文_貓亂

在得知生命只剩下最后兩個(gè)月，且任何已知的醫(yī)學(xué)知識(shí)都無(wú)法挽救他的生命時(shí)，這個(gè)名為“二號(hào)患者”的癌癥病人忍痛接受了最后兩次活體組織檢查。至此，他成為了第一個(gè)被全程跟蹤了腫瘤進(jìn)化過(guò)程的人，從癌細(xì)胞第一次被發(fā)現(xiàn)，直到它們發(fā)生了致命的突變。

對(duì)這一系列癌細(xì)胞的染色體組進(jìn)行分析，能夠幫助人們阻止它們進(jìn)化出最為致命的能力：從原發(fā)腫瘤向全身擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。一個(gè)非轉(zhuǎn)移性的原癌細(xì)胞，如何能夠轉(zhuǎn)變?yōu)槭Э氐那致哉?？“達(dá)爾文進(jìn)化論的基本觀點(diǎn)在腫瘤中也一樣管用——遺傳變異，自然選擇，適應(yīng)環(huán)境?！庇?guó)腫瘤研究基金會(huì)（Cancer Research UK）的斯旺頓教授（Charles Swanton）說(shuō)道。

以“二號(hào)患者”為例，他是澳大利亞墨爾本大學(xué)黑文斯教授（Christopher Hovens）跟蹤研究的八名前列腺癌患者之一。確診后腫瘤很快被切除，然而一年半之后，癌細(xì)胞在他的膀胱重新出現(xiàn)，進(jìn)一步的檢查又發(fā)現(xiàn)了兩處骨盆腫瘤。活檢結(jié)果表明，盡管擴(kuò)散后的腫瘤都來(lái)自最初的前列腺腫瘤，但它們的基因構(gòu)成已經(jīng)完全不同了。這說(shuō)明，至少有兩種完全不同的變異機(jī)制在起作用。

原發(fā)腫瘤要遷移到身體的其他組織中，它必須具有幾種突出的能力：從原發(fā)腫瘤中抽身；獨(dú)立發(fā)展壯大；沖破血管和淋巴管；逃脫免疫系統(tǒng)；最終，在新的地點(diǎn)安營(yíng)扎寨。一旦它們瓦解所有屏障，病人很可能就剩下幾個(gè)月的生命了。

而在十幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，它們是如何進(jìn)化出所有這些能力的？根據(jù)斯旺頓在倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的研究，癌細(xì)胞的進(jìn)化并非通過(guò)逐步積累小的突變，比如單個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)的突變；相反，這些能力都是通過(guò)跳躍性的染色體大突變獲得的。如同經(jīng)歷了一場(chǎng)神秘而盛大的邪惡法術(shù)，良性或者非遷移性的腫瘤突然間成為了致命殺手。

“癌轉(zhuǎn)移是個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，要說(shuō)這些多方面的能力是由單一基因驅(qū)動(dòng)，這不太可能?！彼雇D說(shuō)。

變異的怪獸

染色體大變異的理論歷史悠久而爭(zhēng)議不斷。早在1940年代，德裔美國(guó)遺傳學(xué)家戈?duì)柕率┟芴兀≧ichard Goldschmidt）就提出了“跳躍進(jìn)化論”，他認(rèn)為，迅速的遺傳變異是促使全新的生命特征乃至物種，在短短數(shù)代之內(nèi)出現(xiàn)的原因，實(shí)現(xiàn)手段則是能夠引起顯著形態(tài)變化的突變，例如突然形成多余的肢體。這些大突變通常對(duì)生命體有害，只會(huì)形成缺乏適應(yīng)能力的“怪物”。但是在某些情況下，則會(huì)形成受到環(huán)境眷顧的“幸運(yùn)怪物”（hopeful monster），并由此開(kāi)創(chuàng)新物種的先河。德裔加拿大學(xué)遺傳學(xué)家泰森（Gunter Theissen）表示，盡管進(jìn)化跳躍平均每百萬(wàn)年才發(fā)生一次，其重要性依然不言而喻。

在戈?duì)柕率┟芴氐臅r(shí)代，跳躍進(jìn)化論因?yàn)榕c經(jīng)典達(dá)爾文進(jìn)化論相斥，受到了“漸進(jìn)派”的嘲諷。當(dāng)時(shí)的遺傳學(xué)家普遍認(rèn)為，每個(gè)基因承擔(dān)功能有限，因此基因突變的效果微不足道，只有長(zhǎng)期積累之后才可導(dǎo)致形態(tài)上的顯著變化。到了1980年代，隨著發(fā)育基因的發(fā)現(xiàn)，跳躍進(jìn)化論才逐漸在一些植物，甚至魚(yú)類(lèi)和蠅類(lèi)等動(dòng)物的進(jìn)化上得到了印證。

斯旺頓認(rèn)為可轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞正是通過(guò)類(lèi)似的方式，成為了“幸運(yùn)怪物”。事實(shí)上，近十年來(lái)的許多研究都揭示了，那些易于轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，其基因組是非常不穩(wěn)定的，它們常常失去或者多出一條染色體，或者發(fā)生大規(guī)模的重排，但人們一直不清楚其中的因果關(guān)系。斯旺頓通過(guò)對(duì)直腸癌的研究，找到了一些蛛絲馬跡，他認(rèn)為基因組的不穩(wěn)定性，正是讓癌細(xì)胞易于轉(zhuǎn)移、具有擴(kuò)散性的原因。

他的研究小組首先發(fā)現(xiàn)，那些在錯(cuò)誤的細(xì)胞分裂中成為了雙倍體，即染色體數(shù)目加倍的癌細(xì)胞，會(huì)更容易適應(yīng)大規(guī)模的突變。與染色體數(shù)目正常的細(xì)胞相比，它們能夠?qū)⒒蚪M完全重排，并且持續(xù)存活，換句話說(shuō)，也就是“幸運(yùn)怪物”的種子選手。

接下來(lái)，斯旺頓想知道雙倍體癌細(xì)胞對(duì)患者究竟有怎樣的作用。他研究了150名患有早期直腸癌的病人，篩選出了具有雙倍體癌細(xì)胞的病人，發(fā)現(xiàn)他們?cè)趦赡旰蟀┌Y復(fù)發(fā)的概率高出五倍。這個(gè)結(jié)果表明，染色體加倍正是所謂的“跳躍性進(jìn)化”，這正是它們變得致命的原因。

化療為何失效

從另一方面來(lái)看，染色體加倍在大突變過(guò)程中為細(xì)胞提供了一個(gè)緩沖，這也是它們能夠存活的原因。根據(jù)新加坡科技研究局蘭卡蒂（Giulia Rancati）的說(shuō)法，雙倍體癌細(xì)胞實(shí)際上為每條染色體都做了個(gè)備份，因此在大突變中，即使其中一條被刪除、移動(dòng)或者重排，仍然有另外一條能夠發(fā)揮作用，降低突變帶來(lái)的負(fù)面影響。

蘭卡蒂也認(rèn)為，染色體大突變作用于癌細(xì)胞進(jìn)化的證據(jù)是無(wú)法忽視的，“這表明癌細(xì)胞的進(jìn)化并非小的突變的累積，而是引發(fā)染色體混亂的大型突變?！彼f(shuō)。

就在上個(gè)月，北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心的白凡副研究員發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》上的一篇文章說(shuō)，癌癥擴(kuò)散的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素在于一種叫做“拷貝數(shù)變異”的大型突變，一般包括一千個(gè)堿基對(duì)以上的基因大段增加、減少或者重復(fù)。11名肺癌患者的體內(nèi)都出現(xiàn)了類(lèi)似的大突變，說(shuō)明這些突變幫助了癌細(xì)胞的生存和擴(kuò)散。“拷貝數(shù)變異能夠影響許多基因的功能，如此大的變化會(huì)改變基因表達(dá)的路徑，從而形成對(duì)癌轉(zhuǎn)移的選擇優(yōu)勢(shì)。”白凡說(shuō)。

如果能夠確認(rèn)癌細(xì)胞的跳躍性進(jìn)化，新的治療思路和手段也會(huì)隨之產(chǎn)生，其中最為直接的，就是設(shè)法降低大突變的頻率。加州大學(xué)三番分校的梅利（Carlo Maley）2013年6月發(fā)表在《公共科學(xué)圖書(shū)館·遺傳學(xué)》上的一項(xiàng)研究表明，阿司匹林對(duì)于癌癥可能的預(yù)防作用，原因可能在于它能夠減緩拷貝數(shù)變異的頻率。

這項(xiàng)研究同樣也說(shuō)明了，為什么化療不會(huì)對(duì)所有人起效。藥物盡管能夠殺死癌細(xì)胞，卻同時(shí)也使得幸存癌細(xì)胞的基因組變得更加不穩(wěn)定，更可能發(fā)生基因組的大重組。斯旺頓表示，化療有可能制造出更多的“幸運(yùn)怪物”，“我擔(dān)心，在一小部分病人身上，化療的結(jié)果也許是很可怕的?！?/p>

來(lái)自悉尼嘉萬(wàn)研究所（Garvan Institute）的湯瑪斯（David Thomas）認(rèn)為這是一個(gè)平衡效應(yīng)，太劇烈的突變會(huì)殺死細(xì)胞，因此癌細(xì)胞需要尋找一個(gè)最佳突變程度，“這里有個(gè)中間區(qū)域，也就是對(duì)環(huán)境可適應(yīng)度和基因組不穩(wěn)定性之間的平衡點(diǎn)?！?/p>

化療的改進(jìn)前景，也許就在于把基因組不穩(wěn)定性推出這個(gè)區(qū)域。斯旺頓已經(jīng)開(kāi)始了另一項(xiàng)針對(duì)3500名乳腺癌患者的研究，想要弄清染色體不穩(wěn)定性、化療和病人的癥狀之間的聯(lián)結(jié)點(diǎn)。他的研究小組將會(huì)評(píng)價(jià)染色體組不穩(wěn)定性對(duì)這些病人的影響，并且觀察它隨治療變化的情況。

如果斯旺頓能找到造成染色體加倍以及其他大突變的關(guān)鍵基因，這就會(huì)成為防止癌癥惡化的重要靶點(diǎn)，但這還是件很遙遠(yuǎn)的事。但至少，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)化的進(jìn)一步了解，能夠幫助改進(jìn)現(xiàn)有的治療手段，以及解釋化療為何對(duì)某些病人無(wú)效，反而會(huì)加劇癌癥的轉(zhuǎn)移。

（來(lái)源：《新科學(xué)家》等）