醫(yī)學(xué)史無(wú)數(shù)實(shí)例表明：找到了病因，不一定就能找出有效的治療方法；反之，在病因明確之前，也可能先發(fā)現(xiàn)有效治療。但是，一旦明確病因，有效的治療似乎只是遲早的事。十九世紀(jì)末，在偉大的細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫（1843－1910）的科赫法則的指導(dǎo)下，科學(xué)家們幾乎以迅雷不及掩耳之勢(shì)，短短幾十年間，把肆虐人類幾千年的炭疽、霍亂、結(jié)核、白喉、傷寒、肺炎、淋病、腦炎、麻風(fēng)、鼠疫、破傷風(fēng)和梅毒等所謂“瘟疫”的病原體全部分離了出來(lái)。剩下的問題似乎只是尋找靈丹妙藥了，它會(huì)象瓜熟蒂落一般，自然結(jié)果嗎？

并不是這么簡(jiǎn)單，高效且副作用小的治療細(xì)菌感染的藥物持續(xù)到二十世紀(jì)四十年代才出現(xiàn)。1928年，亞歷山大·弗萊明由于實(shí)驗(yàn)疏忽而意外發(fā)現(xiàn)青霉素。1939年，英國(guó)病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢恩得到弗萊明的菌種，用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。1940年，弗洛里和錢恩用青霉素做了動(dòng)物對(duì)照實(shí)驗(yàn)，他們給8只小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，其中4只用青霉素。幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，只有用青霉素的4只小鼠活下來(lái)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，又做了系列臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了青霉素對(duì)鏈球菌、白喉?xiàng)U菌等多種細(xì)菌感染的療效。此時(shí)，盟軍和德國(guó)交戰(zhàn)正酣，戰(zhàn)場(chǎng)上的傷口感染是比槍炮更可怖的殺手，是戰(zhàn)爭(zhēng)死亡的首因，而青霉素對(duì)感染顯示了史無(wú)前例的神奇效果。1942年，美國(guó)制藥企業(yè)開始大批量生產(chǎn)青霉素，到1944年，藥物產(chǎn)量足以供應(yīng)所有盟軍士兵。對(duì)傷兵來(lái)說(shuō)，青霉素儼然取代了上帝的地位，“Thanks to Penicillin”取代了“Thanks to God”，在Penicillin面前， God顯得多么無(wú)能為力。

當(dāng)然，青霉素不是萬(wàn)能的，它對(duì)肺結(jié)核就完全無(wú)效，肺結(jié)核仍然是“人類頭號(hào)殺手”，患上了就意味著死亡。死于肺結(jié)核的單是著名作家就有卡夫卡、契訶夫、雪萊、伊麗莎白·庫(kù)爾曼、梭羅、席勒、勃郎寧勃朗特姐妹、勞倫斯、魯迅、郁達(dá)夫、蕭紅、林徽因等等。路在何方？由于一個(gè)美麗的失誤而發(fā)現(xiàn)青霉素的運(yùn)氣還會(huì)再出現(xiàn)嗎？

“上帝不擲骰子”，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)與青霉素不同，是科學(xué)家精心設(shè)計(jì)、鍥而不舍的長(zhǎng)期研究的結(jié)果。

賽爾曼·瓦克斯曼（1888-1973），土壤微生物學(xué)家，自30年代起，瓦克斯曼對(duì)土壤、腐殖質(zhì)土壤與泥炭中的微生物大感興趣，進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。他的研究團(tuán)隊(duì)在他的設(shè)計(jì)、指揮下，著手一個(gè)宏偉的計(jì)劃，對(duì)成千上萬(wàn)種土壤中的真菌和微生物進(jìn)行了系統(tǒng)分析和研究，企圖從“泥巴”里找到克制結(jié)核桿菌的抗生素。1939年，他們分離出短桿菌肽，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌十分有效，但由于毒性過(guò)大，只能用于動(dòng)物。1940年，分離出放線菌素。1942年，分離出鏈絲菌素。1943年10月19日瓦克斯曼的研究生A. Schatz成功從土壤和雞的咽喉中分離出鏈霉素。瓦克斯曼把他們分離出的由微生物分泌的能夠殺死或抑制其他微生物的物質(zhì)稱之為“抗生素”，“鏈霉素”顯示了對(duì)結(jié)核桿菌的抑制作用，經(jīng)過(guò)幾個(gè)星期的毒性試驗(yàn)證明其毒性不大后，“世界最好的醫(yī)院”梅奧診所（Mayo Clinic）的兩名醫(yī)生即嘗試將它用于臨床治療結(jié)核病。

瓦克斯曼的偉大成就不僅是鏈霉素，更重要的是他發(fā)明了一系列分離抗生素的方法和技術(shù)，導(dǎo)致了系列的抗生素產(chǎn)生，他被昵稱為“土壤之人”，獲得1952年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

    瓦克斯曼（共同發(fā)現(xiàn)者：艾伯特·沙茨）發(fā)現(xiàn)了鏈霉素，而以無(wú)比可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明鏈霉素的療效的是奧斯汀·布萊德?！は枴?/span>

奧斯汀·布萊德福·希爾（Austin Bradford Hill ，1897 – 1991）, 英國(guó)流行病學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家。1943年鏈霉素剛被發(fā)現(xiàn)，梅奧診所的Feldman和Hinshaw醫(yī)生立即就進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)，在對(duì)結(jié)核高度易感的豚鼠身上鏈霉素顯示了確切的抑制效果。那么，對(duì)人的效果會(huì)如何呢？希爾面臨這樣的思考。

此前人類對(duì)結(jié)核不是沒有辦法，而是辦法太多，只是安全可靠的辦法一個(gè)也沒有。除了各種稀奇古怪的傳統(tǒng)草藥外，十九世紀(jì)末出現(xiàn)了“以毒攻毒”的“細(xì)菌療法”：意大利細(xì)菌學(xué)家Cantani發(fā)明吸入非致病性細(xì)菌以減少痰中結(jié)核桿菌的療法。損傷性療法：一種肺塌陷療法，1890年意大利醫(yī)生Forlanini通過(guò)制造人工氣胸，使患肺塌陷，以圖促使結(jié)核病痊愈；1910年，Jacobaeus應(yīng)用胸腔鏡制造人工氣胸將這一療法發(fā)揚(yáng)光大。這些療法療效有限且安全得不到保障，難以廣為推行。1925年，丹麥科學(xué)家Tolger Mollgaard宣稱硫代硫酸金鈉（sanocrysin）治療結(jié)核病有效，并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了安全性，這一金療法（gold therapy）被人們當(dāng)做救命稻草，在歐美一時(shí)廣為流傳。然而，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)增多，多個(gè)國(guó)家的醫(yī)生均證明該療法具有肝、腎、骨髓的毒性。1931年，底特律的一個(gè)研究小組把24個(gè)肺結(jié)核病人隨機(jī)分為兩組，兩組間病人的年齡構(gòu)成和疾病嚴(yán)重程度均盡可能接近，一組以硫代硫酸金鈉治療，另一組作為對(duì)照以注射蒸餾水治療，結(jié)果對(duì)照組的表現(xiàn)甚至好于治療組。這一試驗(yàn)宣判了金療法的死刑，在流行了10年之后，金療法終于走到了盡頭。

現(xiàn)在，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)良好的鏈霉素會(huì)不會(huì)也像金療法一樣不堪一驗(yàn)?zāi)兀?/span>

1946年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）計(jì)劃對(duì)鏈霉素進(jìn)行臨床試驗(yàn)，英國(guó)政府為MRC從美國(guó)購(gòu)進(jìn)50克鏈霉素，該怎樣分配這比黃金還要金貴得多的藥品？以當(dāng)時(shí)MRC的專家們所掌握證據(jù)，不足以作出任何有益的建議。這一任務(wù)落到統(tǒng)計(jì)學(xué)家希爾身上。讓極其有限的資源發(fā)揮最大的效益，從一開始，并貫徹始終，循證醫(yī)學(xué)面臨并要解決的就是這一問題。

希爾設(shè)計(jì)了一個(gè)嚴(yán)密的統(tǒng)計(jì)學(xué)程序，這一程序的細(xì)節(jié)對(duì)于研究者和參與者均保密，放在一套密封的信封內(nèi)，外面只寫明醫(yī)院名字和一個(gè)數(shù)字。患者被分為兩組：接受鏈霉素治療和臥床休息的S組，僅僅臥床休息的C組。納入試驗(yàn)的患者，在進(jìn)入試驗(yàn)中心后才在中心辦公室打開相應(yīng)編號(hào)的信封，里面的卡片告訴該患者屬于S組還是C組，這一信息只傳給中心工作人員。C組和S組不在同一病房，他們有著相同的生活規(guī)則，唯一不同的是治療方式，而患者并不知情。結(jié)果，S組顯示了卓越的療效，50克的鏈霉素在精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中最高效、最完美的證明了自己。之后默克公示迅速跟進(jìn)，鏈霉素大量生產(chǎn)，成為第一個(gè)有特效的抗結(jié)核藥物，結(jié)核病疫情因之發(fā)生根本改善。

    對(duì)照設(shè)計(jì)不僅體現(xiàn)了希爾自1937年以來(lái)就反復(fù)強(qiáng)調(diào)的“實(shí)驗(yàn)者的本質(zhì)任務(wù)”---“盡可能確保治療組和對(duì)照組除了干預(yù)措施外，在所有相關(guān)方面的同一性”，也充分體現(xiàn)了科學(xué)研究的對(duì)照、隨機(jī)和雙盲的法則。這一法則逐漸成為判斷療效的金標(biāo)準(zhǔn)，也成為循證醫(yī)學(xué)的基石。鏈霉素是結(jié)核病治療的里程碑，希爾的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則是循證醫(yī)學(xué)的里程碑。