰竭的原因之一。同時(shí),由于MDS的惡性克隆細(xì)胞較急性髓性白血?。ˋML)更加惰性,可以長(zhǎng)期存在于骨髓,與正常殘留細(xì)胞“僵持不下”,作為抗原刺激機(jī)體反應(yīng)的過程更加漫長(zhǎng),在疾病中的作用也更為重要。

        其次,嚴(yán)格把握適應(yīng)證,應(yīng)用免疫抑制劑即可解除免疫亢進(jìn)、恢復(fù)造血,又不造成疾病進(jìn)展。

        既然部分低危MDS患者存在T細(xì)胞免疫亢進(jìn),且與骨髓衰竭有關(guān),那么從理論上是可以用免疫抑制劑來解除患者免疫相關(guān)骨髓衰竭的,這也是臨床用藥的理論基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)外大量研究針對(duì)特定MDS群體的免疫治療均取得了肯定的療效,總反應(yīng)率約30%~50%。

        可問題是,MDS本身屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤,將免疫抑制劑應(yīng)用于這類患者會(huì)不會(huì)造成機(jī)體抗腫瘤能力下降從而引發(fā)疾病進(jìn)展呢?這應(yīng)從以下兩方面來說明。

        第一,前文已提到,MDS的惡性克隆較AML更加惰性,臨床上可以觀察到許多國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)評(píng)分低的MDS患者,其骨髓克隆細(xì)胞達(dá)90%以上仍能維持相對(duì)正常的外周血象,不需要輸注,外周血中可以檢測(cè)到與骨髓比例接近的克隆細(xì)胞,且這些細(xì)胞還保留部分功能;事實(shí)上,臨床上約1/3的MDS患者保持穩(wěn)定,1/3患者好轉(zhuǎn),只有1/3患者最終進(jìn)展為白血病。這說明低危MDS克隆細(xì)胞還處于逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視的自我選擇過程中,MDS惡性克隆經(jīng)過自我選擇進(jìn)展為如AML克隆細(xì)胞樣具有侵襲性和壓倒性的優(yōu)勢(shì)并不是100%概率事件。

        在機(jī)體T細(xì)胞過激的免疫功能控制了MDS惡性克隆增殖,并進(jìn)一步抑制造血導(dǎo)致骨髓衰竭時(shí),適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑以解除T細(xì)胞對(duì)造血的抑制,從MDS本身的發(fā)病機(jī)制上來說是可行的,也就是說對(duì)某些處于低危階段(此時(shí)機(jī)體T細(xì)胞免疫有效或亢進(jìn))的MDS應(yīng)用免疫抑制劑可行。

        第二,對(duì)高危階段(此時(shí)機(jī)體T細(xì)胞免疫已無效或低下)MDS應(yīng)用免疫抑制劑并不恰當(dāng)。既往研究顯示應(yīng)用免疫抑制劑會(huì)發(fā)生10%~20%的白血病轉(zhuǎn)化,這均是因?yàn)椴±w了部分高?;颊咚隆?

        美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)相關(guān)指南中有關(guān)免疫抑制劑可能有效的指征無不指向機(jī)體免疫功能亢進(jìn)的可能性,包括年齡小于60歲、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)克隆證據(jù)、HLA-DR15抗原陽性、骨髓低增生和IPSS評(píng)分≤1.0。遺憾的是,指南中并沒有直接根據(jù)T細(xì)胞功能狀況選擇患者,也沒有規(guī)定明確的禁忌證。

        對(duì)我科與上海第九人民醫(yī)院以及瑞金醫(yī)院血液科治療的71例低危MDS患者增加骨髓T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)作為入組指標(biāo),并嚴(yán)格規(guī)定骨髓原始細(xì)胞超過5%和IPSS差的核型為禁忌證,結(jié)果治療反應(yīng)率超過70%,疾病進(jìn)展1例,轉(zhuǎn)白僅1例(該例患者染色體17p-,已界定為差染色體)。該研究近期已發(fā)表于《美國(guó)血液學(xué)雜志》(Am J Hematology)。

        最后,不能否認(rèn)免疫抑制劑治療有效的低危MDS的初始診斷。

        首先,已有多家中心的報(bào)告證實(shí)了免疫抑制劑的療效,美國(guó)斯坦福大學(xué)129例MDS的臨床資料顯示,免疫抑制劑治療能顯著改善特定亞群MDS患者的全血細(xì)胞減少癥,尤其可改善年輕低?;颊叩目偵妫∣S)和無進(jìn)展生存(PFS)。

        已確立MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)的今天,在各家中心廣泛開展形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、流式細(xì)胞儀檢測(cè)的前提下,若否認(rèn)對(duì)免疫抑制劑治療有反應(yīng)患者的初始診斷似乎是難以令人信服的,如同一定要將已轉(zhuǎn)化為白血病的MDS加以追認(rèn),而否定一切不轉(zhuǎn)白的MDS診斷一樣,是不符合邏輯的。正是由于MDS本身特有的生物學(xué)特性,決定了其能以骨髓衰竭,也能以白血病轉(zhuǎn)化為主要表現(xiàn),將MDS等同于原發(fā)性(De novo)AML的前期本身就是錯(cuò)誤的。

        另外,有人認(rèn)為,既然是惡性疾病,就只有將惡性克隆消滅這條路“好走”;殊不知這“惡性”不是那“惡性”,通過抑制并不是“極惡”克隆的過激T細(xì)胞反應(yīng)而逆轉(zhuǎn)骨髓抑制,何嘗不是另一條“羅馬大道”呢?不管是殺滅了惡性克隆讓正常殘留細(xì)胞取而代之,還是抑制T細(xì)胞反應(yīng)讓正常和(或)克隆細(xì)胞造血以維持骨髓功能,只要能達(dá)到減輕致命的骨髓抑制,改善患者生存的目的就可以,這其實(shí)也是讓低危MDS患者帶瘤生存的一種方式。

        如果否認(rèn)免疫抑制劑的作用,就是否認(rèn)腫瘤免疫的存在,否認(rèn)腫瘤免疫過激的可能性,就像否認(rèn)針對(duì)乙肝病毒的過激淋巴細(xì)胞免疫可引起重型肝炎使患者死亡一樣,本身就是荒謬的。

        總之,在有確切證據(jù)認(rèn)定T細(xì)胞功能亢進(jìn)且不存在轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)的前提下,對(duì)部分特定的低危MDS采用免疫抑制劑治療,可以逆轉(zhuǎn)骨髓衰竭,改善患者生存,且不增加疾病進(jìn)展危險(xiǎn)。這正是對(duì)MDS發(fā)生發(fā)展本質(zhì)有較深刻認(rèn)識(shí)的醫(yī)生們正在做的,也是2012版NCCN MDS治療指南中繼續(xù)保留此項(xiàng)治療選擇的原因所在。

      骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性疾病,其治療策略制定尚存在諸多爭(zhēng)議,如MDS患者的去鐵治療、較低危MDS患者的免疫抑制劑使用、表觀遺傳學(xué)治療藥物的最佳治療方案以及造血干細(xì)胞移植前是否需要化療等,本次專題中我們選取了2項(xiàng)國(guó)內(nèi)血液學(xué)同仁們較為關(guān)注的議題——“低危MDS患者,是否可以選擇免疫抑制劑治療”以及“高危MDS患者,移植前是否需要化療”,邀請(qǐng)參加國(guó)內(nèi)《MDS診斷治療專家共識(shí)》制定的幾位教授從不同的角度進(jìn)行討論?!ぶ緢?jiān)

        正方:需要免疫抑制劑治療



        問題1:低危MDS患者體內(nèi)是否存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn)?

        問題2:從理論和實(shí)踐上是否可應(yīng)用免疫抑制劑解除免疫亢進(jìn)、恢復(fù)造血,而又不造成疾病向白血病進(jìn)展?

        問題3:免疫抑制劑治療有效者是真的MDS患者嗎?

        
        首先,某些低危MDS患者確實(shí)存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn)。

        免疫抑制劑可以用于MDS的治療嗎?答案當(dāng)然是肯定的,理由如下。

        眾所周知,MDS是一種起源于骨髓造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。惡性克隆細(xì)胞本身會(huì)發(fā)生功能、結(jié)構(gòu)和表型的改變,從而激發(fā)身體的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫??鼓[瘤免疫存在于各種惡性腫瘤及其患者中,這是不爭(zhēng)的事實(shí),但由于腫瘤本身性質(zhì)的不同和罹患人群本身免疫狀態(tài)的不同,最后轉(zhuǎn)歸也不盡相同:有的腫瘤被消滅;有的長(zhǎng)期維持穩(wěn)定;有的迅速進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡。

        諸多研究顯示部分低危MDS存在T淋巴細(xì)胞免疫亢進(jìn),主要涉及CD8亞群比例升高以及CD8細(xì)胞中Tc1極化增強(qiáng),這些都是機(jī)體抑制腫瘤的反應(yīng)。但增強(qiáng)的T細(xì)胞功能往往伴發(fā)體內(nèi)負(fù)性細(xì)胞因子的增加,如腫瘤壞死因子α(TNFα)、γ干擾素等,這些負(fù)性細(xì)胞因子的增加又與骨髓內(nèi)造血細(xì)胞原位凋亡(MDS骨髓衰竭的主要原因)關(guān)系密切。一旦應(yīng)用免疫抑制劑,將T細(xì)胞水平控制至正常,則一系列后續(xù)反應(yīng)均消失,骨髓造血恢復(fù)。

        我們的研究發(fā)現(xiàn),除了CD8亞群變化,部分MDS存在CD4亞群的增加和Th1極化,而此類極化的結(jié)果更多是針對(duì)正常殘存的造血細(xì)胞。

        由此可見,某些低危MDS確實(shí)存在T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn),這種亢進(jìn)是MDS骨髓衰竭的原因之一。同時(shí),由于MDS的惡性克隆細(xì)胞較急性髓性白血?。ˋML)更加惰性,可以長(zhǎng)期存在于骨髓,與正常殘留細(xì)胞“僵持不下”,作為抗原刺激機(jī)體反應(yīng)的過程更加漫長(zhǎng),在疾病中的作用也更為重要。

        其次,嚴(yán)格把握適應(yīng)證,應(yīng)用免疫抑制劑即可解除免疫亢進(jìn)、恢復(fù)造血,又不造成疾病進(jìn)展。

        既然部分低危MDS患者存在T細(xì)胞免疫亢進(jìn),且與骨髓衰竭有關(guān),那么從理論上是可以用免疫抑制劑來解除患者免疫相關(guān)骨髓衰竭的,這也是臨床用藥的理論基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)外大量研究針對(duì)特定MDS群體的免疫治療均取得了肯定的療效,總反應(yīng)率約30%~50%。

        可問題是,MDS本身屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤,將免疫抑制劑應(yīng)用于這類患者會(huì)不會(huì)造成機(jī)體抗腫瘤能力下降從而引發(fā)疾病進(jìn)展呢?這應(yīng)從以下兩方面來說明。

        第一,前文已提到,MDS的惡性克隆較AML更加惰性,臨床上可以觀察到許多國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)評(píng)分低的MDS患者,其骨髓克隆細(xì)胞達(dá)90%以上仍能維持相對(duì)正常的外周血象,不需要輸注,外周血中可以檢測(cè)到與骨髓比例接近的克隆細(xì)胞,且這些細(xì)胞還保留部分功能;事實(shí)上,臨床上約1/3的MDS患者保持穩(wěn)定,1/3患者好轉(zhuǎn),只有1/3患者最終進(jìn)展為白血病。這說明低危MDS克隆細(xì)胞還處于逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視的自我選擇過程中,MDS惡性克隆經(jīng)過自我選擇進(jìn)展為如AML克隆細(xì)胞樣具有侵襲性和壓倒性的優(yōu)勢(shì)并不是100%概率事件。

        在機(jī)體T細(xì)胞過激的免疫功能控制了MDS惡性克隆增殖,并進(jìn)一步抑制造血導(dǎo)致骨髓衰竭時(shí),適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑以解除T細(xì)胞對(duì)造血的抑制,從MDS本身的發(fā)病機(jī)制上來說是可行的,也就是說對(duì)某些處于低危階段(此時(shí)機(jī)體T細(xì)胞免疫有效或亢進(jìn))的MDS應(yīng)用免疫抑制劑可行。

        第二,對(duì)高危階段(此時(shí)機(jī)體T細(xì)胞免疫已無效或低下)MDS應(yīng)用免疫抑制劑并不恰當(dāng)。既往研究顯示應(yīng)用免疫抑制劑會(huì)發(fā)生10%~20%的白血病轉(zhuǎn)化,這均是因?yàn)椴±w了部分高?;颊咚?。

        美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)相關(guān)指南中有關(guān)免疫抑制劑可能有效的指征無不指向機(jī)體免疫功能亢進(jìn)的可能性,包括年齡小于60歲、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)克隆證據(jù)、HLA-DR15抗原陽性、骨髓低增生和IPSS評(píng)分≤1.0。遺憾的是,指南中并沒有直接根據(jù)T細(xì)胞功能狀況選擇患者,也沒有規(guī)定明確的禁忌證。

        對(duì)我科與上海第九人民醫(yī)院以及瑞金醫(yī)院血液科治療的71例低危MDS患者增加骨髓T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)作為入組指標(biāo),并嚴(yán)格規(guī)定骨髓原始細(xì)胞超過5%和IPSS差的核型為禁忌證,結(jié)果治療反應(yīng)率超過70%,疾病進(jìn)展1例,轉(zhuǎn)白僅1例(該例患者染色體17p-,已界定為差染色體)。該研究近期已發(fā)表于《美國(guó)血液學(xué)雜志》(Am J Hematology)。

        最后,不能否認(rèn)免疫抑制劑治療有效的低危MDS的初始診斷。

        首先,已有多家中心的報(bào)告證實(shí)了免疫抑制劑的療效,美國(guó)斯坦福大學(xué)129例MDS的臨床資料顯示,免疫抑制劑治療能顯著改善特定亞群MDS患者的全血細(xì)胞減少癥,尤其可改善年輕低危患者的總生存(OS)和無進(jìn)展生存(PFS)。

        已確立MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)的今天,在各家中心廣泛開展形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、流式細(xì)胞儀檢測(cè)的前提下,若否認(rèn)對(duì)免疫抑制劑治療有反應(yīng)患者的初始診斷似乎是難以令人信服的,如同一定要將已轉(zhuǎn)化為白血病的MDS加以追認(rèn),而否定一切不轉(zhuǎn)白的MDS診斷一樣,是不符合邏輯的。正是由于MDS本身特有的生物學(xué)特性,決定了其能以骨髓衰竭,也能以白血病轉(zhuǎn)化為主要表現(xiàn),將MDS等同于原發(fā)性(De novo)AML的前期本身就是錯(cuò)誤的。

        另外,有人認(rèn)為,既然是惡性疾病,就只有將惡性克隆消滅這條路“好走”;殊不知這“惡性”不是那“惡性”,通過抑制并不是“極惡”克隆的過激T細(xì)胞反應(yīng)而逆轉(zhuǎn)骨髓抑制,何嘗不是另一條“羅馬大道”呢?不管是殺滅了惡性克隆讓正常殘留細(xì)胞取而代之,還是抑制T細(xì)胞反應(yīng)讓正常和(或)克隆細(xì)胞造血以維持骨髓功能,只要能達(dá)到減輕致命的骨髓抑制,改善患者生存的目的就可以,這其實(shí)也是讓低危MDS患者帶瘤生存的一種方式。

        如果否認(rèn)免疫抑制劑的作用,就是否認(rèn)腫瘤免疫的存在,否認(rèn)腫瘤免疫過激的可能性,就像否認(rèn)針對(duì)乙肝病毒的過激淋巴細(xì)胞免疫可引起重型肝炎使患者死亡一樣,本身就是荒謬的。

        總之,在有確切證據(jù)認(rèn)定T細(xì)胞功能亢進(jìn)且不存在轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)的前提下,對(duì)部分特定的低危MDS采用免疫抑制劑治療,可以逆轉(zhuǎn)骨髓衰竭,改善患者生存,且不增加疾病進(jìn)展危險(xiǎn)。這正是對(duì)MDS發(fā)生發(fā)展本質(zhì)有較深刻認(rèn)識(shí)的醫(yī)生們正在做的,也是2012版NCCN MDS治療指南中繼續(xù)保留此項(xiàng)治療選擇的原因所在。


      我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)治療自身免疫病可能存在新靶點(diǎn)
            免疫細(xì)胞抵抗病原體,好似蜜蜂蜇人奮不顧身,“戰(zhàn)斗”結(jié)束后也往往獻(xiàn)出了生命。但如果這種自然發(fā)生的“自殺”被阻止,動(dòng)了“殺機(jī)”的免疫細(xì)胞反而會(huì)攻擊體內(nèi)其它細(xì)胞,導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化等“自身免疫病”。昨天,國(guó)際著名學(xué)術(shù)雜志《自然·免疫》發(fā)表我國(guó)科學(xué)家論文稱,在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)其存活的重要蛋白———β抑制蛋白1。鑒于這可能成為治療自身免疫疾病的藥物靶點(diǎn),相關(guān)成果已申請(qǐng)專利。
        作為體內(nèi)重要免疫細(xì)胞,“CD4陽性T細(xì)胞”像一群勤勞的“兵蜂”,在血液、淋巴等外周免疫系統(tǒng)中“巡邏”。一旦發(fā)現(xiàn)病毒、細(xì)菌等“敵情”,這種T細(xì)胞會(huì)蜂擁而上,奮勇殺敵。當(dāng)敵人被消滅,它們又會(huì)啟動(dòng)凋亡程序,自動(dòng)“自我毀滅”。研究表明,及時(shí)的細(xì)胞凋亡是必需的,它維持著一種動(dòng)態(tài)平衡,以防止發(fā)生自身攻擊行為。

        那么,誰指揮決定著T細(xì)胞生死存亡?中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所裴鋼院士研究組、中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交大醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所臧敬五教授研究組,經(jīng)長(zhǎng)期合作發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞內(nèi)存在一種“信號(hào)蛋白”———β抑制蛋白1,它能給T細(xì)胞打“強(qiáng)心劑”,調(diào)控其存活與否。而當(dāng)T細(xì)胞完成免疫使命、本該“犧牲”時(shí),過量的“強(qiáng)心劑”則讓它們繼續(xù)幸存,打破了“存活—凋亡”的正常調(diào)控機(jī)制,令T細(xì)胞變得“不辨敵我”。在實(shí)驗(yàn)中,小鼠被誘發(fā)自身免疫反應(yīng),體內(nèi)T細(xì)胞過激,患上了多發(fā)性硬化病,七八天內(nèi)就出現(xiàn)尾巴、四肢僵直等癥狀;而被人工祛除“β抑制蛋白1”的小鼠,由于T細(xì)胞失去了大量存活的機(jī)會(huì),發(fā)病期則延緩至13天至14天后。

        為進(jìn)一步驗(yàn)證人體內(nèi)的影響,研究組抽取了多發(fā)性硬化病病人和正常人的血樣。對(duì)照發(fā)現(xiàn),病人血樣中“β抑制蛋白1”發(fā)布的“指令”,較正常情況增強(qiáng)1到2倍,使T細(xì)胞24小時(shí)后的存活率仍有80%左右。而研究人員這種“強(qiáng)心劑”作用進(jìn)行干預(yù)后,T細(xì)胞24小時(shí)存活率則降為55%左右。該論文第一作者施裕豐博士介紹,如利用這一靶點(diǎn),通過針對(duì)該蛋白的RNA干擾方法,就有望阻止其生成新的蛋白,讓T細(xì)胞自然凋亡,取得新的動(dòng)態(tài)平衡,使疾病康復(fù)。

        《自然·免疫》推介意見:中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“β抑制蛋白1”與促進(jìn)T淋巴細(xì)胞存活和自身免疫發(fā)病相關(guān),這為自身免疫治療提供了可能的靶點(diǎn)。抑制人體內(nèi)該蛋白的功能能否對(duì)多發(fā)性硬化病起效,還需進(jìn)一步研究。

       
       
            淋巴細(xì)胞來源于骨髓的多能干細(xì)胞(胚胎期則來源于卵黃囊和肝)。在人體胚胎期和初生期,骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi),在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟,成為具有免疫活性的T細(xì)胞。 成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居,并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán),發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細(xì)胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì),加強(qiáng)免疫應(yīng)答,較長(zhǎng)期保持免疫記憶。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多不同的標(biāo)志,主要是表面抗原和表面受體。這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細(xì)胞膜上的巨蛋白分子。
      分類  T細(xì)胞是相當(dāng)復(fù)雜的不均一體、又不斷在體內(nèi)更新、在同一時(shí)間可以存在不同發(fā)育階段或功能的亞群,但分類原則和命名比較混亂,尚未統(tǒng)一。按免疫應(yīng)答中的功能不同,可將T細(xì)胞分成若干亞群,一致公認(rèn)的有:輔助性T細(xì)胞(Helper T cells,Th),具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能;抑制性T細(xì)胞(Suppressor T cells,Ts),具有抑制細(xì)胞免疫及體液免疫的功能;效應(yīng)T細(xì)胞(Effector T cells,Te),具有釋放淋巴因子的功能;細(xì)胞毒T細(xì)胞(cytotoxic T cells,Tc),具有殺傷靶細(xì)胞的功能;遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)T細(xì)胞(Td),有參與Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的作用;放大T細(xì)胞(Ta),可作用于Th和Ts,有擴(kuò)大免疫效果的作用;處女或天然T細(xì)胞(Virgin or Natural T cells),他們和抗原接觸后分化成效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞;記憶T細(xì)胞(Tm),有記憶特異性抗原刺激的作用。T細(xì)胞在體內(nèi)存活的時(shí)間可數(shù)月至數(shù)年。其記憶細(xì)胞存活的時(shí)間則更長(zhǎng)。
        其中,Th細(xì)胞又被稱為CD4+細(xì)胞,因?yàn)槠湓诒砻姹磉_(dá)CD4(cluster of differentiation 4)。通過與MHCⅡ(主要組織相容性復(fù)合體,major histocompatibility complex)遞呈的多肽抗原反應(yīng)被激活。MHCⅡ在抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cells,APCs)表面表達(dá)。一旦激活,可以分泌細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)或者協(xié)助免疫反應(yīng)。Tc細(xì)胞又名為CD8+細(xì)胞,其表面表達(dá)CD8.這類細(xì)胞可以通過MHCI 與抗原直接結(jié)合。
        流式細(xì)胞分析儀FCM根據(jù)淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志的不同來檢測(cè)各淋巴細(xì)胞亞群:
        淋巴細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞(CD3+),B淋巴細(xì)胞(CD19+),NK細(xì)胞(CD16+CD56+),
      T淋巴細(xì)胞

        T淋巴細(xì)胞

        其中T淋巴細(xì)胞可進(jìn)一步測(cè)定輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞(CD3+CD4+)、抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CD3+CD8+)、CD4+T細(xì)胞純真亞群(CD4+CD45RA+/ CD4+CD45RA+62L+)和記憶亞群(CD4+CD45RA-/ CD4+CD45RO+)、功能亞群(CD28+)、激活亞群(CD38+、HLA-DR+)、凋亡亞群(CD95+)等。
        T細(xì)胞按照功能和表面標(biāo)志可以分成很多種類:
        1、細(xì)胞毒T細(xì)胞(cytotoxic T cell):消滅受感染的細(xì)胞。這些細(xì)胞的功能就像一個(gè)“殺手”或細(xì)胞毒素,因?yàn)樗鼈兛梢詫?duì)產(chǎn)生特殊抗原反應(yīng)的目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行殺滅。細(xì)胞毒T細(xì)胞的主要表面標(biāo)志是CD8,也被稱為殺手T細(xì)胞。
        2、輔助T細(xì)胞(helper T cell)在免疫反應(yīng)中扮演中間過程的角色:它可以增生擴(kuò)散來激活其它類型的產(chǎn)生直接免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞。輔助T細(xì)胞的主要表面標(biāo)志是CD4。 T細(xì)胞調(diào)控或“輔助”其它淋巴細(xì)胞發(fā)揮功能。它們是已知的HIV的目標(biāo)細(xì)胞,在艾滋病發(fā)病時(shí)會(huì)急劇減少。
        3、調(diào)節(jié)/抑制T細(xì)胞(regulatory/suppressor T cell):負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。通常起著維持自身耐受和避免免疫反應(yīng)過度損傷機(jī)體的重要作用。調(diào)節(jié)/抑制T細(xì)胞有很多種,目前研究最活躍的是CD25+ CD4+ T細(xì)胞。
        4、記憶T細(xì)胞 (memory T cell):在再次免疫應(yīng)答中起重要作用。記憶T細(xì)胞由于暫時(shí)沒有非常特異的表面標(biāo)志,2010年還有很多未知之處。
      表面標(biāo)志  T細(xì)胞抗原受體
        T細(xì)胞抗原受體成熟T細(xì)胞表面具有特異性識(shí)別抗原并與之結(jié)合的分子結(jié)構(gòu),稱為T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor,TCR)。TCR是一種雙肽鏈分子,按肽鏈編碼基因不同可分為兩類:
        1、在外周淋巴器官中大多數(shù)成熟T細(xì)胞(95%)的TCR分子,由α鏈和β鏈經(jīng)二硫鍵連接的異二聚體分子,也稱TCR-2。T細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答主要是這一類T細(xì)胞完成。
        2、少數(shù)成熟T細(xì)胞的TCR分子是由γ鏈和δ鏈組成的異二聚體分子,結(jié)構(gòu)與TCRαβ相似,也稱TCR-1。它可直接識(shí)別抗原(多肽、類脂分子),不必與MHC結(jié)合,也不需要抗原提呈分子。TCRγδ主要存在于小腸粘膜上皮和表皮,而外周血中僅占成熟T細(xì)胞的0.5%—10%。TCRγδ識(shí)別病原體表面抗原分子后,增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用,同時(shí)他對(duì)被病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有殺傷活性。
        T細(xì)胞分化抗原
        1982年以來,國(guó)際有關(guān)專門會(huì)議把多數(shù)學(xué)者所制備的多種白細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體進(jìn)行了分類整理,并以分化群(cluster of differentiation CD)統(tǒng)一命名。應(yīng)用分化群抗體所鑒定的抗原,稱為分化群抗原(CD抗原)。已經(jīng)命名了CD1—CD166共180個(gè)分化抗原群,其中CD4和CD8是區(qū)分成熟T細(xì)胞亞群的主要表面標(biāo)志。
      免疫檢測(cè)  T細(xì)胞分化抗原測(cè)定
        【中文名稱】
        T細(xì)胞分化抗原測(cè)定
        【概述】
        T細(xì)胞膜表面有100多種特異性抗原,現(xiàn)已制備了多種單克隆抗體,WHO(1986)統(tǒng)稱為白細(xì)胞分化抗原(cluster differentiation,CD)。例如CD3代表總T細(xì)胞,CD4代表T輔助細(xì)胞(TH),CD8代表T抑制細(xì)胞(TS)等。應(yīng)用這些細(xì)胞的單克隆抗體與T細(xì)胞表面抗原結(jié)合后,再與熒光標(biāo)記二抗(兔或羊抗鼠IgG)反應(yīng),在熒光顯微鏡下或流式細(xì)胞儀中計(jì)數(shù)CD的百分率。
        【參考值】
        免疫熒光法(IFA):CD3為63.1%±10.8%;CD4(TH)為42.8%±9.5%;CD8(TS)為19.6%±5.9%;CD4/CD8(TH/TS)為(2.2±0.7)/1。流式細(xì)胞術(shù):CD3為61%~85%;CD4為28%~58%;CD8為19%~48%;CD4/CD8為0.9~2.0/1。
        【臨床意義】
        ①CD3降低:見于自身免疫性疾病,如SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。
       ?、贑D4降低:見于惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷癥、艾滋病、應(yīng)用免疫抑制劑者。
       ?、跜D8減低:見于自身免疫性疾病或變態(tài)反應(yīng)性疾病。
       ?、蹸D4/CD8比值增高:見于惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染、變態(tài)反應(yīng)等;CD4/CD8比值減低:見于艾滋?。ǔ?lt;0.5)。
       ?、荼O(jiān)測(cè)器官移植排斥反應(yīng)時(shí)CD4/CD8比值增高預(yù)示可能發(fā)生排斥反應(yīng)。
       ?、轈D3、CD4、CD8較高且有CD1、CD2、CD5、CD7增高則可能為T細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病。[1]
      生物學(xué)功能  T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分,它具有多種生物學(xué)功能,如直接殺傷靶細(xì)胞,輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等,是身體中為抵御疾病感染、腫瘤而形成的英勇斗士。T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是細(xì)胞免疫,細(xì)胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種:與靶細(xì)胞特異性結(jié)合,破壞靶細(xì)胞膜,直接殺傷靶細(xì)胞;另一種是釋放淋巴因子,最終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。
        T細(xì)胞,是由胸腺內(nèi)的淋巴干細(xì)胞分化而成,是淋巴細(xì)胞中數(shù)量最多,功能最復(fù)雜的一類細(xì)胞。按其功能可分為三個(gè)亞群:輔助性T細(xì)胞、抑制性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。它們的正常功能對(duì)人類抵御疾病非常重要。到目前為止,有關(guān)T細(xì)胞的演化以及它與癌癥的研究取得了不少進(jìn)展。特別是21世紀(jì)初人類開始的生命方舟計(jì)劃對(duì)于T細(xì)胞的演化以及它與癌癥的研究更是取得了突破性的進(jìn)展。
        造血干細(xì)胞又稱多能干細(xì)胞,是存在于造血組織中的一群原始造血細(xì)胞。其最大特點(diǎn)是能自身復(fù)制和分化,通常處于靜止期,當(dāng)機(jī)體需要時(shí),分裂增殖,一部分分化為定向干細(xì)胞,受到一定激素刺激后,進(jìn)一步分化為各系統(tǒng)的血細(xì)胞系。其中淋巴干細(xì)胞進(jìn)一步分化有兩條途徑。一些干細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi),在胸腺激素影響下,大量增殖分化成為成熟淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群,被稱之為T淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞的“T”字,是采用“胸腺”的拉丁文第一個(gè)字母命名的。第二個(gè)細(xì)胞群在類似法氏囊的器官或組織內(nèi)受激素作用,成熟并分化為淋巴細(xì)胞的另一個(gè)亞群,被稱為B淋巴細(xì)胞。B細(xì)胞的“B”字,是采用“囊”的拉丁文第一個(gè)字母命名的。法氏囊是鳥類特有的結(jié)構(gòu),位于泄殖腔后上方,囊壁充滿淋巴組織。人和哺乳動(dòng)物無法氏囊,其類似的結(jié)構(gòu)可能是骨髓或腸道中的淋巴組織(集合淋巴結(jié),闌尾等),亦有法氏囊作用。
        T細(xì)胞不產(chǎn)生抗體,而是直接起作用。所以T細(xì)胞的免疫作用叫作“細(xì)胞免疫”。B細(xì)胞是通過產(chǎn)生抗體起作用。抗體存在于體液里,所以B細(xì)胞的免疫作用叫作“體液免疫”。大多數(shù)抗原物質(zhì)在刺激B細(xì)胞形成抗體過程中;需T細(xì)胞的協(xié)助。在某些情況下,T細(xì)胞亦有抑制B細(xì)胞的作用。如果抑制性T細(xì)胞因受感染、輻射、胸腺功能紊亂等因素的影響而功能降低時(shí),B細(xì)胞因失去T細(xì)胞的控制而功能亢進(jìn),就可能產(chǎn)生大量自身抗體,并引起各種自身免疫病。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,慢性活動(dòng)性肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。同樣,在某些情況下,B細(xì)胞也可控制或增強(qiáng)T細(xì)胞的功能。由此可見,身體中各類免疫反應(yīng),不論是細(xì)胞免疫還是體液免液,共同構(gòu)成了一個(gè)極為精細(xì)、復(fù)雜而完善的防衛(wèi)體系。
      抗癌研究  2013年1月初,日本科學(xué)家首次培育出能夠殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞。他們表示這一研究突破為直接將T細(xì)胞注入癌癥患者體內(nèi),用以對(duì)抗癌癥鋪平了道路。實(shí)際上,人體可天然產(chǎn)生T細(xì)胞,但數(shù)量較少。成功培育T細(xì)胞讓將這種細(xì)胞大量注入患者體內(nèi),以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)成為一種可能。
        為了培育這種細(xì)胞,他們首先對(duì)專門殺死一種確定癌細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行“再編程”,使其變成另一種細(xì)胞,被稱之為“誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞”,誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞隨后發(fā)育成功能齊備的T淋巴細(xì)胞。誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞發(fā)育而成的T淋巴細(xì)胞未來可充當(dāng)一種潛在的癌癥治療手段。
        日本科學(xué)家將專門對(duì)抗一種皮膚癌的T淋巴細(xì)胞培育成誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞,方式是將這種淋巴細(xì)胞暴露在“山中因子”環(huán)境下。山中因子是一組化合物,能夠讓細(xì)胞退回到“非專業(yè)性”階段。在實(shí)驗(yàn)室,研究人員將誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞變成T淋巴細(xì)胞。與最初的T淋巴細(xì)胞一樣,此時(shí)的T淋巴細(xì)胞也專功同樣的皮膚癌。它們的基因構(gòu)成與最初的T淋巴細(xì)胞相同,能夠表達(dá)癌癥特異性受體。研究發(fā)現(xiàn)這種新型T淋巴細(xì)胞非?;钴S,可以產(chǎn)生一種抗癌化合物。
        川本浩博士表示:“我們成功培育出具有特定抗原的T細(xì)胞,方式是培育誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞,而后讓它們變成功能性T細(xì)胞。下一步工作是研究這些T細(xì)胞到底是具有選擇性地殺死癌細(xì)胞還是連同其他細(xì)胞一起殺死。如果選擇性殺死癌細(xì)胞,這些T細(xì)胞便可直接注入患者體內(nèi),用于對(duì)抗癌癥。在不太遙遠(yuǎn)的將來,我們便可為癌癥患者實(shí)施這種療法?!毖芯堪l(fā)現(xiàn)刊登在《干細(xì)胞》雜志上。[2]
      分化  一、T細(xì)胞在胸腺分化過程中的表型改變
        淋巴干細(xì)胞早其即在胸腺內(nèi)開始分化,應(yīng)用小鼠胸腺細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)P脱芯勘砻?,在胚?1-12天淋巴干細(xì)胞已進(jìn)入胸腺,在胸腺微環(huán)境的影響下胸腺細(xì)胞迅速發(fā)生增殖和分化。已知,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞在胸腺內(nèi)分化、成熟的主要因素包括:⑴胸腺基質(zhì)細(xì)胞
        
      T淋巴細(xì)胞(T4噬菌體)

        T淋巴細(xì)胞(T4噬菌體)

      (thymusstromalcell,TSC)通過細(xì)胞表面的粘附分子直接與胸腺細(xì)胞相互作用,其中胸腺中的“撫育細(xì)胞”(nursecell)對(duì)于T細(xì)胞的成熟和分化可能起著重要的調(diào)節(jié)作用;⑵胸腺基質(zhì)細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6和IL-7)和胸腺激素(如胸腺素、胸腺生成素)誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化;⑶胸腺細(xì)胞自身分泌多種細(xì)胞因子(如IL-2、IL-4)對(duì)胸腺細(xì)胞本身的分化和成熟也起重要的調(diào)節(jié)作用。此外,胸腺內(nèi)上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞對(duì)于胸腺細(xì)胞分化過程中的自身耐受、MHC限制以及T細(xì)胞功能性亞群的形成起著決定性作用。研究表明,胸腺中的T細(xì)胞對(duì)于胸腺基質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和功能同樣是必不可少的。1.功能性TCR的表達(dá)應(yīng)用胚胎小鼠實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn),胚胎發(fā)育后期的胸腺細(xì)胞才有完整的TCRα鏈和β鏈基因重排,并轉(zhuǎn)錄為功能性的α鏈和β鏈。功能性和TCDR表達(dá)使T細(xì)胞具有識(shí)別抗原多肽片段/MHC復(fù)合物的功能,并形成克隆分布T細(xì)胞抗原識(shí)別受體庫。
       ?、睺CR/CD3復(fù)合體的表達(dá) 胸腺內(nèi)的前胸腺細(xì)胞(prethymocytespre-T)多數(shù)表現(xiàn)為CD3陰性,在胸腺皮質(zhì)中只有部分T細(xì)胞為CD3陽性,而胸腺髓質(zhì)細(xì)胞均為CD3陽性。隨著胸腺細(xì)胞的逐漸分化和成熟,TCRα和β鏈(或γ和δ鏈)以及CD3分別得到表達(dá),并組成TCR/CD3復(fù)合體,其中TCR能特異性識(shí)別抗原,CD3分子與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)有關(guān)。
       ?、彻δ苄訲細(xì)胞亞群的 胸腺中不同功能性T細(xì)胞亞群是經(jīng)過一定的發(fā)育順序而形成的。
        Thy-1抗原是1964年用血清學(xué)方法鑒定的小鼠T淋巴細(xì)胞的同種異體抗原,是小鼠全T細(xì)胞標(biāo)志,但與CD2和CD3的結(jié)構(gòu)不同,為GPI連接分子,25-35kDa,已命名為CDw90。不同T細(xì)胞亞群Thy-1抗原密度不同。外周神經(jīng)組織、腦組織、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和胎鼠骨骼肌表面也有Thy-1抗原,但膜表面Ig陽性的B細(xì)胞缺乏這種抗原。用抗Thy-1加補(bǔ)體除去Thy-1陽性細(xì)胞可使T細(xì)胞應(yīng)答完全喪失。在T細(xì)胞分化過程中,調(diào)節(jié)Thy-1分子的表達(dá)可能與細(xì)胞與細(xì)胞之間相互作用有關(guān)。Thy-1與神經(jīng)細(xì)胞粘附有關(guān),并可能在免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系中起作用。在T細(xì)胞分化過程中,Thy-1首先表達(dá)在小鼠胸腺皮質(zhì)區(qū)迅速分裂的考地松敏感細(xì)胞,皮質(zhì)胸腺細(xì)胞Thy-1密度高,在髓質(zhì)區(qū)具有免疫潛能T細(xì)胞的Thy-1密度降低,外周血T細(xì)胞表面此抗原密度相對(duì)較低。裸鼠少部分脾細(xì)胞也有低密度Thy-1,提示T細(xì)胞前體具有Thy-1抗原,可能相當(dāng)于成鼠骨髓中低密度Thy-1陽性細(xì)胞。小鼠Thy-1有112個(gè)氨基酸殘基。Thy-1有2個(gè)等位基因,所編碼的抗原分別命名為Thy-1,1和Thy-1,2,兩者僅在第89位氨基酸有差別:Thy-1.1是精氨Thy-1.2是谷氨酰胺。Thy-1氨基酸組成與免疫球蛋白恒定區(qū)和β微球蛋白有高度的同源性同屬于免疫球蛋白超家族。
        胸腺白血病抗原(thymus-leukemiaantigen,TL或TLa)是一類同種異體抗原,僅表達(dá)于某些白血病和不成熟的Thy-1陽性胸腺細(xì)胞,為早期分化抗原。TL抗原與小鼠H-2K、H-2D和H-2L抗原的結(jié)構(gòu)相似。正常不成熟的胸腺細(xì)胞表面只出現(xiàn)TL1、TL2、TL3、TL5和TL6等5個(gè)表型,TL4僅出現(xiàn)在白血病胸腺細(xì)胞上。TL與人的T6/Leu6是類同物,屬CD1。
        二、T細(xì)胞在胸腺中的選擇
        成熟的、有功能的T細(xì)胞必須經(jīng)過在胸腺中陽性選擇和陰性選擇。主要組織兼容性復(fù)合體(MHC)抗原在這兩種選擇中起著關(guān)鍵的作用。
        ⒈假如一個(gè)雙陽性細(xì)胞表面能與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面MHCI類或Ⅱ類分子發(fā)生有效結(jié)合,就可能被選擇而繼續(xù)發(fā)育,否則會(huì)發(fā)生程序性的細(xì)胞死亡(apoptosis)。MHCI類分子選擇CD8復(fù)合受體(coreceptor),而使同一個(gè)雙陽性細(xì)胞表面CD4復(fù)合受體減少;MHCⅡ類分子選擇CD4復(fù)合受體,而使CD8受體減少。這種選擇過程賦于成熟CD8 CD4-T細(xì)胞具有識(shí)別抗原多肽片段與自身MHcI類分子復(fù)合物的能力,CD4 CD8-T細(xì)胞具有識(shí)別抗原多肽片段與自身MHcⅡ類分子復(fù)合物的能力,成為T細(xì)胞MHC限制現(xiàn)象的基礎(chǔ)。
       ?、碴幮赃x擇過程(negative selection) 經(jīng)過陽性選擇后的T細(xì)胞還必須經(jīng)過一個(gè)陰性選擇過程,才能成為成熟的、具有識(shí)別外來抗原的T細(xì)胞。位于皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處的樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)和巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的MHCI類抗原和Ⅱ類抗原,自身抗原成分與DC或巨噬細(xì)胞表面MHCI類或Ⅱ類抗原形成復(fù)合物。經(jīng)過陽性選擇后的胸腺細(xì)胞如能識(shí)別DC或巨噬細(xì)胞表面自身抗原與MHC抗原復(fù)合物,即發(fā)生自身耐受(selftolerance)而停止發(fā)育,而不發(fā)生結(jié)合的胸腺細(xì)胞才能繼續(xù)發(fā)育為CD4 CD8-或CD4-CD8 單陽性細(xì)胞,離開胸腺遷移到外周血液中去。
        機(jī)體的某些自身抗原可通過以下幾種方式來躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別,從而在胚胎期和出生后避免應(yīng)答:⑴以一種免疫學(xué)上特免位置隱蔽起來,包括免疫屏障(immunological barrier)和隱蔽抗原(inaccessible antigens);⑵自身抗原暴露在不表達(dá)MHC分子的細(xì)胞表面;⑶自身抗原濃度過低,不足于被T細(xì)胞所識(shí)別;⑷自身抗原與TCR、分子結(jié)合的親合力(avidity)還達(dá)不到T細(xì)胞有效刺激的水平。
        三、T細(xì)胞在胸腺中獲得MHC限制的能力
        T細(xì)胞識(shí)別外來抗原時(shí),需要運(yùn)用自身MHC抗原分子,這種能力是T細(xì)胞在胸腺中通過與胸腺上皮細(xì)胞的接觸而獲得的。來自(H-2kxH-2b)F1小鼠的T細(xì)胞能夠識(shí)別KLH與H-2k或H-2b單體型抗原提呈細(xì)胞表面MHC抗原結(jié)合的復(fù)合物。如果來自(H-2kXH-2b)F1小鼠的骨髓細(xì)胞移植到切除自身胸腺(H-2bxkF1)移植有H-2k小鼠胸腺又進(jìn)行照射的小鼠身上,從這種小鼠發(fā)育成熟的T細(xì)胞只能識(shí)別KLH與H-2k單體型APC細(xì)胞MHC結(jié)合的復(fù)合物,而不能識(shí)別KLH與H-2bAPC細(xì)胞MHC結(jié)合的復(fù)合物。
        四、成熟T細(xì)胞的膜表面分子
        T細(xì)胞表面有多種膜表面分子,這是T細(xì)胞識(shí)別抗原,與其它免疫細(xì)胞相互作用,接受信號(hào)刺激等的分子基因,也是鑒別和分離T細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的重要依據(jù)。T細(xì)胞膜表面分子主要有白細(xì)胞分化抗原(CD)、主要組織兼容性抗原(MHC)以及各種膜表面的受體。
       ?、敝饕姆只乖骸細(xì)胞的分化抗原群和T細(xì)胞膜表面分子和受體的結(jié)構(gòu)和功能參見第一章“人白細(xì)胞分化抗原”,有關(guān)T細(xì)胞膜表面分子和TCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參見第八章“淋巴細(xì)胞活化過程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子基礎(chǔ)”。
       ?、臗D2分子:表達(dá)于全部人T細(xì)胞以及NK細(xì)胞表面。人T細(xì)胞表面的CD2分子即為綿羊紅細(xì)胞受體(erythrocytereceptorER),在一定的體外實(shí)驗(yàn)條件下,綿羊紅細(xì)胞可與T細(xì)胞CD2分子結(jié)合,形成玫瑰花,稱E花環(huán)形成試驗(yàn)(rosetteformationtest),為一種細(xì)胞免疫功能的檢測(cè)方法。用單克隆抗體研究證明CD2分子上存在著功能不同的表位:T111、T112和T113。T111為與綿羊紅細(xì)胞結(jié)合的表位,抗T111McAb可以E花環(huán)的形成。T111與一種稱為淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3(lymphocytefunctionassociatedantigen-3,LFA-3)結(jié)合,可能與早期胸腺細(xì)胞的增殖和分化有關(guān),也參與細(xì)胞間相互識(shí)別和粘附作用。T112與綿羊紅細(xì)胞結(jié)合無關(guān),表達(dá)在靜止T細(xì)胞上。T113是T細(xì)胞活化CD2分子構(gòu)型變化暴露出來的表位。
       ?、艭D3分子:CD3分子表達(dá)在人全部T細(xì)胞上,是鑒定T細(xì)胞的重要標(biāo)記。CD3分了是由γ、δ、ε和η等幾種多肽鏈組成,并與T細(xì)胞識(shí)別抗原受體形成TCR/CD3復(fù)合物。其中TCR特異性識(shí)別抗原,而TCR與抗原結(jié)合后所產(chǎn)生的活化信號(hào)是由CD3分子傳遞到T細(xì)胞內(nèi)部。
       ?、荂D4分子:CD4分子分布在T細(xì)胞的輔助細(xì)胞誘導(dǎo)亞群和抑制細(xì)胞誘導(dǎo)亞群(helperinducer/suppressorinducer)表面,在T細(xì)胞亞群的鑒別中具有重要意義。CD4分子在胞膜外有4個(gè)結(jié)構(gòu)域,其中第一結(jié)構(gòu)域是人類免疫缺陷病毒(HⅣ)外殼蛋白gp120識(shí)別的部位,因此CD4分子是引起人類艾滋病HⅣ的受體。由于CD4陽性T細(xì)胞具有重要的免疫功能,HⅣ感染CD4陽性T細(xì)胞后細(xì)胞數(shù)量明顯減少,功能降低,是發(fā)生獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndromeAIDS)的主要原因。CD4分子可與抗原提呈細(xì)胞表面的MHCⅡ類抗原非多態(tài)部分相結(jié)合,協(xié)助Th細(xì)胞識(shí)別APC細(xì)胞表面外來抗原與MHCⅡ類抗原的復(fù)合物。
        ⑷CD8分子:由α、β兩條鏈組成,常用的CD8單克隆抗體如OKT8、Leu2等是識(shí)別CD8分子的α鏈。CD8分子分布在抑制性T淋巴細(xì)胞(suppressorTlymphocyteTs)和殺傷性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyteCTL或Tc)表面,在鑒別T細(xì)胞亞群中有重量要作用。CD8分子可與MHcI類抗原非多態(tài)部分相結(jié)合。Tc殺傷病毒感染靶細(xì)胞時(shí),Tc必須同時(shí)識(shí)別外來抗原(如病毒抗原)和靶細(xì)胞上MHcI類抗原的復(fù)合物。
       ?、仓饕M織相容性復(fù)合體抗原(MHC) T細(xì)胞胞膜上表達(dá)的MHC抗原I類和Ⅱ類抗原,其中MHcI類抗原表達(dá)在所有發(fā)育階段的T細(xì)胞表面,靜止T細(xì)胞無MHcⅡ類抗原,但T細(xì)胞活化后即可表達(dá)。
       ?、衬け砻媸荏w(sufacereceptor) T細(xì)胞表面具有多種受體,主要有以下幾類。
        ⑴T細(xì)胞受體(TcellreceptorTCR) 為T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的受體。成熟T細(xì)胞功能性的TCR大多由α和β兩條肽鏈所組成,稱為TCRαβ,少部分為TCRγδ。與免疫球蛋白輕鏈和重鏈的結(jié)構(gòu)相類似,TCR的α和β鏈各有一個(gè)靠近N端和可變區(qū)(V區(qū))和靠近胞膜的恒定區(qū)(C區(qū))。由于α和β鏈?zhǔn)怯蒝-J-C及V-D-J-C基因片段重排后所編碼的,因此不同的T細(xì)胞克隆TCR的氨基酸組成和排列不同,所識(shí)別抗原的特異性也不同,形成了T細(xì)胞識(shí)別抗原的多樣性。
       ?、蒲a(bǔ)體受體:已發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表面有CR1(CD35),但生物學(xué)功能尚不明了。
       ?、遣《臼荏w:CD4分子胞膜外第一個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)是HⅣ包膜gp120的受體,因此HⅣ具有選擇性感染CD4陽性T細(xì)胞,導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征。此外,人類嗜T淋巴細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒(humanTlymphotropicretrovirusHTLV)或稱人T細(xì)胞白血病毒(humanTcellleukemiavirusHTLV)主要感染人T細(xì)胞,與人類T細(xì)胞白血病發(fā)病有關(guān)。
        ⑷致有絲分裂原受體:致有絲分裂原(mitohen)是指能刺激細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的物質(zhì)。在免疫學(xué)中,主要是指刺激多克隆淋巴細(xì)胞增殖的物質(zhì)。不同的致有絲分裂原對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞有作用有很大差別。常用的誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生增殖的致有絲分裂原有刀豆素A(concanavalinAConA),植物血凝素(phytohemagglutininPHA)和PWM。在臨床上常用PHA來刺激人外周血的T細(xì)胞,觀察T細(xì)胞增殖的程度,稱為淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(lymphocytetransformationtest),是一種細(xì)胞免疫功能的體外檢測(cè)方法。被轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大,胞漿增多,細(xì)胞核著色變淺,疏松,可見到核仁。外源凝集素(lectin)是指來自植物種子中可與某些糖和寡糖特異性結(jié)合的蛋白質(zhì),大多數(shù)外源凝集素分子含有2個(gè)或4個(gè)同源亞單位,可與細(xì)胞膜表面的糖或寡糖結(jié)合而凝集細(xì)胞。許多外源凝集素如PHA、ConA和PWM等可作為致有絲分裂原,在免疫學(xué)中廣泛用于刺激淋巴細(xì)胞的增殖。
       ?、杉?xì)胞因子受體(cytokinereceptor,CKP):多種細(xì)胞因子可作用于T細(xì)胞,這是由于T細(xì)胞表面表達(dá)有多種細(xì)胞因子的受體,如白細(xì)胞介素-1受體(IL-1R)、IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、IL-8R、IL-9R、IL-12R、IL-αR、G-CSFR和TGF-βR等。靜止和活化T細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體的數(shù)目以及親和力可有很大差別,如靜止T細(xì)胞IL-2R表達(dá)β鏈,T細(xì)胞活化后可同時(shí)表達(dá)IL-2R的α鏈,并與β鏈、γ鏈組成與IL-2結(jié)合的高親和力受體。
        T細(xì)胞表面還具有多種內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽等受體,如生長(zhǎng)激素、雌激素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素,前列腺素E、胰島素等激素受體,內(nèi)啡肽、腦啡肽、P物質(zhì)等神經(jīng)肽受體,5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)受體。免疫細(xì)胞表面的激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)受體是機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。
       
       
      免疫抑制劑
      一類通過抑制細(xì)胞及體液免疫反應(yīng),而使組織損傷得以減輕的化學(xué)或生物物質(zhì)。其具有免疫抑制作用,可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng),目前廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。
       
      免疫抑制劑是對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物,能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞(T細(xì)胞和B細(xì)胞等巨噬細(xì)胞)的增殖和功能,能降低抗體免疫反應(yīng)。 免疫抑制劑主要用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮膚真菌病、膜腎球腎炎、炎性腸病和自身免疫性溶血貧血等。

      免疫抑制劑的分類

        常用的免疫抑制劑主要有五類:(1)糖皮質(zhì)激素類,如可的松和強(qiáng)的松;(2)微生物代謝產(chǎn)物,如環(huán)孢菌素和藤霉素等;(3)抗代謝物,如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤等;(4)多克隆和單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體,如抗淋巴細(xì)胞球蛋白和OKT3等;(5)烷化劑類,如環(huán)磷酰胺等。
        根據(jù)合成方法,免疫抑制劑大致可分為:
       ?。?)微生物酵解產(chǎn)物:環(huán)孢菌素CsA類、他克莫司Tacrolimus(FK506)、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等;(2)完全有機(jī)合成物:大部分來源于抗腫瘤物,主要有烷化劑和抗代謝藥二大類。包括激素類(腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素)、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar(BQR)等;(3)半合成化合物:RS61443(mycophenolate mofetil,MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG,脫氧精瓜素)等;(4)生物制劑:antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。
        根據(jù)其發(fā)展?fàn)顩r,免疫抑制劑大致可分為:

      第一代

        以腎上腺皮質(zhì)激素(包括腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素等,藥品有強(qiáng)的松和甲基強(qiáng)的松龍Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴細(xì)胞球蛋白即抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白ALG)為代表,主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞,阻斷細(xì)胞的分化,其特點(diǎn)為非特異性,為廣泛的免疫抑制劑,ALG對(duì)骨髓沒有抑制作用。主要副作用是可引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。目前總的傾向是盡可能減少其用量或停用,但移植界對(duì)此尚有爭(zhēng)論;

      第二代

        以環(huán)孢素(環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素A、山地明、賽斯平、環(huán)孢多肽A、環(huán)孢靈(Cy-A、Cs-A)、新出地明(Neoral)和他克莫司為代表,為細(xì)胞因子合成抑制劑,主要作用是阻斷免疫活性細(xì)胞的白細(xì)胞介素 2(IL-2)的效應(yīng)環(huán)節(jié),干擾細(xì)胞活化,其以淋巴細(xì)胞為主而具有相對(duì)特異性。CsA和FK506已被FDA批準(zhǔn)用于臨床,其余藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段,它們主要的副作用是具有腎毒性;

      第三代

        以雷帕霉素、霉酚酸脂(Mycophenolate Mofetil,MMF)為代表,對(duì)PI3K相關(guān)相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行抑制,從而抑制免疫細(xì)胞增殖和擴(kuò)增,與第二代制劑有協(xié)同作用;

      第四代

        以抗IL-2受體單克隆抗體、FTYZO等為代表,主要作用是針對(duì)改變Cytokine蚓,如抑制TH1、增強(qiáng)TH2。
        根據(jù)其臨床應(yīng)用情況,免疫抑制劑分類為:(1)預(yù)防性用藥:CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone;(2)治療/逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)(救治用藥):MP(甲基強(qiáng)的松龍)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。(3)誘導(dǎo)性用藥(因急性腎小管壞死而出現(xiàn)延遲腎功能、高危病人、二次移植、環(huán)孢素腎毒性病人):ATG或ALG、OKT3或OKT4,Simulect或Zenapax等。

      主要免疫抑制劑

      1、 環(huán)孢菌素

        七十年代后期瑞士的Borel發(fā)現(xiàn)了一種從霉菌酵解產(chǎn)物里提取的一種只含11個(gè)氨基酸的環(huán)形多肽,取名為環(huán)孢素(CsA),可以有效地特異性抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)和增生。對(duì)T細(xì)胞,尤其是TH細(xì)胞有較好的選擇性抑制作用,而對(duì)其他的免疫細(xì)胞的抑制作用則相對(duì)較弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效;也用于自身免疫病的治療,因此是一種具有很高臨床使用價(jià)值的免疫抑制劑。經(jīng)10年的臨床試驗(yàn)應(yīng)用研究證實(shí)其抗排斥反應(yīng)作用較其他藥物強(qiáng)而且副作用小的多。故于八十年代末被批準(zhǔn)正式注冊(cè)投入市場(chǎng)應(yīng)用。CsA近20年的臨床應(yīng)用顯示了神奇的效果,使得除小腸移植外,肝、腎、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率達(dá)70-85%,而在此之前僅30-50%。CsA相關(guān)性神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)生率大約為10-28%,是影響患者預(yù)后的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺障礙等多見,中度以視力障礙為主。CsA相關(guān)神經(jīng)毒性的重癥表現(xiàn)發(fā)生率極低。

      2、他克莫司

       ?。═acrolimus,F(xiàn)K506)
        他克莫司(tacrolimus,F(xiàn)K506)是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,具有較強(qiáng)的免疫抑制特性,其藥物強(qiáng)度是環(huán)胞霉素A的10-100倍,預(yù)防各種器官移植所出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的效果優(yōu)于環(huán)孢菌素。
        1984年,日本藤澤公司(Fujisawa)在日本大阪筑波地區(qū)分離出筑波鏈霉菌,通過酦酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年,美國(guó)匹茲堡大學(xué)Starzl器官移植中心將普樂可復(fù)首次在臨床試用。1993年,在日本以普樂可復(fù)(Prograf)上市。1995年經(jīng)FDA獲準(zhǔn)后在多個(gè)國(guó)家正式使用。目前,普樂可復(fù)已廣泛的應(yīng)用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實(shí)體器官的移植中。根據(jù)美國(guó)匹茲堡大學(xué)報(bào)告,在使用環(huán)孢素?zé)o效的援救療法中,肝移植患者應(yīng)用FK506 有87%的成功率,而腎移植患者有74%成功率。1999年在中國(guó)上市以來,到目前為止,使用過該產(chǎn)品的移植患者累積已超過5000例人數(shù),基本上每個(gè)移植中心和單位都應(yīng)用普樂可復(fù)產(chǎn)品。2002年該品的全國(guó)醫(yī)院用藥金額為3.4億元,占整個(gè)免疫抑制劑的5.44%;2003年為5.4億元,占整個(gè)免疫抑制劑的8.17%。該品種在全國(guó)暢銷藥品徘名中名列第70位,居免疫抑制劑的第4位。但由于其價(jià)格昂貴,大多數(shù)患者經(jīng)濟(jì)上無法承受,使其應(yīng)用受限。值得關(guān)注的是,該類產(chǎn)品中由安徽金蟾藥業(yè)獨(dú)家生產(chǎn)的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥制劑,現(xiàn)已在北京、上海、廣州等地大醫(yī)院得到普遍應(yīng)用。
        全球使用普樂可復(fù)的移植患者例數(shù)逐年快速增加,97年03月 約 2.2 萬, 98年12月 > 5.0 萬, 99年12月 > 6.8 萬2000年12月 > 9.3 萬,2001年12月 > 12.0萬。到2002年低,在美國(guó)和歐洲等許多國(guó)家中, 90%以上的肝臟移植患者服用普樂可復(fù), 60%以上的腎臟移植患者服用普樂可復(fù)治療,90%以上的胰腎聯(lián)合移植患者服用普樂可復(fù)。到去年底,全球已超過15萬例移植患者在使用普樂可復(fù)產(chǎn)品。
        FK506其應(yīng)用于臨床只有十余年的歷史,時(shí)間較短。因此,有些方面(藥理和毒理)研究的不夠全面。FK506的主要副作用為腎毒性、神經(jīng)毒性以及對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功能的影響。他克莫司可誘發(fā)糖尿?。◣茁始s10%~30%),嚴(yán)重時(shí)可引起酮癥酸中毒。FK506相關(guān)高血壓的發(fā)病率較CsA顯著降低。雷帕霉素與FK506和CsA相比,雷帕霉素是一個(gè)與鈣調(diào)素沒有相互作用的新型免疫抑制劑,被認(rèn)為對(duì)血壓沒有影響。
        大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑(包括FK506和雷帕霉素等)不僅可內(nèi)服,還可外用,主要是對(duì)一些皮膚病比如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外,《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》雜志(Arthritis Rheum 2003;48:3328-3337)12月發(fā)表一項(xiàng)報(bào)告說,免疫抑制劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨(dú)治療活動(dòng)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)似乎安全、有效,但通常劑量更大改善更大。

      3、雷帕霉素

        (納巴霉素,西羅莫司,Rapamycin,Rapamune,RAPA,RPM, Sirolimus)
        雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst試驗(yàn)室Vezina等從太平洋Easler 島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌(Streptomyceshygroscopicus)所產(chǎn)生的一種親脂性三烯含氮大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制藥,是一種用于固體狀器官移植排斥反應(yīng)的免疫抑制劑。雷帕霉素結(jié)構(gòu)與他克莫司相似,但作用機(jī)制不同。雷帕霉素與他克莫司之間的相互作用尚未經(jīng)深入研究。
        1989年Morris等首次將其用于抗移植物排斥反應(yīng),發(fā)現(xiàn)對(duì)外周血單核細(xì)胞的有效抗增殖作用比環(huán)孢素(C17A)強(qiáng)50~500倍,腎毒性比環(huán)孢素和他克羅司都低。1999年應(yīng)用于臨床。從目前臨床應(yīng)用來看,RAPA有很好的抗排斥作用,且與環(huán)孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制劑有良好的協(xié)同作用,是一種療效好,低毒,無腎毒性的新型免疫抑制劑。
        CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關(guān),特別是在移植腎功能延遲恢復(fù)的過程中,治療上應(yīng)盡量避免有腎毒性的藥物。至今為止,尚未發(fā)現(xiàn)RAPA有明顯的腎毒性。
        RAPA與CsA、FK506、MMF等聯(lián)合應(yīng)用均有良好的協(xié)同作用,其益處在于①減少了治療方案中各種免疫抑制劑的用量,②減少了免疫抑制劑的副作用,③增強(qiáng)了免疫抑制的效果。
        RAPA有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量依賴性,并且為可逆的,治療劑量的RAPA尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性,無齒齦增生。主要毒副作用包括:頭痛,惡心,頭暈,鼻出血,關(guān)節(jié)疼痛。
        SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一個(gè)羥乙基鏈,能增強(qiáng)該分子的極性,從而提高了口服的生物利用度,并且SDZ RAD可以與CsA同時(shí)給藥,因它的半衰期比西羅莫司短,Ⅲ期試驗(yàn)將它與由CsA、激素和驍悉構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行比較,已取得一定進(jìn)展。

      4、霉酚酸酯

        (Mycophenolate Mofetil,MMF,RS-61443)
        霉酚酸酯由青霉素屬真菌產(chǎn)生的具有抗代謝的霉酚酸半合成物,是由美國(guó)Syntex公司的Nelson合成的,商品名為驍悉(Cellcept)。此藥中的活性成分為霉酚酸(MPA),霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物,具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。

      5、咪唑立賓

        (mizoribine,MZ,bredinin,布累迪寧)
        咪唑立賓是日本旭化成從土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培養(yǎng)濾液中獲得的咪唑類抗生素。作為免疫抑制劑,1991年12月起在日本臨床腎移植中應(yīng)用。日本許多臨床移植中心已將咪唑立賓作為腎移植后的常規(guī)免疫抑制藥物。我國(guó)近年也將其作為腎移植抗排斥藥用于臨床。咪唑立賓與同類藥物硫唑嘌呤相比,肝毒性和骨髓抑制作用要小,它的主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)障礙和過敏癥狀,偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭。

      6、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)

        環(huán)磷酰胺別名“癌得散;癌得星;安道生;環(huán)磷氮芥”,由于在被活化前無作用,所以與氮芥不同,無局部發(fā)皰和刺激作用不引起局部壞死或靜脈炎。 胃腸道反應(yīng)較氮芥輕,表現(xiàn)為食欲減退、惡心,大劑量注射亦可引起嘔吐,但不甚嚴(yán)重。脫發(fā)較多見,一般在用藥后3~4周出現(xiàn),停藥后可再生。 骨髓抑制:白細(xì)胞下降遠(yuǎn)較血小板下降明顯。本品引起的骨髓抑制雖較常見,但一般較易恢復(fù)。 中毒性膀胱炎:為特有的毒性反應(yīng),在大劑量注射時(shí)可見。主要由于其水解產(chǎn)物在膀胱內(nèi)濃集,引起膀胱刺激癥狀和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能損害較常見,對(duì)原有肝病病人應(yīng)慎用。 少數(shù)病人尚可有頭昏、不安、幻視等不良反應(yīng)。 長(zhǎng)期應(yīng)用可致男性睪丸萎縮、精子缺乏、婦女閉經(jīng)、卵巢纖維化、畸胎等。 孕婦禁用。 偶有胃潰瘍、出血等。
       
      激素:
       
      數(shù)量極少但有生理作用,可激起生物體內(nèi)器官反應(yīng)的物質(zhì)起名為“激素”(荷爾蒙)。
      自從出現(xiàn)激素一詞后,新的激素又不斷地被發(fā)現(xiàn),人們對(duì)激素的認(rèn)識(shí)還在不斷地加深、擴(kuò)大。
        把凡是通過血液循環(huán)或組織液起傳遞信息作用的化學(xué)物質(zhì),都稱為激素。激素的分泌均極微量,為毫微克(十億分之一克)水平,但其調(diào)節(jié)作用均極明顯。激素作用甚廣,但不參加具體的代謝過程,只對(duì)特定的代謝和生理過程起調(diào)節(jié)作用,調(diào)節(jié)代謝及生理過程的進(jìn)行速度和方向,從而使機(jī)體的活動(dòng)更適應(yīng)于內(nèi)外環(huán)境的變化。激素的作用機(jī)制是通過與細(xì)胞膜上或細(xì)胞質(zhì)中的專一性受體蛋白結(jié)合而將信息傳入細(xì)胞,引起細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列相應(yīng)的連鎖變化,最后表達(dá)出激素的生理效應(yīng)。激素的生理作用主要是:通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與水鹽代謝,維持代謝的平衡,為生理活動(dòng)提供能量;促進(jìn)細(xì)胞的分裂與分化,確保各組織、器官的正常生長(zhǎng)、發(fā)育及成熟,并影響衰老過程;影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動(dòng);促進(jìn)生殖器官的發(fā)育與成熟,調(diào)節(jié)生殖過程;與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合,使機(jī)體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化。研究激素不僅可了解某些激素對(duì)動(dòng)物和人體的生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖的影響及致病的機(jī)理,還可利用測(cè)定激素來診斷疾病。許多激素制劑及其人工合成的產(chǎn)物已廣泛應(yīng)用于臨床治療及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。利用遺傳工程的方法使細(xì)菌生產(chǎn)某些激素,如生長(zhǎng)激素、胰島素等已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí),并已廣泛應(yīng)用于臨床上。
      作用及特點(diǎn)

      作用

        ① 調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝和水鹽代謝;
       ?、?促進(jìn)生長(zhǎng)、發(fā)育,影響衰老;
       ?、?影響CNS及生育(生殖器官的發(fā)育與成熟);
        ④ 使機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境。[1]

      特點(diǎn)

        1.高度專一性包括組織專一性和效應(yīng)專一性。前者指激素作用于特定的靶細(xì)胞、靶組織、靶器官。后者指激素有選擇地調(diào)節(jié)某一代謝過程的特定環(huán)節(jié)。例如,胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素都有升高血糖的作用,但胰高血糖素主要作用于肝細(xì)胞,通過促進(jìn)肝糖原分解和加強(qiáng)糖異生作用,直接向血液輸送葡萄糖;腎上腺素主要作用于骨骼肌細(xì)胞,促進(jìn)肌糖原分解,間接補(bǔ)充血糖;糖皮質(zhì)激素則主要通過刺激骨骼肌細(xì)胞,使蛋白質(zhì)和氨基酸分解,以及促進(jìn)肝細(xì)胞糖異生作用來補(bǔ)充血糖。激素的作用是從激素與受體結(jié)合開始的。靶細(xì)胞介導(dǎo)激素調(diào)節(jié)效應(yīng)的專一性激素結(jié)合蛋白,稱為激素受體。受體一般是糖蛋白,有些分布在靶細(xì)胞質(zhì)膜表面,稱為細(xì)胞表面受體;有些分布在細(xì)胞內(nèi)部,稱為細(xì)胞內(nèi)受體,如甲狀腺素受體。
        2.極高的效率激素與受體有很高的親和力,因而激素可在極低濃度水平與受體結(jié)合,引起調(diào)節(jié)效應(yīng)。激素在血液中的濃度很低,一般蛋白質(zhì)激素的濃度為10-10-10-12mol/L,其他激素在10-6-10-9mol/L。而且激素是通過調(diào)節(jié)酶量與酶活發(fā)揮作用的,可以放大調(diào)節(jié)信號(hào)。激素效應(yīng)的強(qiáng)度與激素和受體的復(fù)合物數(shù)量有關(guān),所以保持適當(dāng)?shù)募に厮胶褪荏w數(shù)量是維持機(jī)體正常功能的必要條件。例如,胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏,都可引起糖尿病。
        3.多層次調(diào)控內(nèi)分泌的調(diào)控是多層次的。下丘腦是內(nèi)分泌系統(tǒng)的最高中樞,它通過分泌神經(jīng)激素,即各種釋放因子(RF)或釋放抑制因子(RIF)來支配垂體的激素分泌,垂體又通過釋放促激素控制甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)、性腺、胰島等的激素分泌。相關(guān)層次間是施控與受控的關(guān)系,但受控者也可以通過反饋機(jī)制反作用于施控者。如下丘腦分泌促甲狀腺素釋放因子(TRF),刺激垂體前葉分泌促甲狀腺素(TSH),使甲狀腺分泌甲狀腺素。當(dāng)血液中甲狀腺素濃度升高到一定水平時(shí),甲狀腺素也可反饋抑制TRF和TSH的分泌。激素的作用不是孤立的。內(nèi)分泌系統(tǒng)不僅有上下級(jí)之間控制與反饋的關(guān)系,在同一層次間往往是多種激素相互關(guān)聯(lián)地發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。激素之間的相互作用,有協(xié)同,也有拮抗。例如,在血糖調(diào)節(jié)中,胰高血糖素等使血糖升高,而胰島素則使血糖下降。他們之間相互作用,使血糖穩(wěn)定在正常水平。對(duì)某一生理過程實(shí)施正反調(diào)控的兩類激素,保持著某種平衡,一旦被打破,將導(dǎo)致內(nèi)分泌疾病。激素的合成與分泌是由神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)一調(diào)控的。
        4信使性。激素[4]只是充當(dāng)“信使”(messenger)啟動(dòng)靶細(xì)胞固有的、內(nèi)在的一系列生物效應(yīng),而不作為某種反應(yīng)成分直接參與細(xì)胞物質(zhì)與能量代謝的環(huán)節(jié)。因?yàn)樵缇桶l(fā)現(xiàn),激素與酶不一樣,只對(duì)完整細(xì)胞起作用。激素作為“第一信使”與靶細(xì)胞受體結(jié)合后,在通過細(xì)胞內(nèi)的”第二信使“激發(fā)與細(xì)胞固有反應(yīng)相聯(lián)系的一種或多種信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑,調(diào)節(jié)原有的生理生化過程,加強(qiáng)或減弱細(xì)胞的生物效應(yīng)和生理功能。在發(fā)揮作用過程中,激素對(duì)其所作用的細(xì)胞,既不提供額外能量,也不添加新功能,而只是在體內(nèi)細(xì)胞之間傳遞生物信息。
      激素代謝  激素的合成、貯存、釋放、運(yùn)輸以及在體內(nèi)的代謝過程,有許多類似的地方,但這部分內(nèi)容大多數(shù)屬于生物化學(xué)范疇,本章僅就和生理學(xué)密切有關(guān)的方面簡(jiǎn)述如下:
        合成和貯存  
       不同結(jié)構(gòu)的激素,其合成途徑也不同。肽類激素一般是在分泌細(xì)胞內(nèi)核糖體上通過翻譯過程合成的,與蛋白質(zhì)合成過程基本相似,合成后儲(chǔ)存在胞內(nèi)高爾基體的小顆粒內(nèi),在適宜的條件下釋放出來。胺類激素與類固醇類激素是在分泌細(xì)胞內(nèi)主要通過一系列特有的酶促反應(yīng)而合成的。前一類底物是氨基酸,后一類是膽固醇。如果內(nèi)分泌細(xì)胞本身的功能下降或缺少某種特有的酶,都會(huì)減少激素合成,稱為某種內(nèi)分泌腺功能低下;內(nèi)分泌細(xì)胞功能過分活躍,激素合成增加,分泌也增加,稱為某內(nèi)分泌腺功能亢進(jìn)。兩者都屬于非生理狀態(tài)。
        各種內(nèi)分泌腺或細(xì)胞貯存激素的量可有不同,除甲狀腺貯存激素量較大外,其他內(nèi)分泌腺的激素貯存量都較少,合成后即釋放入血液(分泌),所以在適宜的刺激下,一般依靠加速合成以供需要。
        激素的分泌及其調(diào)節(jié)  
       激素的分泌有一定的規(guī)律,既受機(jī)體內(nèi)部的調(diào)節(jié),又受外界環(huán)境信息的影響。激素分泌量的多少,對(duì)機(jī)體的功能有著重要的影響。
        1.激素分泌的周期性和階段性由于機(jī)體對(duì)地球物理環(huán)境周期性變化以及對(duì)社會(huì)生活環(huán)境長(zhǎng)期適應(yīng)的結(jié)果,使激素的分泌產(chǎn)生了明顯的時(shí)間節(jié)律,血中激素濃度也就呈現(xiàn)了以日、月、或年為周期的波動(dòng)。這種周期性波動(dòng)與其它刺激引起的波動(dòng)毫無關(guān)系,可能受中樞神經(jīng)的“生物鐘”控制。
        2.激素在血液中的形式及濃度 激素分泌入血液后,部分以游離形式隨血液運(yùn)轉(zhuǎn),另一部分則與蛋白質(zhì)結(jié)合,是一種可逆性過程。即游離型+結(jié)合蛋白 結(jié)合型,但只有游離型才具有生物活性。不同的激素結(jié)合不同的蛋白,結(jié)合比例也不同。結(jié)合型激素在肝臟代謝與由腎臟排出的過程比游離型長(zhǎng),這樣可以延長(zhǎng)激素的作用時(shí)間。因此,可以把結(jié)合型看作是激素在血中的臨時(shí)儲(chǔ)蓄庫。激素在血液中的濃度也是內(nèi)分泌腺功能活動(dòng)態(tài)的一種指標(biāo),它保持著相對(duì)穩(wěn)定。如果激素在血液中的濃度過高,往往表示分泌此激素的內(nèi)分泌腺或組織功能亢進(jìn);過低,則表示功能低下或不足。
        3.激素分泌的調(diào)節(jié) 已如前述激素分泌的適量是維持機(jī)體正常功能的一個(gè)重要因素,故機(jī)體在接受信息后,相應(yīng)的內(nèi)分泌腺是否能及時(shí)分泌或停止分泌。這就要機(jī)體的調(diào)節(jié),使激素的分泌能保證機(jī)體的需要;又不至過多而對(duì)機(jī)體有損害。引起各種激素分泌的刺激可以多種多樣,涉及的方面也很多,有相似的方面,也有不同的方面,但是在調(diào)節(jié)的機(jī)制方面有許多共同的特點(diǎn),簡(jiǎn)述如下。
        當(dāng)一個(gè)信息引起某一激素開始分泌時(shí),往往調(diào)整或停止其分泌的信息也反饋回來。即分泌激素的內(nèi)分泌細(xì)胞隨時(shí)收到靶細(xì)胞及血中該激素濃度的信息,或使其分泌減少(負(fù)反饋),或使其分泌再增加(正反饋),常常以負(fù)反饋效應(yīng)為常見。最簡(jiǎn)單的反饋回路存在于內(nèi)分泌腺與體液成分之間,如血中葡萄糖濃度增加可以促進(jìn)胰島素分泌,使血糖濃度下降;血糖濃度下降后,則對(duì)胰島分泌胰島素的作用減弱,胰島素分泌減少,這樣就保證了血中葡萄糖濃度的相對(duì)穩(wěn)定。又如下丘腦分泌的調(diào)節(jié)肽可促進(jìn)腺垂體分泌促激素,而促激素又促進(jìn)相應(yīng)的靶腺分泌激素以供機(jī)體的需要。當(dāng)這種激素在血中達(dá)到一定濃度后,能反饋性的抑制腺垂體、或下丘腦的分泌,這樣就構(gòu)成了下丘腦——腺垂體——靶腺功能軸,形成一個(gè)閉合回路,這種調(diào)節(jié)稱閉環(huán)調(diào)節(jié),按照調(diào)節(jié)距離的長(zhǎng)短,又可分長(zhǎng)反饋、短反饋和超短反饋。要指出的是,在某些情況下,后一級(jí)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素也可促進(jìn)前一級(jí)腺體的分泌,呈正反饋效應(yīng),但較為少見。
        在閉合回路的基礎(chǔ)上,中樞神經(jīng)系統(tǒng)可接受外環(huán)境中的各種應(yīng)激性及光、溫度等刺激,再通過下丘腦把內(nèi)分泌系統(tǒng)與外環(huán)境聯(lián)系起來形成開口環(huán)路,促進(jìn)各級(jí)內(nèi)分泌腺分泌,使機(jī)體能更好地適應(yīng)于外環(huán)境。此時(shí)閉合環(huán)路暫時(shí)失效。這種調(diào)節(jié)稱為開環(huán)調(diào)節(jié)。
        激素的代謝  
       激素從分泌入血,經(jīng)過代謝到消失(或消失生物活性)所經(jīng)歷的時(shí)間長(zhǎng)短不同。為表示激素的更新速度,一般采用激素活性在血中消失一半的時(shí)間,稱為半衰期,作為衡量指標(biāo)。有的激素半衰期僅幾秒;有的則可長(zhǎng)達(dá)幾天。半衰期必須與作用速度及作用持續(xù)時(shí)間相區(qū)別。激素作用的速度取決于它作用的方式;作用持續(xù)時(shí)間則取決于激素的分泌是否繼續(xù)。激素的消失方式可以是被血液稀釋、由組織攝取、代謝滅活后經(jīng)肝與腎,隨尿、糞排出體外。
      傳遞方式  主要有:
       ?、龠h(yuǎn)距分泌,激素釋放后直接進(jìn)入毛細(xì)血管,經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)送到遠(yuǎn)距離的靶器官;
       ?、谂苑置?,激素釋放后進(jìn)入細(xì)胞外液,通過擴(kuò)散到達(dá)鄰近的靶細(xì)胞;
        ③神經(jīng)分泌,神經(jīng)細(xì)胞合成的激素沿軸漿流動(dòng)運(yùn)送到所連接的組織,或從神經(jīng)末梢釋放入毛細(xì)血管,由血液運(yùn)送至靶細(xì)胞;
       ?、茏苑置?,激素被分泌入細(xì)胞外液后,又作用于分泌細(xì)胞自身。
      作用機(jī)制  
      激素

        激素

      激素在血中的濃度極低,這樣微小的數(shù)量能夠產(chǎn)生非常重要的生理作用,其先決條件是激素能被靶細(xì)胞的相關(guān)受體識(shí)別與結(jié)合,再產(chǎn)生一系列過程。含氮類激素與類固醇的作用機(jī)制不同,現(xiàn)簡(jiǎn)述如下:
        含氮類激素  
       它作為第一信使,與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)的專一受體結(jié)合,這一結(jié)合隨即激活細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng),在Mg2+存在的條件下,ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。cAMP為第二信使。信息由第一信使傳遞給第二信使。cAMP使胞內(nèi)無活性的蛋白激酶轉(zhuǎn)為有活性,從而激活磷酸化酶,引起靶細(xì)胞固有的、內(nèi)在的反應(yīng):如腺細(xì)胞分泌、肌肉細(xì)胞收縮與舒張、神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)電位變化、細(xì)胞通透性改變、細(xì)胞分裂與分化以及各種酶反應(yīng)等等。自cAMP第二信使學(xué)說提出后,人們發(fā)現(xiàn)有的多肽激素并不使cAMP增加,而是降低cAMP合成。新近的研究表明,在細(xì)胞膜還有另一種叫做GTP結(jié)合蛋白,簡(jiǎn)稱G蛋白,而G蛋白又可分為若干種。G蛋白有α、β、γ三個(gè)亞單位。當(dāng)激素與受體接觸時(shí),活化的受體便與G蛋白的α亞單位結(jié)合而與β、γ分離,對(duì)腺苷酸環(huán)化酶起激活或抑制作用。起激活作用的叫興奮性G蛋白(Gs);起抑制作用的叫抑制性G蛋白(Gi)。G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶作用后, G蛋白中的GTP酶使GTP水解為GDP而失去活性,G蛋白的β、γ亞單位從新與α亞單位結(jié)合,進(jìn)入另一次循環(huán)。腺苷酸環(huán)化酶被Gs激活時(shí)cAMP增加;當(dāng)它被Gi抑制時(shí),cAMP減少。要指出的是cAMP與生物效應(yīng)的關(guān)系不經(jīng)常一致,故關(guān)于cAMP是否是唯一的第二信使尚有不同的看法,有待進(jìn)一步研究。關(guān)于細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇可能是第二信使的學(xué)說受到重視。這個(gè)學(xué)說的中心內(nèi)容是:在激素的作用下,在磷脂酶C的催化下使細(xì)胞膜的磷脂酰肌醇→三磷肌醇+甘油二酯。二者通過各自的機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,增加的Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合,激發(fā)細(xì)胞生物反應(yīng)的作用。
        類固醇激素  
       這類激素是分子量較小的脂溶性物質(zhì),可以透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),在細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合,形成激素胞漿受體復(fù)合物,復(fù)合物通過變構(gòu)就能透過核膜,再與核內(nèi)受體相互結(jié)合,轉(zhuǎn)變?yōu)榧に?核受體復(fù)合物,促進(jìn)或抑制特異的RNA合成,再誘導(dǎo)或減少新蛋白質(zhì)的合成。
        激素還有其他作用方式。此外,還有一些激素對(duì)靶細(xì)胞無明顯的效應(yīng),但可能使其它激素的效應(yīng)大為增強(qiáng),這種作用被稱為“允許作用”。例如腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)血管平滑肌無明顯的作用,卻能增強(qiáng)去甲腎上腺素的升血壓作用。
        含激素的外用藥膏  
       皮炎平、皮康霜、恩膚霜、復(fù)方酮康唑霜、復(fù)方酮納樂霜、去炎松軟膏、樂膚液、皮康王、艾洛松、優(yōu)卓爾、適確得、復(fù)方適確得、特美膚、索康、喜樂等。
        含激素的滴眼液  
       地塞米松磷酸鈉、可的松、強(qiáng)的松、的確當(dāng)、百力特、點(diǎn)必舒、艾氟龍(氟美瞳)。
        激素類藥物強(qiáng)弱表
        弱效:氫化可的松,醋酸氫化可的松,地塞米松,醋酸地塞米松。中效:曲安西龍,丁酸氫化可的松。強(qiáng)效:雙丙酸倍氯米松,哈西奈德,糠酸莫米松,氟輕松。最強(qiáng)效:丙酸氯倍他索,丙酸倍他米松,鹵美他松,倍氯美松,雙醋氟美松。
       
      臨床應(yīng)用  嚴(yán)重感染
        如中毒性菌痢、傷寒?dāng)⊙Y、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎等作用輔助治療。須和足量抗菌藥合用。
        治療炎癥及防止炎癥后遺癥
        1)眼科局部用于虹膜炎、角膜炎(眼前部炎癥),全身用于視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎(眼后部炎癥),可減輕炎癥,抑制增生、粘連和疤痕形成;
        2)可減少結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎等滲出,防止組織過度破壞,抑制粘連及疤痕形成。
        3)早期用于心包炎、睪丸炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、燒傷等,可減輕炎癥,防止粘連及疤痕的后遺癥。
        抗休克
        為中毒性休克和過敏性休克的常用藥。
        用于變態(tài)反應(yīng)性疾病
        過敏性疾病如支氣管哮喘、過敏性休克、過敏性鼻炎、剝脫性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、血清病、嚴(yán)重輸血反應(yīng)、過敏性皮炎、藥物性皮炎、頑固性蕁麻疹、濕疹等。自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、風(fēng)濕性心肌炎、硬皮病、腎病綜合癥、慢性活動(dòng)性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、天皰瘡、重癥肌無力、風(fēng)濕熱等。組織器官移植排斥反應(yīng)。
        治療血液病
        如急性淋巴細(xì)胞白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血和過敏性紫癜等。
        替代療法
        適用于治療垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能不全癥(包括腎上腺危象和阿狄森?。┘澳I上腺切除。
        局部應(yīng)用
        治療皮膚病如接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等均有療效。
      副作用及防治  并發(fā)或加重感染
        多見于體質(zhì)較弱者。通常使用強(qiáng)的松超過20mg/日,就有增加感染的可能。常見的病原菌包括細(xì)菌、病毒(水痘帶狀瘡疹)、真菌及原蟲(瘧疾、阿米巴)等。一旦有感染的跡象,應(yīng)及時(shí)選用強(qiáng)有力的抗生素加以控制。要注意,在并發(fā)感染時(shí)勿驟減激素,待病情控制后才能逐步減量,以防發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不足。
        藥源性腎上腺皮質(zhì)亢進(jìn)癥
        如向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、易感染、低血鉀、浮腫、高血壓、血糖升高、糖尿等。其中有些危害較大且常見者,應(yīng)予對(duì)癥處理,如浮腫者可用利尿劑,高血壓明顯者應(yīng)予降壓治療,低鉀血癥者可適當(dāng)補(bǔ)充鉀鹽等。血糖增高或糖尿者,如無發(fā)生酮癥酸中毒,通常不需停用激素,可根據(jù)病情控制飲食或注射胰島素。
        骨質(zhì)疏松
        骨質(zhì)疏松主要見于長(zhǎng)期大劑量使用激素患者。據(jù)統(tǒng)計(jì),接受強(qiáng)的松總劑量>1000mg,約80%患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥,特別是絕經(jīng)期婦女和小兒更為多見。所以,對(duì)長(zhǎng)期使用激素者,應(yīng)常規(guī)補(bǔ)鈣或維生素D。
        誘發(fā)潰瘍或使原有者惡化
        大劑量長(zhǎng)療程使用GC時(shí),較易導(dǎo)致胃粘膜損傷,誘發(fā)潰瘍,對(duì)原有潰瘍者,可致穿孔,出血,后果嚴(yán)重,應(yīng)及早防治,可在服用激素的同時(shí)加服胃粘膜保護(hù)劑。對(duì)原有潰瘍者,應(yīng)在病情控制后才能使用激素。
        無菌性骨壞死
        據(jù)統(tǒng)計(jì),接受大劑量激素治療者,約5%的患者于1個(gè)月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死,最多見于股骨頭部,其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死早期常不易被發(fā)現(xiàn),因此對(duì)使用大劑量長(zhǎng)療程患者應(yīng)定期作骨核素掃描或X線攝片檢查,以便早發(fā)現(xiàn)早治療。
        抑制生長(zhǎng)發(fā)育
        見于小兒長(zhǎng)期應(yīng)用激素者,因激素有對(duì)抗生長(zhǎng)激素之作用,并引起蛋白質(zhì)負(fù)平衡。
        神經(jīng)精神癥狀
        可引起激動(dòng)、失眠,個(gè)別可誘發(fā)精神病,可適當(dāng)使用安定 等 鎮(zhèn)靜藥 。
        其它
        長(zhǎng)期應(yīng)用激素還可誘發(fā)白內(nèi)障、青光眼、傷口愈合不良、血栓形成和栓塞、月經(jīng)失調(diào)、多汗、高脂血癥、肌病等, 可予相應(yīng)的對(duì)癥治療。
       
      使用及害處  激素的使用
        激素可以減少患者的病痛,在短時(shí)間內(nèi)可以緩解病情,但有可能使患者上癮,對(duì)激素產(chǎn)生依賴性,所以有很多人稱激素為魔鬼。但是激素可以在病痛初發(fā)期發(fā)生有效的作用。鑒于此種情形,患者應(yīng)該仔細(xì)權(quán)衡用或不用。
        激素藥物的害處
        1、身體發(fā)胖;
        2、可以引起骨質(zhì)疏松,引發(fā)股骨頭壞死;
        3、身體的抵抗力下降,血糖升高、皮質(zhì)類固醇征、消化道潰瘍、電解質(zhì)紊亂等等。
        4、影響小兒發(fā)育等。
        5、不規(guī)律應(yīng)用激素類藥物(隨意加減、停藥,不規(guī)律撤減等)又極易使病情反復(fù)加重,甚至難以再治,反復(fù)一次加重一次,增加一次治療康復(fù)的難度。
       
       
      垂盆草甙能顯著抑制細(xì)胞免疫反應(yīng),是天然的免疫抑制劑,具有雙向調(diào)節(jié)作用。
       
      個(gè)人看法:
       
      人工免疫抑制劑是抑制免疫過激同時(shí)降低免疫力的藥物。
       
       激素是提高機(jī)體對(duì)抗免疫過激自傷的藥物,與免疫過激互相對(duì)抗,不斷升級(jí)。
       
      化療是誘發(fā)免疫過激或殺死免疫細(xì)胞的雙重危害方法。
       
      幼稚白細(xì)胞的生成原因在于免疫過激,而盲目增加白細(xì)胞數(shù)量,造成成熟白細(xì)胞減少,幼稚白細(xì)胞增加。

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