軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育遺傳學(xué)研究進(jìn)展

成為亨特 2013-09-30

展開全文

圄匿遺佳堂盤查塑生旦?旦差鲞筮期叢』曼塑咝叁堅(jiān)?塑垡軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育遺傳學(xué)研究進(jìn)展周堅(jiān)賀林【摘要】生長(zhǎng)板在軟骨內(nèi)骨發(fā)育過(guò)程中調(diào)控骨的縱向生長(zhǎng)速度。生長(zhǎng)板內(nèi)軟骨細(xì)胞的增殖、肥大化和軟骨基質(zhì)的分泌產(chǎn)生出新的軟骨由于血管和骨細(xì)胞在肥大軟骨細(xì)胞區(qū)域的侵入新生的軟骨逐漸被骨組織所取代。軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育過(guò)程受到多種信號(hào)通路的調(diào)控它們共同作用確保軟骨細(xì)胞增殖和分化的正常進(jìn)行。本文主要介紹幾個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)通路在小鼠生長(zhǎng)板發(fā)育遺傳學(xué)研究中的最新進(jìn)展闡述這些信號(hào)通路在不同發(fā)育環(huán)節(jié)中的調(diào)控作用以及它們之間的相互影響。【關(guān)鍵詞】生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞軟骨內(nèi)骨化信號(hào)通路砒鶴明柚姻恤日施磊舊厶幻一概肋昭‰覘瑙妙咖儺【】弛舀鏟叩”孤【?！瞢┆蔼Λí┇íΛΛ＋ǐΛΚǐ┇ǐ┆倡ǐЙ＊┇í┆豹ⅹí鲍Λ唱┠[州叩玨伊如叩【】脊椎動(dòng)物的骨骼發(fā)育有兩種主要的機(jī)制膜內(nèi)骨化和軟骨內(nèi)骨化。前者造骨細(xì)胞由間葉細(xì)胞直接分化形成而后者骨的形成需要經(jīng)歷兩步首先是間葉細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞形成軟骨然后由造骨細(xì)胞侵入軟骨并開始骨化。顱骨主要通過(guò)膜內(nèi)骨化形成軀干骨和四肢骨則主要通過(guò)軟骨內(nèi)骨化形成。軟骨內(nèi)的骨化過(guò)程起始于軟骨的中央軟骨由此被分成相對(duì)應(yīng)的兩個(gè)生長(zhǎng)板。生長(zhǎng)板內(nèi)成熟的軟骨不斷退化并被骨所取代同時(shí)新的軟骨細(xì)胞通過(guò)增殖又不斷產(chǎn)生從而保證了骨化向兩端推進(jìn)時(shí)生長(zhǎng)板能夠維持一定的厚度。當(dāng)骨骼發(fā)育到成熟階段生長(zhǎng)板完全被骨化骨的縱向生長(zhǎng)也隨之停止。軟骨生長(zhǎng)板是骨形成之前的模版它決定了骨的縱向生長(zhǎng)速度和骨的最終長(zhǎng)度。軟骨生長(zhǎng)板由軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)構(gòu)成軟骨細(xì)胞按形態(tài)差異可分成三類即圓形軟骨細(xì)胞、扁平軟骨細(xì)胞和肥大軟骨細(xì)胞。這三類軟骨細(xì)胞在生長(zhǎng)板中沿骨軸從關(guān)節(jié)到骨的中心有序排列。圓形軟骨作者單位上海交通大學(xué)中心通訊作者賀林—?9?9?9?9?9?9綜述?9?9細(xì)胞增殖緩慢被稱為靜止型軟骨細(xì)胞。這類細(xì)胞經(jīng)過(guò)分化形成扁平的增殖型軟骨細(xì)胞。這兩類軟骨細(xì)胞都表達(dá)Ⅱ型膠原蛋白。扁平軟骨細(xì)胞經(jīng)歷了快速增殖階段以后最終退出細(xì)胞周期減少Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)并向肥大軟骨細(xì)胞分化。肥大軟骨細(xì)胞分泌型膠原蛋白并將周圍的基質(zhì)逐漸鈣化。軟骨細(xì)胞的肥大化是胚胎期骨骼快速生長(zhǎng)的主要推動(dòng)力。肥大軟骨細(xì)胞進(jìn)一步分化后成為終端肥大軟骨細(xì)胞該區(qū)域可以誘導(dǎo)血管生成吸引造骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的侵入。伴隨著終端肥大軟骨細(xì)胞的凋亡和鈣化的軟骨基質(zhì)的降解造骨細(xì)胞逐漸取代軟骨細(xì)胞而它分泌的骨基質(zhì)取代了軟骨基質(zhì)最終實(shí)現(xiàn)了骨化。近年來(lái)軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育遺傳學(xué)研究取得了重要進(jìn)展人們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控生長(zhǎng)板的多種信號(hào)分子并且揭示了一些信號(hào)分子之間的調(diào)控關(guān)系。本文對(duì)其中幾個(gè)關(guān)鍵信號(hào)分子的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。信號(hào)是一個(gè)重要的生長(zhǎng)板發(fā)育調(diào)控信號(hào)它對(duì)于軟骨細(xì)胞的增殖軟骨細(xì)胞的分化萬(wàn)方數(shù)據(jù)墾匪遺佳堂盤盍塑?生?旦?旦塑≥鲞筮翅叢型皇豎?。螋叢盟和造骨細(xì)胞的生成等軟骨內(nèi)骨化過(guò)程都是必需的。屬于一個(gè)非常保守的信號(hào)蛋白家族它通過(guò)和跨膜蛋白的結(jié)合釋放對(duì)于另一個(gè)跨膜蛋白的抑制作用從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)最后通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子家族激活一系列基因的轉(zhuǎn)錄…。在生長(zhǎng)板中蛋白由預(yù)肥大軟骨細(xì)胞和早期肥大軟骨細(xì)胞分泌其作用可以歸納為五點(diǎn)見圖。第一促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖。肌矗基因敲除的小鼠中軟骨細(xì)胞的增殖顯著減少這個(gè)效應(yīng)被認(rèn)為可能是直接作用于軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的因?yàn)樵谡Ｐ∈笾歇浍⒛軌蛘T導(dǎo)增殖型軟骨細(xì)胞表達(dá)信號(hào)的靶基因九【。在軟骨細(xì)胞中特異的敲除腳。琥聊基因來(lái)阻斷的信號(hào)作用同樣會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的增殖減少而通過(guò)轉(zhuǎn)基因在軟骨細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)或者表達(dá)組成型活性形式的則會(huì)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖這些結(jié)果證實(shí)了信號(hào)在調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖方面具有直接的作用?。第二通過(guò)誘導(dǎo)繞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表達(dá)—間接抑制軟骨細(xì)胞的肥大化。盯是在胚胎期由繞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞分泌的一種信號(hào)蛋白。胛和甲狀旁腺激素咖作用于相同的蛋白偶聯(lián)受體門。這種受體在增殖型軟骨細(xì)胞中低水平表達(dá)而在預(yù)肥大軟骨細(xì)胞和早期的肥大軟骨細(xì)胞中高水平表達(dá)。信號(hào)能夠抑制軟骨細(xì)胞的肥大化。在肌或其受體基因敲除的小鼠中軟骨細(xì)胞提前肥大化’而在軟骨細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)”或者表達(dá)組成型活性形式的受體則延緩了軟骨細(xì)胞的肥大化∞’。胛的表達(dá)受信號(hào)的調(diào)控在軟骨細(xì)胞中表達(dá)組成型活性形式的可以挽救眈矗基因敲除造成的軟骨細(xì)胞提前肥大化但不能挽救軟骨細(xì)胞增殖減少等變化舊。這些研究表明和阿通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制共同調(diào)控了軟骨細(xì)胞的肥大化速率。繞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表達(dá)的作用于增殖型軟骨細(xì)胞上的受體使它們保持增殖狀態(tài)當(dāng)遠(yuǎn)端的增殖型軟骨細(xì)胞沒有足夠的’刺激時(shí)它們就停止增殖向肥大軟骨細(xì)胞分化并表達(dá)而又促進(jìn)了門的表達(dá)。這個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制決定了胚胎期增殖型軟骨細(xì)胞區(qū)域的長(zhǎng)度。第三對(duì)軟骨細(xì)胞的肥大化有直接的促進(jìn)作用。在脅基因缺陷軟骨中通過(guò)過(guò)量表達(dá)或者去除信號(hào)的負(fù)調(diào)控因子來(lái)增強(qiáng)信號(hào)都促進(jìn)了軟骨細(xì)胞的肥大化而敲除溉眈刪基因阻斷信號(hào)則延緩了軟骨細(xì)胞的肥大化。在出生后的軟骨中增強(qiáng)信號(hào)可以促進(jìn)長(zhǎng)骨兩端的軟骨細(xì)胞在次級(jí)骨化過(guò)程中的肥大化導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的減少【】。信號(hào)直接促進(jìn)軟骨細(xì)胞肥大化的這種作用可能在出生后的軟骨發(fā)育中特別重要。第四促進(jìn)靜止型軟骨細(xì)胞向增殖型軟骨細(xì)胞分化。在軟骨中去除尸尺或者減少的表達(dá)都增強(qiáng)了信號(hào)在繞關(guān)節(jié)軟骨中的活性表達(dá)顯著增加靜止型軟骨細(xì)胞的增殖加快但區(qū)域反而縮小說(shuō)明這些細(xì)胞的分化也加快了?。在軟骨細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)使得肥大軟骨細(xì)胞缺失沒有表達(dá)軟骨中幾乎所有細(xì)胞都顯示靜止型軟骨細(xì)胞的特征。在軟骨細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)以及在體外用蛋白誘導(dǎo)靜止型軟骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了信號(hào)在胚胎期對(duì)靜止型軟骨細(xì)胞的分化有促進(jìn)作用‘。圖生長(zhǎng)板中信號(hào)的調(diào)控作用囂印叭缸①預(yù)肥大和早期肥大軟骨細(xì)胞分泌的直接促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖②誘導(dǎo)繞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表達(dá)胛③而啪抑制增殖型軟骨細(xì)胞的肥大化④促進(jìn)靜止型軟骨細(xì)胞的分化和⑤增殖型軟骨細(xì)胞的肥大化這些作用都不依賴于⑥還誘導(dǎo)軟骨膜細(xì)胞分化成造骨細(xì)胞。①?9?9”②盯陀夠③”④∞玨套⑤腿⑥∞如——?Ⅺ啦萬(wàn)方數(shù)據(jù)國(guó)匪盜佳堂鍪查墮笙旦旦筮鲞筮翅叢』璺型叁塑№叢第五誘導(dǎo)軟骨膜細(xì)胞分化成造骨細(xì)胞。脅基因敲除造成軟骨內(nèi)骨化過(guò)程中初級(jí)松質(zhì)骨和骨領(lǐng)中的造骨細(xì)胞缺失呤。在正常小鼠中靠近表達(dá)部位的軟骨膜細(xì)胞才發(fā)生分化并且這些細(xì)胞表達(dá)信號(hào)的靶基因拋因而信號(hào)可能直接誘導(dǎo)了造骨細(xì)胞的生成。這一點(diǎn)在分析軟骨膜細(xì)胞中特異敲除加眥基因的小鼠后得到了證實(shí)。在嵌合體小鼠中淝缺陷的軟骨膜細(xì)胞沒有分化成造骨細(xì)胞而是成了軟骨細(xì)胞。在軟骨細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)促進(jìn)了骨領(lǐng)的形成但是不能誘導(dǎo)整個(gè)軟骨膜全部骨化引。骨領(lǐng)中造骨細(xì)胞的生成可能依賴于信號(hào)和其他內(nèi)源信號(hào)的協(xié)同作用。信號(hào)最近的遺傳學(xué)研究顯示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子弛信號(hào)在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖和分化方面起重要作用。蛋白家族包含了至少個(gè)成員這些蛋白配體之間可能存在功能冗余受體有種它們?cè)诠趋腊l(fā)育的不同階段具有不同的功能。蛋白序列中包含了保守的與硫酸肝素結(jié)合的序列以及與作用的序列。硫酸肝素或硫酸肝素蛋白聚糖對(duì)于和?9?9相互作用從而激活是必需的。屬于受體酪氨酸激酶它包含了—個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和一段肝素結(jié)合序列。蛋白與受體結(jié)合后引起受體二聚化酪氨酸激酶活性被觸發(fā)受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)生自磷酸化。酪氨酸磷酸化后受體得到活化從而啟動(dòng)一系列胞內(nèi)催化反應(yīng)?。和—信號(hào)在胞內(nèi)已知的單一通路不同信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞有多個(gè)通路至少包含通路、通路‖“通路和通路。信號(hào)在發(fā)育過(guò)程中的調(diào)控作用既依賴于配體和受體的表達(dá)又依賴于受體細(xì)胞的類型及其所處的信號(hào)環(huán)境。在軟骨內(nèi)骨化過(guò)程中靜止型軟骨細(xì)胞和增殖型軟骨細(xì)胞表達(dá)預(yù)肥大及肥大軟骨細(xì)胞表達(dá)軟骨膜和骨膜中的細(xì)胞表達(dá)。人的陽(yáng)嘲基因發(fā)生組成型活化的點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致軟骨發(fā)育不良產(chǎn)生侏儒癥表型。將這種突變引入到小鼠后小鼠骨骼明顯縮小軟骨細(xì)胞增殖減慢?引。相反在缺失職的小鼠中軟骨細(xì)胞增殖加快增殖型軟骨細(xì)胞和肥大軟骨細(xì)胞的區(qū)域都增大?。信號(hào)通過(guò)其受體抑制了軟骨爭(zhēng)一—、亳售緩二●●●●●●圖生長(zhǎng)板中信號(hào)和信號(hào)的拮抗作用以及和之間的正反饋調(diào)節(jié)切蛔卵咖啪Ⅱ蛐也把在胚胎晚期抑制軟骨細(xì)胞的增殖和肥大化。促進(jìn)肥大軟骨細(xì)胞的終端分化。在各個(gè)環(huán)節(jié)中的作用與恰好相反。和相互促進(jìn)表達(dá)形成一個(gè)正反饋循環(huán)。鴕”瑚明峨?！瞢┆瑾氆┆ⅹ绐＿但┇＋┇ⅹ岐猹岖浍ⅹí瑾氆ЙΛΛ倡┇Й┇ⅹ搏＋┇í┇ⅹ┆┇ЙΚ┇＋＋蔼カ?xì)胞的增殖這個(gè)作用是由轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的Ⅲ。然而體外研究顯示還可以促進(jìn)細(xì)胞增殖與此相一致在早期胚胎的生長(zhǎng)板中有促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的作用?坶。這些研究表明在軟骨發(fā)育的不同時(shí)期有不同的作用在胚胎早期促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖在胚胎晚期和出生以后抑制軟骨細(xì)胞的增殖。對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖調(diào)控發(fā)生這種轉(zhuǎn)變的機(jī)制還不清楚。在軟骨膜中表達(dá)的被認(rèn)為是軟骨細(xì)胞中的生理配體因?yàn)槿笔н@兩個(gè)基因的小鼠生長(zhǎng)板非常相似在晚期胚胎中增殖型軟骨細(xì)胞區(qū)域和肥大軟骨細(xì)胞區(qū)域都擴(kuò)大了啪’圳。與陽(yáng)職基因缺陷小鼠不同的是在卯基因缺陷小鼠的早期軟骨中血管侵入肥大軟骨細(xì)胞區(qū)域的過(guò)程延遲了導(dǎo)致骨化延遲這可能是因?yàn)榕螵徇€作用于其他的受體例如舊。在軟骨膜中表達(dá)的另一個(gè)蛋白具有與類似的功能但敲除該基因后只有肱骨和股骨的發(fā)育受較溫和的影響四肢中其他骨的發(fā)育沒有明顯變化舊。在軟骨膜中表達(dá)的蛋白還有、咫和缺失其中任何一個(gè)基因?qū)?b style="background-color: rgb(255, 153, 153); ">軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育都沒有影萬(wàn)方數(shù)據(jù)’、墾匾遺佳塑盛塑生旦旦星≥鲞星翅垡』魚墮壘堅(jiān)』鯉墜≥盟?響Ⅲ。這些蛋白在軟骨內(nèi)骨化過(guò)程中是否存在功能冗余還有待進(jìn)一步的研究。信號(hào)在軟骨發(fā)育中的調(diào)控作用有一部分是信號(hào)介導(dǎo)的。在早期胚胎中促進(jìn)了的表達(dá)在晚期胚胎中抑制了的表達(dá)而對(duì)軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育有多方面的調(diào)控作用Ⅲ劃。軟骨體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明信號(hào)在不依賴于信號(hào)的情形下抑制軟骨細(xì)胞增殖和肥大化并且促進(jìn)肥大軟骨細(xì)胞的終端分化見圖這可能是信號(hào)在晚期胚胎中對(duì)軟骨生長(zhǎng)板的直接調(diào)控作用∞。信號(hào)骨形成蛋白。也被稱作生長(zhǎng)分化因子叭脆是超家族中的一個(gè)亞族。蛋白通過(guò)與細(xì)胞膜上的型受體及型受體結(jié)合形成復(fù)合體來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)。與配體結(jié)合后型受體將型受體的絲氨酸蘇氨酸殘基磷酸化激活型受體的催化活性然后型受體將胞內(nèi)蛋白——磷酸化。活化的—與—巾相結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控靶基因的表達(dá)。除了通路信號(hào)還可以活化通路但該通路在軟骨發(fā)育中的功能還不清楚。傳導(dǎo)信號(hào)的型受體有種、和。在軟骨生成階段信號(hào)可以促進(jìn)間葉細(xì)胞聚集和分化。和都缺失的小鼠顯示出嚴(yán)重的軟骨發(fā)育不良間葉細(xì)胞聚集體縮小并且不能發(fā)育成有序的生長(zhǎng)板。反之缺失的拮抗劑則引起間葉細(xì)胞過(guò)度聚集生成過(guò)大的軟骨生長(zhǎng)板Ⅲ。在軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育過(guò)程中信號(hào)可能起到多方面的調(diào)控作用。—、在軟骨膜中表達(dá)、在肥大軟骨細(xì)胞中表達(dá)在增殖型軟骨細(xì)胞中表達(dá)。在軟骨膜、增殖型軟骨細(xì)胞和肥大軟骨細(xì)胞中表達(dá)在整個(gè)生長(zhǎng)板和軟骨膜中都表達(dá)主要在靜止型軟骨細(xì)胞和增殖型軟骨細(xì)胞中表達(dá)。在軟骨細(xì)胞中表達(dá)組成型活性的可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞的肥大化幢。在剔除尸及的一個(gè)等位基因后軟骨發(fā)育出現(xiàn)溫和的延遲生長(zhǎng)板縮小但沒有出現(xiàn)肥大化分化的異常這可能是由于配體之間存在功能冗余造成的。軟骨體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明信號(hào)可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖抑制肥大軟骨細(xì)胞的終端分化而且這些作用是不依賴于從信號(hào)的【?。信號(hào)和信號(hào)在調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖和肥大化以及肥大軟骨細(xì)胞的終端分化方面的功能都是相互拮抗的見圖。這種拮抗作用的具體機(jī)制還不清楚但不會(huì)是簡(jiǎn)單的抑制配體表達(dá)因?yàn)楠岐庋？梢栽黾营瑾氲谋磉_(dá)而可以增加的表達(dá)舊。軟骨發(fā)育過(guò)程中信號(hào)還與信號(hào)相互調(diào)控形成一個(gè)正反饋循環(huán)見圖。軟骨中過(guò)量表達(dá)可以增加軟骨膜中、和的表達(dá)其中刪和腳的啟動(dòng)子可以直接被介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)錄因子所活化因此至少有一部分信號(hào)是由直接調(diào)控的。另一方面信號(hào)可以增加的表達(dá)的拮抗劑則抑制的表達(dá)生化分析表明眈的啟動(dòng)子含有多個(gè)結(jié)合序列并且可以被所活化因此眈是信號(hào)的一個(gè)直接的靶基因∞’。信號(hào)和信號(hào)對(duì)軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育既有各自獨(dú)立的調(diào)控作用又通過(guò)相互影響發(fā)揮間接調(diào)控的作用。展望軟骨生長(zhǎng)板的發(fā)育受到多種信號(hào)分子的調(diào)控除了上述幾類信號(hào)外還包括生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、信號(hào)、甲狀腺激素、性激素、糖皮質(zhì)激素等等。這些信號(hào)通路之間如何相互影響以及它們激活哪些關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子等問(wèn)題還有待進(jìn)一步的研究。最近的全基因組關(guān)聯(lián)分析識(shí)別出多個(gè)與人的身高相關(guān)的基因∽其中一些基因的作用機(jī)制是已知的例如信號(hào)通路的調(diào)控因子另外一些基因在骨骼發(fā)育中的作用仍是未知的分析這些基因如何參與到生長(zhǎng)板的調(diào)控之中將為生長(zhǎng)板的分子機(jī)制研究開拓新的方向。參考文獻(xiàn)啦妒秈?？Йⅹ—┇～Ｓ—Λ＋ǐ～Й～Κ撰┇︿Й＋┇ā蔼ｖ芦ǐ＊＋┇í┇í┆倡掾莫＋q唧砒酷?！酹霆ǐ—岖传ΛΥ～勃瑾妾猹í＊麆h越叩—印枷“蚰州?！瞢┆┇í洫豹Т奴Λ＋┇í蔼Λ┇ЙǐΚf(wàn)方數(shù)據(jù)宦匪遺熊蘭盤盍堅(jiān)生旦旦星鲞筮翹墜墮紐?。堅(jiān)生≥堂璺Ⅱ印【卵畦自.

本站是提供個(gè)人知識(shí)管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請(qǐng)注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購(gòu)買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來(lái)自：成為亨特 > 《增高》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)