胰腺囊性纖維性變

病因

病因尚不十分明確， 通常認為系基因缺陷性， 常染色體隱性遺傳性疾病， 由單基因或多基因異常突變所致。常染色體隱性遺傳只有致病基因在純合狀態(tài)下(rr)才發(fā)病，在雜合狀態(tài)(Rr)由于有正常的顯性基因R存在，所以致病基因r的作用不能表現(xiàn)出來，但這樣的個體雖不發(fā)病，卻能把致病基因r傳給后代，成為攜帶者。具有遺傳因素的后代，胰腺囊性纖維性變的發(fā)生概率高達25%，男女總概率相等。本病幾乎可占尸檢的2%～4%。

發(fā)病機制

胰腺結構圖

1.發(fā)病機制  胰腺囊性纖維性變主要是胰腺外分泌功能障礙，引起的電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良，以多個器官的分泌失調(diào)、黏液積聚和阻塞為特征的臨床綜合征， 所波及的器官較多， 表現(xiàn)的癥狀復雜，難以為簡單的機制所能概括。有認為系機體內(nèi)的鈣離子運輸出現(xiàn)障礙， 大量的鈣離子積聚在細胞漿和線粒體內(nèi)，并使細胞膜鈉泵功能失控，鈣離子回吸收下降。高濃度的胞漿內(nèi)鈣離子將影響糖蛋白的轉錄，使其黏液糖蛋白模式發(fā)生改變，因而改變了外分泌腺分泌黏液的凝膠-溶膠狀態(tài)，致其黏稠度增高，繼發(fā)多器官(胰腺、肝膽、肺、小腸)的管道系統(tǒng)排泌障礙、堵塞。 
1944年Farber報道胰腺分泌減少和胰酶(淀粉酶、 脂肪酶、 蛋白酶)缺乏，早期出現(xiàn)蛋白質(zhì)和脂肪的消化與吸收障礙；并可使胎糞變成稠厚的膠樣物質(zhì)，造成回腸被灰白色胎糞塊堵塞。約10%～15%胰腺囊性纖維性變的嬰兒可發(fā)生胎糞性腸梗阻。后者將可繼發(fā)腸扭轉、腸壞死、腸穿孔、胎糞性腹膜炎。

在肝膽系統(tǒng)由于膽汁黏稠和排泌異常，出現(xiàn)膽汁性肝硬化和膽結石 因而繼發(fā)門靜脈高壓癥、脾大、脾功能亢進 腹水、 黃疸、上消化道出血等。

由于支氣管內(nèi)黏液黏稠，黏液的構成和物理化學異常 ，液不易排出，產(chǎn)生支氣管梗阻、支氣管炎、 支氣管周圍炎、阻塞性肺氣腫、支氣管擴張、 肺功能不全，直至肺源性心臟病等一系列胰腺囊性纖維性變的呼吸系統(tǒng)病變
電解質(zhì)紊亂除消化不良因素之外，病人汗腺分泌過量的氯化物及鈉，致使機體丟失較多的鹽類，為引起電解質(zhì)紊亂的重要原因之一。據(jù)報道胰腺囊性纖維性變病人汗腺的氯化物及鈉的濃度比常人高2～5倍 其濃度為氯化物50～160mEq/L(正常平均27mEq/L)；鈉為80～190mEq/L(正常平均52mEq/L)。汗腺內(nèi)氯化物及鈉濃度增高的機制尚不清楚。

病理改變

(1)胰腺：胰腺纖維化、變硬 表面不規(guī)則。胰腺腺泡及腺管被不定形的富含鈣質(zhì)的嗜伊紅性物質(zhì)所堵塞 腺泡周圍有慢性炎癥反應 間質(zhì)廣泛纖維化逐漸取代胰腺小葉，導管呈囊性擴張，實質(zhì)細胞萎縮或消失，胰島細胞基本正常 但胰腺病變程度并非與病情成比例。
(2)肺：由于氣管、支氣管內(nèi)大量黏稠的黏液滯留，其黏膜的纖毛受破壞；氣管、支氣管、細支氣管呈阻塞性改變，周圍有炎癥反應；可同時存在肺大皰及肺不張的病理變化。
(3)肝膽：肝臟表面呈小的凹陷性或彌漫性硬化病變， 小膽管黏液性阻塞及局限性膽汁性肝硬化是胰腺囊性纖維性變在肝臟的特征性表現(xiàn)。鏡下所見肝的正常組織結構破壞，膽小管被嗜伊紅物質(zhì)所堵塞，其周圍有炎癥反應、纖維組織和膽小管增生，肝小葉被纖維組織所包圍 形成多葉性膽汁性肝硬化及肝內(nèi)膽管結石 膽囊壁萎縮內(nèi)有濃稠的“白色膽汁” 常合并膽囊結石。
(4)腸道：小腸也存在胰腺囊性纖維性變的特殊性表現(xiàn)。十二指腸腺體擴大，腺上皮細胞呈扁平狀，十二指腸腸腔內(nèi)有黏稠的分泌液。小腸黏液腺的杯狀細胞數(shù)量雖并未增加，但腸腔內(nèi)仍存在濃厚的分泌液。除腸道的形態(tài)學變化外，尚發(fā)現(xiàn)腸黏膜內(nèi)有些細胞的胞漿內(nèi)酶活性降低，苯氨基丙酸和氨基醋酸的吸收減少。
(5)其他：異常的黏液分泌物可引起附睪、輸精管、精囊、輸卵管等生殖器官各種管道的堵塞；子宮頸黏液腺擴張，宮頸口被黏液堵塞。   

其他如汗腺、腮腺等非分泌黏液性分泌腺體，并無病理學上的改變。然而其分泌液中的鈉和氯離子濃度卻顯著升高。

胰腺囊性纖維性變

患兒經(jīng)常有呼吸道感染，反復發(fā)作，終至形成慢性支氣管炎、支氣管肺炎或支氣管擴張癥， 嚴重者發(fā)生氣胸或咯血， 晚期常見呼吸衰竭、肺心病及心力衰竭。
患兒的汗液、淚液及唾液內(nèi)的鈉和氯化物含量增多。出汗時，水及電解質(zhì)大量丟失，易致虛脫。

并發(fā)癥

有報道一般在10歲以前可獲正常生長發(fā)育，但10歲以后常因營養(yǎng)不良和慢性阻塞性肺疾病的加重而影響其生長發(fā)育。

由于胰腺的囊性纖維性變，約有13%的成年病人可以引起糖尿病；也容易發(fā)生急性胰腺炎。

臨床上有消化道吸收不全及慢性呼吸道疾病同時存在的病例，就應考慮此病的可能，以下幾點可以作為診斷的重要線索：

1.90%的病例有胰腺功能不足所致的脂肪瀉及營養(yǎng)不良。十二指腸液中各種酶缺乏，胰蛋白酶缺乏。
2.阻塞性肺氣腫及雙肺慢性支氣管肺炎且反復發(fā)作。
3.汗液內(nèi)氯化物及鈉明顯增高。
4.有家族史。
5.有肝硬化、門脈高壓。
肝穿活檢為膽汁性肝硬化及膽結石形成。 

實驗室檢查

十二指腸引流液中胰酶水平低下，尤其是胰蛋白酶的缺乏具有診斷價值， 糞便中有較多脂肪滴。約有20%～30%病人的糖耐量試驗異常。

病人汗液內(nèi)氯化物及鈉的濃度高于正常人2～5倍(正常Na＋10～80mmol/L；Cl－6～60mmol/L)具有顯著診斷意義，其確診率可達99% 汗液試驗(sweat test)是對胰腺囊性纖維性變的主要診斷方法。如毛果蕓香堿電離子透入法汗液試驗，在嬰兒大腿或小兒前臂屈面作測試區(qū)。先用蒸餾水洗凈擦拭干。將0.2%硝酸毛果蕓香堿2ml滴于5.08cm2的紗布，將其置于4.6cm2大小的正銅極上；用同樣大小的紗布滴以0.9%氯化鈉溶液2ml，置在負銅極上。用橡膠帶將正、負極分別固定于測試區(qū)及其對側皮膚，連接導線。于10～20s內(nèi)通電至4mA，持續(xù)5min，移去電極和紗布。再用蒸餾水洗凈擦干測試區(qū)皮膚，用不含鈉的一張5.08cm2紗布，稱重后置于測試區(qū)皮膚并蓋以6.36cm2的膠布，再用防水膠布粘貼緊，防止汗水蒸發(fā)。留置30～40min后，紗布再次稱重，兩次重量差即為所集汗液(約100～600mg)。用蒸餾水洗出紗布內(nèi)汗液，然后以滴定法測量氯離子水平；火焰光度計測定鈉離子濃度。

其它輔助檢查

1.影像學檢查  腹部X線平片顯示梗阻上端小腸擴張充氣或有液平，胎糞中有散在的小氣泡(肥皂泡征)，即為典型的胎糞性腸梗阻征象，為胰腺囊性纖維性變病人的重要依據(jù)之一。伴有胎糞性腹膜炎病人，平片上尚可見細條或斑片狀鈣化影。不完全性腸梗阻病人吞服造影劑后，造影劑呈節(jié)段或團塊狀分布，腸管粗細不均，小腸黏膜粗亂
胸部X線平片可見局限性或較廣泛的肺大皰、肺氣腫、肺不張、支氣管炎、支氣管肺炎、肺膿腫、 支氣管擴張、肺纖維化改變。

B超和CT成像顯示胰腺縮小、表面不均、廣泛纖維化、胰腺導管囊狀擴張。所見肝臟縮小、硬化、肝內(nèi)膽管擴張伴結石。膽囊縮小、脾臟增大。

2.內(nèi)鏡檢查  腹腔鏡檢查將可窺見胰腺變硬 纖維化、表面不規(guī)則結節(jié)狀；脂肪變性引起的肝臟腫大，局灶性或彌漫性膽汁性肝硬化。
纖維十二指腸鏡或可見食管靜脈曲張，十二指腸液黏稠，ERCP造影顯示胰腺管節(jié)段性囊狀擴大。
直腸鏡所見隱窩寬大、擴張，滯留較多的稠厚黏液。

3.病理學檢查  現(xiàn)時影像學的進展，在B超或CT導引下作胰腺、肝穿刺活檢，較為安全，顯微鏡下胰腺腺泡及腺管被嗜伊紅物質(zhì)所堵塞，周圍纖維組織增生及炎癥細胞浸潤；肝組織呈膽汁性肝硬化病變和結石形成。

胰腺囊性纖維性變的主要病理生理改變是胰腺外分泌功能障礙；多個器官的分泌失調(diào)、黏液積聚和阻塞， 因此除發(fā)生腸梗阻和門靜脈高壓癥需要外科手術治療以外，只能通過以對癥處理為主的內(nèi)科治療。

1.內(nèi)科處理

(1)改善胰腺功能：適當服用胰酶有助于食物吸收，胰酶制劑(胰酶或多酶片)服用方便，每次進餐前口服600～800mg，癥狀嚴重者應適當增加胰酶制劑的劑量3～4倍。注意調(diào)整嬰幼兒飲食，給予低脂肪、 中等量糖類、高蛋白、高熱量的飲食， 如服用中鏈三酸甘油酯、水解蛋白、 葡萄糖、多種維生素(脂溶性維生素A、維生素D應給雙倍劑量)、微量元素制劑、鹽類， 每天約需熱量嬰兒836J(210 cal)/kg，兒童627J(150 cal)/kg。病情嚴重者可給要素飲食或腸道外營養(yǎng)。
(2)防治肺部感染：黏液堵塞支氣管是呼吸系統(tǒng)的基本病變。鼓勵咳痰、體位引流，蒸氣吸入和超聲霧化(加適量胰蛋白酶)吸入有助于黏稠痰液排出。若有大量黏液堵塞支氣管，需行氣管吸痰或支氣管鏡灌洗。預防性應用抗生素的意義不大，現(xiàn)已很少采用。一旦出現(xiàn)咳嗽、氣促、體溫上升，顯示呼吸道感染，可根據(jù)口腔拭子和痰培養(yǎng)及其藥敏試驗選擇用藥，一般需連續(xù)給藥10天左右。銅綠假單胞菌感染常是其致死性原因，應及時采用環(huán)丙沙星、羧芐西林，頭孢哌酮等較廣譜抗生素。
因肺大皰破裂引起氣胸者，應做胸腔閉式引流 。
(3)不完全性胎糞性腸梗阻：可采用加有胰酶的等滲鹽水、平衡液灌腸，口服山梨醇、甘露醇等輕瀉劑。有報道應用經(jīng)稀釋的泛影葡胺灌腸，認為既可做腸道X線顯影有利診斷，又能稀釋黏稠的胎糞，刺激腸蠕動促進排便。少年病人可應用10% N-乙酰半胱氨酸(痰易凈)口服；或10% N-乙酰半胱氨酸加胰酶制劑灌腸。大多數(shù)病人通過灌腸可以解除胎糞性腸梗阻
(4)其他：1%～2%兒童病人合并糖尿病， 成年人可上升至13% 需用胰島素治療。有膽汁性肝硬化病人，應保肝利膽。

2.外科手術

(1)腸梗阻:完全性胎糞性腸梗阻，合并腸扭轉、腸壞死 腸穿孔者均需要手術治療。針對胎糞性腸梗阻，可采取切開取糞塊 腸造口、腸切除方法解除梗阻。
①取糞塊：在堅硬胎糞塊處切開腸壁，取出糞塊，然后用等滲液沖洗，盡量清除胎糞，縫合腸壁。
②腸造口：病情危重不適宜稍長時間的操作者， 可先在梗阻近端置較粗橡膠管造瘺、減壓，術后并經(jīng)此管灌洗黏稠的胎糞。
如果病情許可時 先在梗阻的腸襻進行切開取除糞塊，然后將其提出作雙筒式腸造口或Mikulicz回腸造口。
③腸切除：有時胎糞極度黏稠，難以取出，可將貯有大量胎糞的梗阻腸曲切除后吻合(Bishop-koop回腸-回腸端側吻合術)。但需注意胎糞性腸梗阻的腸壁甚薄，腸吻合非常困難，宜慎行之。
(2)門靜脈高壓癥：發(fā)生食管胃底靜脈曲張出血的兒童，應及時施行門-體靜脈分流術。
脾大、脾功能亢進病人有手術指征。

預后
若聽其自然，大都在嬰兒時期死于肺炎或右心衰竭， 如早期治療預后較好。^[1]