一、前言

　　中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會根據(jù)近年來抗血小板治療物相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果，綜合美國心臟病學(xué)學(xué)會基金會( ACCF)／美國心臟協(xié)會( AHA)、歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)、心血管造影和介入治療學(xué)會( SCAI)、歐洲卒中組織等權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新指南，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科分會等國內(nèi)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南和我國心腦血管疾病防治的現(xiàn)狀，組織相關(guān)專家撰寫了本共識，以推進(jìn)我國抗血小板治療的規(guī)范化。共識制定過程：(1)全面復(fù)習(xí)各類心腦血管疾病涉及抗血小板治療的臨床研究證據(jù)；(2)綜合評估心腦血管疾病患者抗血小板治療臨床研究證據(jù)，并考慮中國患者的臨床特征；(3)討論現(xiàn)有各類心腦血管疾病治療指南中涉及抗血小板治療內(nèi)容；(4)綜合評估證據(jù)。

　　二、抗血小板藥物種類及藥理作用

　　動脈粥樣硬化血栓形成是影響心、腦血管和外周動脈的全身系統(tǒng)性疾病。血小板在動脈粥樣硬化血栓形成和發(fā)展中起著重要作用，常用抗血小板藥物有以下幾種。

　　1．血栓素A2（TXA2）抑制劑：阿司匹林或乙酰水楊酸是臨床上廣泛應(yīng)用的血栓素抑制劑，40 年前發(fā)現(xiàn)其抑制血小板的作用，是目前抗血小板治療的基本藥物。阿司匹林通過對環(huán)氧酶(COX)-l 的作用直接抑制TXA2 合成，抑制血小板黏附聚集活性。阿司匹林其他作用包括介導(dǎo)血小板抑制的嗜中性一氧化氮／環(huán)磷酸鳥苷以及參與各種凝血級聯(lián)反應(yīng)和纖溶過程[1-2]。阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后th 達(dá)峰值血藥濃度。在胃內(nèi)開始吸收，在小腸上段吸收大部分。阿司匹林以結(jié)合代謝物和游離水楊酸從腎臟排泄。嚼服阿司匹林，起效快。

　　2．二磷酸腺苷( ADP) P2Y12 受體拮抗劑：ADP 存在于血小板內(nèi)的高密度顆粒中，與止血及血栓形成有關(guān)。血小板ADP 受體調(diào)控ADP 濃度，人類血小板有3 種不同ADP 受體：P2Yl、P2Y12 和P2Xl 受體。其中P2Y12 受體在血小板活化中最重要。P2Y12 受體拮抗劑通過抑制P2Y12 受體，干擾ADP 介導(dǎo)的血小板活化[3]。P2Y12 受體拮抗劑有噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類藥物。

　　噻吩吡啶類藥物：噻氯匹定和氯吡格雷均是前體藥物，需肝臟細(xì)胞色素P450 酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12 受體不可逆結(jié)合。噻氯匹定雖有較強(qiáng)抗血小板作用，但起效慢且有皮疹、白細(xì)胞減低等不良反應(yīng)[4]。其后研發(fā)出的氯毗格雷具有抗血栓強(qiáng)和快速起效的特性，氯吡格雷在ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)、不穩(wěn)定性心絞痛(UA)/非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者中廣泛應(yīng)用，但由于受肝臟代謝酶基因多態(tài)性影響，部分患者氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量無法獲得滿意療效[5-7]。普拉格雷也是噻吩吡啶類前體藥物，需在肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，普拉格雷抗血小板效應(yīng)強(qiáng)于也快于氯吡格雷，但其出血風(fēng)險高于氯吡格雷[8]。

　　非噻吩吡啶類藥物：為新研發(fā)的P2Y12 受體拈抗劑。替格瑞洛是環(huán)戊基五氮雜茚，它對P2Y12 受體的抑制作用是可逆的，由于它獨(dú)特的藥效和藥代動力學(xué)特性，與氯吡格雷相比，它可提供更快和更完全的抗血小板作用[9]，抗血小板療效強(qiáng)于氯吡格雷，但出血風(fēng)險略有升高，還有其他不良反應(yīng)，如呼吸困難、室性心律失常等[10]。

　　3．血小板糖蛋白( GP)Ⅱb／Ⅲa 受體拈抗劑：血小板GPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑可提供最強(qiáng)的抗血小板作用。阿昔單抗是與廊小板GPⅡb／Ⅲa 受體非特異性結(jié)合的嵌合單克隆抗體，最先用于臨床。但鑒于阿昔單抗對血小板GPⅡb／Ⅲa 受體的免疫原性、不可逆性和非特異性等不足，陸續(xù)研發(fā)出一些小分子類新型血小板GPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑，包括環(huán)七肽的依替巴肽，以及非肽類拮抗劑藥物替羅非班和拉米非班[11]。

　　4．其他抗血小板藥物：蛋白酶激活受體(prolease-activated receptors，PAR)一1 拈抗劑：尚處于研究中的Vorapaxar 是PAR-1 受體拮抗劑，目前的研究結(jié)果未顯示Vorapaxar改善臨床預(yù)后，且出血事件明顯增加[12]。西洛他唑的藥理作用主要是抑制磷酸二酯酶活性使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張，增加末梢動脈血流量[13]。

　　三、冠心病的抗血小板治療

　?。ㄒ唬┞苑€(wěn)定性心絞痛

　　抗血小板治療是減少慢性穩(wěn)定性心絞痛患者再發(fā)事件和死亡的重要用藥之一。

　　臨床推薦：(1)如無用藥禁忌證，慢性穩(wěn)定性心絞痛患者都應(yīng)服用阿司匹林，最佳劑量范圍75—150 mg/d。(2)不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作為替代治療。

　　臨床證據(jù)：抗栓試驗(yàn)協(xié)作組( ATT)薈萃分析顯示[14]，抗血小板治療使嚴(yán)重心血管事件減少25%，其中非致死性心肌梗死減少33 010，心血管死亡減少17%。一項(xiàng)薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林(75-325 mg/d)降低21%的心血管事件，包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡。

　　阿司匹林100 mg 抑制血小板聚集作用最明顯，ATT 結(jié)果表明，75-150 mg 的小劑量更有效，而500 -1500 m/d 大劑量和160-325 mg/d 中等劑量有效性降低，胃腸道不良反應(yīng)更大，<75 mg 時基本無效，建議阿司匹林75-150mg/d 用于冠心病患者的長期預(yù)防[16]。

　　CHARISMA 研究在總體受試人群中未觀察到氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林獲益，但對于心血管疾病二級預(yù)防，雙聯(lián)治療組全因死亡率略低于單用阿司匹林組(P =0.046)，中度出血（需輸血治療）發(fā)生率顯著增高(P<0.001)，提示雙聯(lián)抗血小板治療在病情穩(wěn)定的心血管病患者獲益有限[17]。

　?。ǘ┘毙怨跔顒用}綜合征( ACS)

　　1．UA/NSTEMI:盡早、充分、持久的抗血小板治療對于UA/NSTEMI 患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后具有重要意義。

　　臨床推薦：(1)所有患者立即口服阿司匹林300 mg，75 ~100 mg/d 長期維持。在禁忌應(yīng)用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。(2)使用阿司匹林的基礎(chǔ)上，盡早給予氯吡格雷負(fù)荷量300 mg（保守治療患者）或600 mg（PCI 患者），然后75 mg/d，至少12 個月。(3)需用血小板GIPlIb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和新的血栓并發(fā)癥；②擬行PCI 的高危而出血風(fēng)險較低的患者。(4)計(jì)劃行冠狀動脈旁路移植術(shù)( CABG)的患者，至少停用氯吡格雷Sd，除非需緊急手術(shù)。

　　臨床證據(jù)：與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療9-12 個月可使心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中主要復(fù)合終點(diǎn)事件相對危險降低20%，嚴(yán)重出血雖明顯增加，但威脅生命或致死性出血事件并未增加，大出血發(fā)生率的增加呈阿司匹林劑量依賴性[18]。氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療9-12 個月可使心血管死亡、非致死性心肌梗死或術(shù)后30 d內(nèi)靶血管再次血運(yùn)重建主要復(fù)合終點(diǎn)事件相對風(fēng)險降低28%，總體心血管死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率降低31%，未增加嚴(yán)重出血發(fā)生率[19]。對已使用阿司匹林的患者，無論是否行PCI，聯(lián)合長期使用氯吡格雷有益于減少嚴(yán)重心血管事件[18-19]。

　　CURRENT-OASIS 7 研究[20]結(jié)果顯示，無論患者是否接受PCI，高劑量與低劑量阿司匹林組在心血管死亡、心肌梗死、卒中復(fù)合終點(diǎn)或者支架內(nèi)血栓的發(fā)生率無顯著性差異，但高劑量阿司匹林組胃腸道出血風(fēng)險較高?？傮w研究人群中雙倍劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組在主要復(fù)合終點(diǎn)事件率未見明顯差異，但PCI 組的氯吡格雷雙倍劑量亞組較標(biāo)準(zhǔn)劑量亞組復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險降低15%，這種風(fēng)險下降主要體現(xiàn)在非致死性心肌梗死事件減少。雙倍劑量組發(fā)生CURRENT 定義的主要或嚴(yán)重出血的風(fēng)險顯著增高，但兩組間TIMI 定義的大出血、顱內(nèi)出血或者致命性出血的風(fēng)險無明顯差異。對于接受早期介入治療的高?；颊?，雙倍劑量氯吡格雷維持1 周后減為常規(guī)維持劑量的方案顯著減少30 d 內(nèi)心肌梗死和支架內(nèi)血栓發(fā)生率，雖然出血風(fēng)險可能性高，但不增加顱內(nèi)或致命性出血。一項(xiàng)國內(nèi)研究也表明高劑量氯吡格雷的顯著臨床獲益[21]。

　　2．STEMI:無論是否接受早期再灌注治療，盡早和充分使用抗血小板藥物均可改善預(yù)后。臨床推薦：(1)立即嚼服阿司匹林300 mg，長期維持劑量75-100 mg/d。禁忌應(yīng)用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。沒有證據(jù)表明應(yīng)用腸溶片獲益。(2)使用阿司匹林的基礎(chǔ)上：①接受溶栓治療的患者，盡快口服氯吡格雷負(fù)荷量150 mg（年齡≤75 歲）或75 mg（年齡>75歲），維持量75 mg/d；接受直接PCI 患者，口服氯吡格雷負(fù)荷量300-600 mg，維持量75 mg/d，至少12 個月；②發(fā)病12 h 后接受PCⅡ的患者，參照直接PCI 用藥；③接受溶栓的PCI 患者，溶栓后24 h 內(nèi)口服300 mg 負(fù)荷量，24 h 后口服300- 600mg 負(fù)荷量，維持量75 mg/d，至少12 個月；④未接受再灌注治療的患者，口服氯吡格雷75 mg/d，至少12 個月。(3)需用血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和血栓形成的并發(fā)癥；②高危險或轉(zhuǎn)運(yùn)PCI 患者。(4)對計(jì)劃行CABG 的患者，建議至少停用氯吡格雷5d，除非需緊急手術(shù)。

　　臨床證據(jù)：單用阿司匹林(160 mg/d)l 個月降低急性心肌梗死患者35 d 血管性死亡絕對危險2.4%，與鏈激酶合用降低血管性死亡絕對危險5.2%，同時不增加顱內(nèi)出血風(fēng)斛[22]。使用阿司匹林患者的血管性死亡和全因死亡顯著獲益至少有15 個月。阿司匹林顯著減少鏈激酶或阿替普酶溶栓后冠狀動脈再閉塞率和復(fù)發(fā)缺血事件[14]。

　　長期口服阿司匹林劑量超過150 mg/d，尤其與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時，不僅未能更好預(yù)防心血管事件，反而增加消化道出血風(fēng)險[6，23-25]。

　　與單用阿司匹林比較，雙聯(lián)抗血小板組死亡、再梗死和卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡率均明顯降低。COMMIT/CCS2 研究表明接受保守治療的患者，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療使心血管不良事件率降低9%，死亡風(fēng)險降低7%，顱內(nèi)出血和其他嚴(yán)重出血發(fā)生率兩組間無顯著性差異[26]。CLARITY 研究表明氯吡格雷組主要療效復(fù)合終點(diǎn)（梗死相關(guān)動脈閉塞、死亡和再梗死）發(fā)生率顯著降低，主要因梗死相關(guān)動脈閉塞率下降[27]。并且，氯吡格雷使30 d 心血管死亡、再梗死和因復(fù)發(fā)缺血需緊急血運(yùn)重建的聯(lián)合終點(diǎn)降低20%。兩組30 d的TIMI 定義的嚴(yán)重出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率相似。

　　使用阿司匹林基礎(chǔ)上，提前給予氯吡格雷負(fù)荷量可使PCI 術(shù)后至30 d 的主要終點(diǎn)（心血管死亡、再梗死和卒中）發(fā)生率下降41%，而TIMI 嚴(yán)重出血和輕微出血沒有增加（2.0%比1.9%），也減少PCI 術(shù)后再梗死和卒中的聯(lián)合終點(diǎn)事件[28]。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[29]顯示，術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量及1 年維持量的策略具有良好的成本/效益比。

　　與300 mg 氯吡格雷負(fù)荷量相比，600 mg 負(fù)荷量使主要不良心臟事件發(fā)生率下降34%，而不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。900 mg 負(fù)荷量顯示更強(qiáng)的血小板聚集抑制作用，未增加出血事件，但也未增加臨床獲益[30]。

　　在高?；颊撸黾勇冗粮窭拙S持量可能獲得更高程度血小板抑制。兩項(xiàng)研究[31-32]顯示，口服雙倍氯吡格雷維持量(150 mg)l 個月顯著增加血小板抑制率，高劑量（負(fù)荷量600mg，維持量150 mg/d，使用6 d）與傳統(tǒng)劑量（負(fù)荷量300 mg，維持量75 mg/d）兩組間30 d主要終點(diǎn)事件率相似，顯著減少PCI 患者支架內(nèi)血栓形成。國內(nèi)一項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)高劑量組大出血或小出血風(fēng)險升高[32]。

　　直接PCI 患者接受阿昔單抗治療較安慰劑組顯著降低30 d 及長期死亡風(fēng)險，但溶栓治療的患者未獲益[33]。與在導(dǎo)管室給藥相比，直接PCI 前常規(guī)給予阿昔單抗無臨床獲益，反增加出血風(fēng)險，院前應(yīng)用可能不帶來臨床獲益[34]。事后亞組分析表明癥狀起始4h 內(nèi)從首診非Pa中心轉(zhuǎn)院治療的患者，阿昔單抗治療降低死亡風(fēng)險[34]。直接PC1 前應(yīng)用血小板GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑獲益尚待進(jìn)一步確定。

　　HRIZON-AMI 試驗(yàn)顯示，與單用比伐盧定組相比，30 d 普通肝素+血小板GPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑組的嚴(yán)重出血和總不良事件發(fā)生率增加，比伐盧定降低STEMI 患者30 d 全因死亡和心血管死亡風(fēng)險，并且獲益持續(xù)3 年[35-36]。

　?。ㄈ┕跔顒用}血運(yùn)重建術(shù)后抗血小板治療

　　1．PCI 后抗血小板治療：雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷）是預(yù)防支架圍手術(shù)期及術(shù)后血栓事件的常規(guī)方法。

　　臨床推薦：(1)如無禁忌證，PCI 后阿司匹林75-150mg/d 長期維持。(2)接受BMS 置入的非ACS 患者術(shù)后合用氯吡格雷75 mg/d 雙聯(lián)抗血小板治療，至少1 個月，最好持續(xù)12 個月；接受DES 置入的患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12 個月，ACS 患者應(yīng)用氯吡格雷持續(xù)12 個月。(3)無出血高危險的ACS 接受PCI 患者氯吡格雷600 mg 負(fù)荷量后，150 mg/d，維持6d，之后75 mg/d 維持。

　　臨床證據(jù)：PCI 后抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用：與單獨(dú)使用阿司匹林相比，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林進(jìn)一步降低冠心病及支架置入后患者的血栓事件風(fēng)險[37]。CURF,試驗(yàn)及其亞組分析PCI-CURE 研究奠定了PCI 后氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療的證據(jù)基礎(chǔ)[18-19]。PCI 后抗血小板藥物的應(yīng)用時間：BASKET-LATE 研究顯示6 個月時無事件發(fā)生患者停用氯毗格雷后，DES 組患者在第7～18 個月的嚴(yán)重心臟事件發(fā)生率較BMS 組增加2-3 倍[38]。

　　Eisenstein 等[39]報道持續(xù)12 個月以上使用氯毗格雷患者的死亡和心肌梗死風(fēng)險明顯低于使用少于12 個月的患者。如患者無出血高危風(fēng)險，DES 置入后患者雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月，更長時間使用的臨床證據(jù)尚不充分。兩項(xiàng)回顧性研究結(jié)果均表明，ACS 置入DES 的患者，氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療12 個月以上，心血管死亡和心肌梗死再發(fā)風(fēng)險顯著低于雙聯(lián)抗血小板療程不足12 個月者[40-41]。前瞻性設(shè)計(jì)的DAPT 研究比較PCI 后雙聯(lián)抗血小板12 和30 個月療程患者的臨床預(yù)后，預(yù)計(jì)2014 年結(jié)束[42]?，F(xiàn)有證據(jù)多基于早期DES類型，新型DES 可能縮短雙聯(lián)抗血小板應(yīng)用時間，但尚需更多臨床證據(jù)。支架血栓發(fā)生者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加西洛他唑，可能有效[43]。

　　2．CABG 后抗血小板治療：抗血小板治療與CABG 圍手術(shù)期二級預(yù)防的效果密切相關(guān)，合理應(yīng)用抗血小板治療可提高術(shù)后移植血管通暢率和患者生存率，但出血增加以及動脈橋血管和靜脈橋血管的解剖和移植過程不同等因素也決定抗血小板治療的不同。

　　臨床推薦：(1)CABG 前抗血小板治療：①術(shù)前阿司匹林100-300 mg/d，正在服用阿司匹林的患者，術(shù)前不需停藥；②使用血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑增加出血，應(yīng)短時間靜脈內(nèi)注射，并術(shù)前2-4 h 停用。(2) CABG 后抗血小板治療：①術(shù)前未服用阿司匹林，術(shù)后6h內(nèi)開始口服，75-150 mg/d；②對阿司匹林有禁忌證者，用氯吡格雷75 mg/d；③阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷常規(guī)用于CABG 后缺乏證據(jù)；④PCI 后的CABG 患者，按照PCI 患者的建議行雙聯(lián)抗血小板治療。

　　臨床證據(jù)：幾乎所有不穩(wěn)定性心絞痛或新近心肌梗死患者接受CABG 時使用阿司匹林，術(shù)前使用阿司匹林可有效降低手術(shù)病死率[44]，僅輕度增加手術(shù)出血風(fēng)險。停用氯吡格雷少于24 h 行CABG 出血風(fēng)險明顯增加[45-46]，停用>5 d 后出血風(fēng)險顯著下降[47-48]。1-4 d 致命性出血風(fēng)險無顯著增加，但輸血風(fēng)險增加[49]。

　　CABG 圍術(shù)期使用血小板GPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑安全有效。其中，依替巴肽和替羅非班半衰期較短。阿昔單抗半衰期較長，術(shù)前需停用更長時間。

　　CABG 后橋血管閉塞與是否服用抗血小板藥物有關(guān)。薈萃分析顯示低劑量阿司匹林（約100mg/d）和中等劑量的阿司匹林（約325 mg/d）與高劑量的阿司匹林(約975 mg/d)比較，更有效預(yù)防大隱靜脈血管橋(SVG)閉塞，且胃腸道反應(yīng)更少[50]。前瞻性對照試驗(yàn)已證明移植術(shù)后1、7 或24 h 內(nèi)阿司匹林對SVG 閉塞有預(yù)防作用[51]，術(shù)后48 h 后使用無預(yù)防作用[52]。CABG后48 h 內(nèi)，阿司匹林可減少后續(xù)死亡率、心肌梗死、卒中、腎功能不全和腸梗死發(fā)生率[53]。

　　CASCADE 研究[54]結(jié)果提示，CABG 后雙聯(lián)抗血小板治療不能抑制橋血管內(nèi)膜增生和增加血管通暢率。國內(nèi)一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療增加SVG 通暢率[55]，雙聯(lián)抗血小板在CABG 后可能有益。

　　（四）ACS 的新型P2Y12 受體抑制劑抗血小板治療新型P2Y12 受體抑制劑普拉格雷和替格瑞洛在ACS 有良好應(yīng)用前景，需進(jìn)一步積累中國患者的證據(jù)。臨床建議如下。

　　在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上，除氯吡格雷外，可根據(jù)出血風(fēng)險選擇聯(lián)合應(yīng)用下述一種P2Y12受體抑制劑。

　　UA/NSTEMI:(1)對所有缺血事件中、高危（例如肌鈣蛋白水平升高）而無出血高風(fēng)險的患者，替格瑞洛180 mg 負(fù)荷劑量后，90 mg、2 次/d 維持；(2)在年齡≤75 歲且無卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(Tn)病史等高出血風(fēng)險的患者，普拉格雷60 mg 負(fù)荷劑量后，10 mg/d 維持。

　　STEMI:(1)對擬行直接PCI 而無出血高風(fēng)險的患者，替格瑞洛180 mg 負(fù)荷劑量后，90 mg、2 次/d 維持；(2)在年齡≤75 歲、無卒中或T 隊(duì)病史等高出血風(fēng)險且擬行直接PCI 的患者，用普拉格雷60 mg 負(fù)荷劑量后，10 mg/d 維持。

　　無論置入BMS 或是DES．普拉格雷、替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療時間最好持續(xù)12 個月。

　　CABG:急診CABG，術(shù)前至少停替格瑞洛24 h；計(jì)劃行CABG 的患者，術(shù)前至少停替格瑞洛5d，或停普拉格雷7d。

　　臨床證據(jù)：TRITON-TIMI 38 研究‘81 顯示，普拉格雷組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組；普拉格雷組心肌梗死發(fā)生率、緊急靶血管重建率以及支架內(nèi)血栓發(fā)生率均顯著低于氯吡格雷組，但普拉格雷組與CABG 不相關(guān)的TIMI 定義的主要出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，危及生命的出血發(fā)生率亦顯著升高。普拉格雷在顯著降低支架內(nèi)血栓同時，出血風(fēng)險升高，但臨床凈獲益優(yōu)于氯吡格雷。TRIRON-TIMI38 亞組分析顯示：普拉格雷對年齡>75 歲和體質(zhì)量<60 kg 的患者臨床獲益不明顯，而出血風(fēng)險升高，除非為高?；颊撸ㄈ绾喜⑻悄虿』蛐募」Ｋ溃?，凈獲益可能大于出血風(fēng)險8]。PLATO 研究[56]結(jié)果表明，接受PCI 的UA/NSTEMI 患者，替格瑞洛組主要終點(diǎn)發(fā)生率和總死亡率顯著降低，總出血發(fā)生率相似。亞組分析顯示在最初采取保守治療策略的患者，無論最終采取何種治療策略，替格瑞洛與氯吡格雷相比均獲益。

　　TIUTON TIMI38 和PLATO 試驗(yàn)的STEMI 患者亞組臨床獲益與總體受試人群結(jié)果一致[8,56]。

　　PLATO 研究提示，替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合治療，后者劑量應(yīng)為75-100 mg/d，高劑量阿司匹林(> 100 mg/d)無臨床獲益。

　　TRITON-TIMI 38 研究中，普拉格雷組與CABG 相關(guān)的大出血發(fā)生率高于氯吡格雷組(P <0.001)。建議普拉格雷停用>7 d 后再行擇期CABG[8]。PLATO 研究中，盡管研究方案規(guī)定停用氯吡格雷≥5 d，替格瑞洛停用24-72 h 后行CABG，但基于安全性考慮仍建議CABG 術(shù)前停替格瑞洛5d。

　?。ㄎ澹┕谛牟√厥馊巳旱目寡“逯委?/p>

　　1．高齡患者：年齡≥75 歲的ACS 患者臨床表現(xiàn)常不典型，死亡率顯著增加。

　　臨床推薦：(1)阿司匹林和氯吡格雷長期治療劑量無需改變；雙聯(lián)抗血小板治療時，阿司匹林劑量不超過100mg/d。(2)急性期使用氯吡格雷75 mg/d，酌情降低或不使用負(fù)荷劑量。

　　(3)使用血小板GPⅡb/Ⅲa 抑制劑需嚴(yán)格評估出血風(fēng)險。(4)使用雙聯(lián)抗血小板治療合并消化道出血危險因素時，聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑( PPI)。

　　臨床證據(jù)：抗血小板研究顯示，與65 歲以下人群比較，65 歲以上患者從阿司匹林和氯吡格雷的絕對和相對獲益更顯著。CURE 研究亞組分析中，年齡>60 歲的NSTE-ACS 患者使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（300 mg 負(fù)荷后，75 mg/d 維持9-12 個月），與單用阿司匹林比較，降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的聯(lián)合終點(diǎn)事件率(P=0.001)，且心血管死亡和卒中發(fā)生率有降低趨勢[18]。COMMIT 研究中年齡> 75 歲患者小于1000 例，隨機(jī)分人氯吡格雷75 mg 組或安慰劑組，氯吡格雷顯著降低復(fù)合終點(diǎn)死亡率、心肌梗死或卒中風(fēng)險[26]。對>75 歲的患者，因顱內(nèi)出血風(fēng)險明顯增加，不建議使用血小板GPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑。研究不建議在出血風(fēng)險增加或非高危患者，如基線肌鈣蛋白水平正常、不合并糖尿病和非高齡患者（<75 歲）使用阿司匹林、氯吡格雷和血小板CPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑的三聯(lián)抗血小板治療[57]。

　　2．非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期抗血小板藥物治療：臨床決策包括ACS 患者，缺血可采用GRACE

　　或TIMI 風(fēng)險評分系統(tǒng)，出血可采用CRUSADE 出血風(fēng)險評分系統(tǒng)。

　　臨床推薦：(1)擇期手術(shù)盡可能推遲至置入BMS 6 周或DES 12 個月后。(2)圍手術(shù)期需中斷抗血小板藥物者，術(shù)前7-10 d 停藥，在缺血風(fēng)險高的人群用低分子肝素替代。(3)根據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險分級調(diào)整抗血小板藥物，酌情減量或停藥。單用阿司匹林者，風(fēng)險低可繼續(xù)使用，風(fēng)險高應(yīng)停用；雙聯(lián)抗血小板治療患者，風(fēng)險低僅停氯吡格雷，風(fēng)險高均停用。(4)根據(jù)手術(shù)出血嚴(yán)重程度，必要時輸注血小板和采用特殊止血方法。

　　臨床證據(jù)：根據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險不同，將各種有創(chuàng)操作和外科手術(shù)分為很高危、高危、中危、低危和很低危等5 類。圍手術(shù)期更改抗血小板藥物方案時需參考手術(shù)出血風(fēng)險級別，評估外科手術(shù)出血風(fēng)險，酌情減用或停用抗血小板藥物（表1）。

　　各種有創(chuàng)操作或小手術(shù)（如消化道內(nèi)鏡、支氣管鏡、小型牙科手術(shù)、小型皮膚科操作和白內(nèi)障摘除術(shù)）時，酌情使用阿司匹林[59-61]。

　　薈萃分析發(fā)現(xiàn)，非心臟外科手術(shù)患者術(shù)前繼用阿司匹林增加出血風(fēng)險，但需藥物或其他干預(yù)的出血風(fēng)險并不增加[62]。術(shù)前停用阿司匹林增加心血管不良事件率，圍手術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林可獲益，但術(shù)中存在潛在出血風(fēng)險[63]。風(fēng)險一獲益評估認(rèn)為阿司匹林獲益限于患心血管疾病的患者。接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者方案調(diào)整取決于外科手術(shù)的緊急程度和患者發(fā)生血栓和出血的風(fēng)險[64-65]，需要多學(xué)科（心臟專科醫(yī)師、麻醉師、血液科和外科醫(yī)師）會診選擇優(yōu)化治療策略。

　　3．慢性腎臟疾病( CKD)：CKD 指多種病因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)或功能改變，伴或不伴腎小球?yàn)V過率( GFR)下降，可表現(xiàn)為腎臟損傷指標(biāo)異?；虿±頇z查異常。腎功能不全會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力減低又會影響抗血小板藥物代謝，因此，腎功能不全是出血高危因素，在應(yīng)用抗血小板藥物前必須進(jìn)行腎功能評估和出血風(fēng)險評估。

　　臨床推薦：(l)應(yīng)將抗血小板藥物用于心血管病的二級預(yù)防。(2)予雙聯(lián)抗血小板藥物時

　　充分考慮出血風(fēng)險。(3)對嚴(yán)重腎功能不全（GFR< 30 ml·min-1·1.73m-2）患者，血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑需減量。

　　臨床證據(jù)：小劑量阿司匹林可改善合并CKD 的冠心病患者預(yù)后。McCullough 等[66]研究顯示，腎功能不同損害級別患者中，阿司匹林聯(lián)合B 受體阻滯劑顯著降低院內(nèi)死亡風(fēng)險64.3%~ 80.0%。入院時未服用阿司匹林的患者更可能發(fā)生心力衰竭或心原性休克。兩項(xiàng)隊(duì)列研究[67-68]顯示，對CFR< 60～80 ml·min 1·1.73m-2 或30·59 ml·min 1·1.73m-2的輕中度CKD 患者，阿司匹林不顯著減少病死率，而顯著降低GFR< 30 ml·min 1·1.73m-2的ACS 或心肌梗死患者的病死率。

　　CURFJ 研究亞組分析表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)治療合并CKD 的NSTE-ACS 患者，較安慰劑顯著降低主要終點(diǎn)事件，輕度增加出血風(fēng)險[69]。另一研究表明CKD 患者接受Pa 后，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯毗格雷和GPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑，隨腎功能不全分級增高，出血增加[70]。一項(xiàng)替羅非班治療ACS 合并CKD 患者的研究顯示，替羅非班減少住院期間病死率，但顯著增加大出血風(fēng)險[71]。而PRISM-PLUS 研究亞組分析顯示，TIMI 大出血并未由于腎功能不全或應(yīng)用替羅非班顯著增加。但隨腎功能惡化，出血事件增加[72]。

　　4．心力衰竭：心力衰竭患者的血栓栓塞事件危險可能較高。

　　臨床推薦：(1)伴明確動脈粥樣硬化疾病的患者可用低劑量阿司匹林75-150 mg/d 或氯吡格雷75 mg/d。(2)不合并ACS 的患者，不建議抗血小板和抗凝聯(lián)合治療。(3)擴(kuò)張型心肌病患者，如無其他適應(yīng)證，不建議抗血小板治療。

　　臨床證據(jù)：一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)[73-74]表明，慢性心力衰竭患者即使左心室射血分?jǐn)?shù)嚴(yán)重下降或超聲心動圖證明心腔內(nèi)有血栓，其血栓栓塞事件發(fā)生率也很低(每年l%~3%) [75-76]。

　　薈萃分析[77]顯示，有嚴(yán)重血管事件風(fēng)險的患者中，阿司匹林顯著減少全因死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，預(yù)防的血管事件和總死亡數(shù)遠(yuǎn)超過阿司匹林造成的出血事件，ACCP-9 建議心力衰竭伴明確動脈粥樣硬化疾病如冠心病、糖尿病和卒中的患者長期用低劑量阿司匹林(75 ~150mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)。

　　四、缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療

　　缺血性腦血管病包括缺血性卒中和TIA，病理生理學(xué)機(jī)制相同，推薦的預(yù)防策略相同。

　?。ㄒ唬┓切脑宰渲?/p>

　　臨床推薦：(1)抗血小板藥物優(yōu)于口服抗凝藥物?？蛇x氯吡格雷( 75 mg/d)或阿司匹林(75~150 mg/d)。對于高?；颊?，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林。(2)考慮出血風(fēng)險，不推薦常規(guī)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷；但對于ACS 或1 年內(nèi)冠狀動脈內(nèi)支架置入患者，應(yīng)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg/d)和阿司匹林(100~ 300 mg/d)。

　　臨床證據(jù)：建議阿司匹林劑量75~325 mg/d，增加劑量并不增加療效反而增加出血風(fēng)險[78]。CAPRIE 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在近期有心肌梗死、卒中和確診外周動脈疾病的患者，服用氯吡格雷75 mg/d 比阿司匹林325 mg/d 有稍高的臨床獲益，氯吡格雷比阿司匹林的缺血性事件相對風(fēng)險降低8.7%(P=0.043)，總體安全性至少與中等劑量阿司匹林相當(dāng)[79]。CAPRIE 研究亞組分析4496 例有嚴(yán)重缺血事件的患者后發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林比較，氯吡格雷在隨訪3 年內(nèi)使缺血復(fù)合終點(diǎn)事件率降低14. 9u/o(P=0.045)，顯示在有更高危心腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險患者氯毗格雷有明顯優(yōu)勢[80]。此外，合并糖尿病的患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血事件率(P =0.042)[81]。對比氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)與阿司匹林單藥的二級預(yù)防研究（CHARISMA和MATCH），均證實(shí)雙聯(lián)抗血小板治療并未更多獲益，但出血風(fēng)險明顯增加，提示氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療不常規(guī)用于卒中和TIA 的二級預(yù)防[82-83]。

　　（二）心原性卒中

　　1．心臟瓣膜病

　　臨床推薦：(1)合并風(fēng)濕性二尖瓣病變的患者，無論是否合并心房顫動，不建議在抗凝基礎(chǔ)上加抗血小板藥物。(2)對已規(guī)范口服抗凝的風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性卒中或TIA 患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件時，可加用抗血小板治療。(3)對有缺血性卒中或TIA 病史的二尖瓣脫垂或二尖瓣鈣化患者，可單用抗血小板治療。

　　臨床證據(jù)：SzekelyE[84]研究發(fā)現(xiàn)華法林較安慰劑顯著降低風(fēng)濕性瓣膜病患者的缺血風(fēng)險。二尖瓣脫垂在瓣膜病變中較常見，F(xiàn)ramingham Heart 研究證實(shí)二尖瓣脫垂增加卒中風(fēng)險；一項(xiàng)美國印第安人隊(duì)列研究證實(shí)二尖瓣環(huán)鈣化為卒中高危因素[85]，對這兩類患者，尚缺乏抗凝證據(jù)，考慮抗凝的出血風(fēng)險，建議用抗血小板藥物[86]。

　　2．人工瓣膜置換后

　　臨床推薦：應(yīng)用抗凝藥物仍發(fā)生卒中而無出血高風(fēng)險的患者，在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林100 mg/d，保持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值( INR)2.0~3.0。

　　臨床證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對照研究將患者分別服用6 個月不同劑量華法林與包括阿司匹林在內(nèi)的2 種不同的血小板抑制劑。與抗血小板治療組比較，抗凝組血栓栓塞事件明顯減少，但出血發(fā)生率更高[87]。另一個臨床試驗(yàn)表明，阿司匹林(100 mg/d)聯(lián)合華法林(INR 2.0~3.0)的抗栓治療效力明顯優(yōu)于單獨(dú)用華法林。低劑量阿司匹林加華法林顯著降低全因死亡率、心血管死亡率和卒中，但增加次要出血事件風(fēng)險[88]。

　　3．卵圓孔未閉( PFO)

　　臨床推薦：(1)既往有缺血性卒中或TIA 的PFO 患者，可用抗血小板治療。(2)在隱源性卒中和PFO 或房間隔膜部瘤的患者，給予阿司匹林50~ 100 mg/d。

　　臨床證據(jù)：PFO 患者卒中風(fēng)險是非PFO 患者的2 倍，CODICIA 研究發(fā)現(xiàn)PFO 患者卒中再發(fā)風(fēng)險較低(5. 8010)[89]。薈萃分析顯示PFO 伴房間隔膜部瘤顯著增加年齡<55 歲患者的卒中風(fēng)險，>55 歲的PFO 患者的風(fēng)險尚不明確[90]。PICSS 研究表明，無論是PFO 還是房間隔膜部瘤均增高患者再卒中風(fēng)險。2002 年歐洲PFO-ASA 研究發(fā)現(xiàn)PFO 合并房間隔膜部瘤患者再發(fā)卒中風(fēng)險高[91]。Mas 等[92]報道給予阿司匹林300 mg/d 可降低卒中復(fù)發(fā)率。PFO 最佳抗血小板治療方案及合并房間隔膜部瘤對卒中的影響尚不清楚。

　?。ㄈ┳渲屑毙云?/p>

　　臨床推薦：(1)未溶栓治療且無阿司匹林禁忌證的患者發(fā)病后盡早服用司匹林150~ 300mg/d，急性期后阿司匹林75 ~150 mg/d。(2)溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓后24 h 開始使用。(3)對不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板藥物。(4)對缺血性卒中再發(fā)的高?；颊呷鐭o高出血風(fēng)險，缺血性卒中或TIA 后的第1 個月內(nèi)，阿司匹林75 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 優(yōu)于單用阿司匹林。

　　臨床證據(jù)：急性期開始二級預(yù)防的主要臨床研究來源于國際卒中試驗(yàn)( IST)[93]和中國急性卒中試驗(yàn)( CAST)[94]，兩項(xiàng)試驗(yàn)匯總分析表明，治療1000 例患者，非致死性缺血性卒中減少7 例，死亡減少4 例，但同時出血增加2 例，凈獲益約1%。FASTER 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，90 d 內(nèi)氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林組81 mg/d 卒中率無明顯差異，但阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷增加相關(guān)出血風(fēng)險[95]。

　　五、心房顫動

　　血栓栓塞并發(fā)癥（如缺血性卒中）是心房顫動患者致殘和致死的主要原因，仍建議根據(jù)心房顫動患者血栓風(fēng)險( CHADS2)評分（表2）進(jìn)行卒中危險分層，選用華法林或新抗凝藥物，抗血小板治療作用有限。

　　臨床推薦：(1)卒中高?；颊撸–ⅡAIDS2 積分≥2），不推薦雙聯(lián)抗血小板或單用阿司匹林替代口服抗凝藥；中低?；颊撸–l[-IADS2 積分=1）建議服用口服抗凝藥或阿司匹林；低?；颊撸–I-IAJDS2 積分=0）可不服用抗血栓藥物。(2)發(fā)生卒中的中、高危心房顫動合并ACS 患者，可口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物（如氯吡格雷）。對于卒中低危心房顫動合并ACS 患者，可僅用雙聯(lián)抗血小板藥物。(3)卒中高危的心房顫動患者PCI 后，短期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝藥。置入BMS 者三藥聯(lián)用1 個月，DES 者至少聯(lián)用3-6 個月。此后口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物治療至1 年。1 年以后若無冠狀動脈事件可長期單用口服抗凝藥。(4)出血高?；颊撸蛇x擇華法林聯(lián)合氯吡格雷，置入BMS 者二藥聯(lián)用1個月，DES 者1 年。

　　臨床證據(jù)：ACTIVE-W 研究[97]顯示，與華法林比較，雙聯(lián)抗血小板治療嚴(yán)重出血發(fā)生率相似，但后者總出血并發(fā)癥發(fā)生率高于華法林。ACTIVE-A 試驗(yàn)[98]表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療較阿司匹林單藥治療降低卒中相對風(fēng)險28%。但前者嚴(yán)重出血事件發(fā)生率顯著增加，凈獲益有限。新近一項(xiàng)非瓣膜性心房顫動患者大型隊(duì)列研究提示，應(yīng)用阿司匹林不帶來臨床凈獲益，且增加出血風(fēng)險[99]，故阿司匹林在預(yù)防心房顫動患者血栓事件中的作用還存在爭議。

　　需長期抗凝的心房顫動患者，發(fā)生ACS 時或接受PCI 后，三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林并沒有臨床研究的證據(jù)。與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4 周）加用華法林并不顯著增加出血事件風(fēng)險，獲益／風(fēng)險比可接受，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。因此，對所有的患者首先進(jìn)行出血危險的評估，對于HAS-BLED 評分≥3 分且需要進(jìn)行口服華法林的患者（CHADS2≥2 分）應(yīng)該更多選擇BMS，以減少對三聯(lián)抗栓治療的需求。DES 僅限于在某些臨床和（或）解剖學(xué)情況下，預(yù)期比BMS 具有顯著優(yōu)勢時（如長病變、小血管、糖尿病）選用。

　　PCI 后是否應(yīng)繼續(xù)抗凝應(yīng)權(quán)衡以下風(fēng)險：①心房顫動卒中、體循環(huán)栓塞和死亡風(fēng)險；②支架內(nèi)血栓導(dǎo)致心肌梗死和死亡風(fēng)險；③抗栓的出血風(fēng)險。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗栓為卒中高?；颊邘盹@著獲益[100]。由于BMS 置入30 d 后，DES 置入后3~6 個月后支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險明顯降低，加之應(yīng)用三聯(lián)抗栓出血風(fēng)險較高，強(qiáng)化抗栓方案僅需短期（BMS:30 d，DES:3-6個月）用于卒中高危人群。2012 年WOEST 研究結(jié)果表明需長期口服抗凝治療的患者接受PCI治療后，二聯(lián)抗栓（華法林+氯吡格雷75 mg/d）較三聯(lián)抗栓（華法林+氯吡格雷75 mgd+阿司匹林80 mg/d）顯著降低12 個月的TIMI 大出血風(fēng)險，且血栓事件發(fā)生率不升高，全因死亡風(fēng)險在二聯(lián)抗栓組顯著下降[101-102]。長期聯(lián)合應(yīng)用抗凝和抗血小板治療的患者必要時可聯(lián)用PPI 或H2 受體拮抗劑以減少消化道不良反應(yīng)。

　　六、周圍動脈疾病( peripheral arlerial disease，PAD)

　　PAD 最常受累的周圍動脈依次為胭動脈、脛動脈、腹主動脈、髂動脈、頸動脈、椎動脈、腸系膜動脈、腎動脈及頭臂動脈，以下肢動脈粥樣硬化性疾病( lower extremilyatherosclerotic disease，LFJAD)最常見。在有癥狀的PAD 患者，抗血小板藥物治療降低MACE，某些抗血小板藥物還可改善LEAD 患者的間歇性跛行癥狀。

　　臨床推薦：(1)對有癥狀的PAD 已行血管重建術(shù)的患者，抗血小板治療降低心肌梗死、卒中以及心血管死亡的風(fēng)險。推薦長期用阿司匹林75~ 100 mg/d 或氯吡格雷75mg／d。(2)踝肱指數(shù)(ABI)減低(≤0.90)或有頸動脈粥樣斑塊狹窄的無癥狀PAD 患者，可用上述抗血小板藥物。(3)除心血管事件發(fā)生風(fēng)險高且出血風(fēng)險低的有癥狀的PAD 患者外，一般不推薦聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷。(4)在合并間歇性跛行癥狀而無心力衰竭的PAD 患者，西洛他唑（100 mg、2 次/d）可改善臨床癥狀并增加步行距離。

　　臨床證據(jù)：早期ATC 薈萃分析提示[14]，阿司匹林(75·100 mg/d)與安慰劑相比可使有癥狀的PAD 患者(ABI≤0. 90)心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低32%。CLIPS 研究[103]表明，與安慰劑比較，阿司匹林使有癥狀的PAD 患者血管事件降低640/0(P=0.022)，心肌梗死下降82%，而出血無明顯差異(P=0.99)。2009 年ATC 薈萃分析[104]再次表明，小劑量阿司匹林可使上述患者的MACE 降低23 010。最近兩項(xiàng)針對無癥狀PAD 患者的臨床研究[105-106]，其中AAA 研究納入ABI≤0.95 的無癥狀受試者，而POPADAD 研究納入ABI≤0. 99 的糖尿病患者，結(jié)果均表明小劑量阿司匹林與安慰劑相比并未顯著降低患者的心血管事件風(fēng)險。

　　CAPRIE 研究[79]的PAD 亞組分析提示氯吡格雷較阿司匹林更有效預(yù)防癥狀性PAD 患者心血管不良事件。CHARISMA 研究[82,107]針對PAD 患者的分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和小劑量阿司匹林較單用阿司匹林雖可進(jìn)一步降低PAD 患者心肌梗死風(fēng)險(P=0.029)和因缺血事件人院的風(fēng)險(P=0.011)，但MACE 下降不顯著(P=0.18)，出血風(fēng)險明顯增加(P<0.001)，對于PAD患者不常規(guī)推薦雙聯(lián)抗血小板治療。

　　早期研究[108]表明西洛他唑50 mg、2 次/d 和100 mg、2 次/d 兩組最大步行距離均明顯改善，常見不良反應(yīng)與安慰劑組無明顯差異。回顧性薈萃分析[1O]表明服用西洛他唑50 mg、2次/d 或100 m~d，與安慰劑組比較，增加最大步行距離和速度提高率(P<0. 0001)，對于PAD間歇性跛行患者，西洛他唑療效明顯。

　　七、心腦血管疾病的一級預(yù)防

　　一級預(yù)防的總體原則應(yīng)根據(jù)患者的危險分層，選擇中高危患者給予阿司匹林。而下列患者不應(yīng)使用阿司匹林一級預(yù)防：無任何危險因素年齡≤65 歲的女性，高血壓患者既沒有心血管病也沒有腎功能不全或心血管高危因素，糖尿病患者不伴動脈粥樣硬化性疾病。

　　臨床推薦：(1)合并下述3 項(xiàng)及以上危險因素者，建議服用阿司匹林75-100 mg/d:男性≥50 歲或女性絕經(jīng)期后、高血壓[血壓控制到< 150/90 rnm lH[g (1 mmⅡg=0.133kPa)]、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥28kg/mz)、早發(fā)心腦血管疾病家族史（男<55 歲、女<65 歲發(fā)病史）、吸煙。(2)合并CIKD 的高血壓患者建議使用阿司匹林。(3)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的心血管低危人群或出血高風(fēng)險人群不建議使用阿司匹林；30 歲以下或80 歲以上人群缺乏阿司匹林一級預(yù)防獲益的證據(jù)，須個體化評估。(4)所有患者使用阿司匹林前應(yīng)權(quán)衡獲益／出血風(fēng)險比。(5)對阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡格雷75 mg/d 口服替代。

　　臨床證據(jù)：早期對前6 項(xiàng)研究的薈萃分析表明[109]，阿司匹林用于一級預(yù)防使MACE 減少15 010，心肌梗死相對風(fēng)險降低30%，出血并發(fā)癥相對危險增加69%，主要來自于胃腸道出血和顱外出血危險增加，出血性卒中風(fēng)險有所增加。未來10 年心血管事件風(fēng)險>8%的個體服用阿司匹林獲益大于風(fēng)險。

　　2009 年ATT 結(jié)果顯示，對于未來10 年嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險< 6010 的個體，阿司匹林使每年心血管事件相對風(fēng)險降低12%，腦出血、胃腸道和顱外出血發(fā)生率升高[104]。老年、男性、糖尿病、高血壓患者既為血栓高危人群，同時也是出血高危人群。研究提示，使用阿司匹林對于未來10 年MACE 風(fēng)險< 6010 的個體，阿司匹林風(fēng)險大于獲益。2008 年以后發(fā)表的3 項(xiàng)一級預(yù)防研究[105-106，110]，阿司匹林與安慰劑相比都未顯著降低糖尿病和<65 歲女性等心血管疾病危險人群的MACE。2011 年發(fā)表的3 項(xiàng)薈萃分析表明，與安慰劑組相比，阿司匹林組MACE 顯著降低(P<0.01)，大出廊風(fēng)險增加(P <0. 001)。阿司匹林組較對照組全因死亡風(fēng)險下降趨勢(P=0. 05~0.07)[111-113]。

　　八、抗血小板治療的其他主要問題

　　（一）抗血小板治療出血風(fēng)險評估和處理

　　冠心病患者在接受雙聯(lián)或者三聯(lián)抗血小板藥物治療，特別是聯(lián)合抗凝治療后出血的風(fēng)險增高。出血是冠心病預(yù)后不良的重要影n 向因素。針對高?；颊叱鲅L(fēng)險的準(zhǔn)確評估和出血后有效處理措施建議。

　　臨床推薦：(1)用CJRUSADE 出血風(fēng)險預(yù)測模型，對患者出血風(fēng)險個體化評估。根據(jù)評分分為很低危(< 20)、低危(21~30)、中危(31~ 40)、高危(41-50)、很高危(>50)。(2)采用TIMI/GUSTO/BAIRC 方法對出血情況定義分類。根據(jù)使用藥物和出血嚴(yán)重程度，停用抗血小板藥物或輸注血小板；小出血可在充分治療基礎(chǔ)上不停用抗血小板治療，嚴(yán)密觀察；大出血患者，除通過特殊止血方法充分控制的患者，推薦停用和（或）中和抗凝和抗血小板治療。(3)胃腸道出血高?；颊叻每寡“逅幬?，聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑( PPI)或Ⅱ2 受體拮抗劑。潰瘍病活動期或幽門螺桿菌陽性者，先治愈潰瘍病并根除幽門螺桿菌。(4)輸血對

　　預(yù)后可能有害，只有在充分個體化評估后實(shí)施。血液動力學(xué)穩(wěn)定、紅細(xì)胞壓積>25%或血紅蛋白水平>70 g/L 患者不應(yīng)輸血。

　　臨床證據(jù)：出血程度及轉(zhuǎn)歸：根據(jù)出血對臨床的影響（部位及血液動力學(xué)變化）和（或）血紅蛋白下降幅度及是否需輸血對出血程度分級，建議用CRUSADE 評分[114]。由于采用定義方法不同（TIMI[ 115]、GUST0[116]和BARC[117]），相同界限可能代表不同出血嚴(yán)重性。2011 年出血學(xué)術(shù)研究會( BARC)綜合以往數(shù)據(jù)，制定了統(tǒng)一的心血管臨床研究中出血的標(biāo)準(zhǔn)定義[117]。

　　出血的預(yù)測因素：出血的風(fēng)險與抗栓藥物（包括抗凝藥物、阿司匹林、ADP 受體拮抗劑、血小板GPⅡb／Ⅲa 受體拮抗劑）使用的數(shù)量、劑量、頻率以及介入治療人路（股動脈人路出血高于橈動脈）有關(guān)[118]。

　　出血并發(fā)癥的預(yù)防處理：預(yù)防出血包括選擇安全的藥物、適宜劑量、減少聯(lián)合抗栓和抗

　　血小板治療的時間以及選擇橈動脈人路等[119]。阿司匹林所致出血部位主要是胃腸道，占ACS

　　患者早期自發(fā)出血50%左右，建議聯(lián)合應(yīng)用PPI 或H2 受體拮抗劑，根除幽門螺桿菌[120-121]。有消化道出血和潰瘍病史的患者，奧美拉唑與氯吡格雷的潛在相互作用可能并不影響臨床效果[122-124]，但應(yīng)該盡量選擇與氯吡格雷相互作用少的PPI，不建議選擇奧美拉唑和埃索美拉唑?；顒有源蟪鲅?，如胃腸道、腹膜后出血、顱內(nèi)出血或其他嚴(yán)重失血，如出血不能通過有效介入治療控制，需暫時?？寡“逅幬?，但需與血栓事件風(fēng)險權(quán)衡，特別是患者置入支架

　　后[125]。目前沒有逆轉(zhuǎn)多數(shù)抗血小板藥物活性的有效方法。輸注新鮮的血小板是唯一可行的方法。盡管輸血對臨床預(yù)后有不利影響，血液動力學(xué)穩(wěn)定，血紅蛋白水平低于70 g/L 時輸血可獲益。

　?。ǘ┭“宸磻?yīng)多樣性( variability of platelet response，VPR)

　　VPR 是指不同個體對抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異。低反應(yīng)性可能存在高血栓風(fēng)險，反正亦然。

　　臨床證據(jù)：血小板對氯吡格雷和（或）阿司匹林的低反應(yīng)性與PCI 術(shù)后的及老年病人的[126]缺血事件可能存在相關(guān)性[127]。ARMYDA-PRO 研究顯示，血小板反應(yīng)活性單位升高的ACS 患者30 d 的MACE 發(fā)生率高[128]。薈萃分析表明中國漢族人群中CYP2C19 慢代謝型比例總數(shù)約10%，這部分患者服用常規(guī)劑量抗血小板藥物可能療效不佳[129]。

　　回顧性研究顯示，攜帶至少1 個CYP2C19 功能缺失型等位基因的受試者（CYP2C19*2 或*3 攜帶者），PCI 后MACE 或支架內(nèi)血栓形成相應(yīng)增多[130-132]。CHARISMA 研究遺傳學(xué)亞組結(jié)果提示CYP2C19* 2/*2 純合子攜帶者的慢代謝型患者心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險顯著高于非攜帶者[133]。而近期兩項(xiàng)遺傳學(xué)分析提示，ACS 攜帶功能缺失型等位基因的患者終點(diǎn)事件率與非攜帶者無顯著差異[134-135]。目前基因遺傳變異與臨床預(yù)后相關(guān)性尚待明確。GRAVITAS 研究以VerifyNow 檢測結(jié)果調(diào)整個體化治療，未顯著改善患者臨床結(jié)局[136]；POPULAR 研究[137]顯示以傳統(tǒng)比濁法LTA 或VerifyNow 快速檢測血小板活性，與缺血性事件率升高相關(guān)，但所有這些檢測方法都不能預(yù)測TIMI 大出血和輕微出血事件，提示VPR 的檢測方法尚難統(tǒng)一。

　　增加劑量可能克服氯吡格雷低反應(yīng)。2010 年一項(xiàng)研究[138]顯示，CYP2C19 慢代謝型受試者，增加氯吡格雷劑量可獲更強(qiáng)抗血小板聚集作用。CURRENT 研究發(fā)現(xiàn)雙倍劑量氯吡格雷(150 mg)治療組心血管事件或支架內(nèi)血栓明顯降低[20]。對于氯吡格雷低反應(yīng)性的患者，華法林也可為常用選擇。

　　在氯吡格雷低反應(yīng)的患者中，其他P2Y12 受體抑制劑也應(yīng)是一種選擇。PLATO 研究證實(shí)替格瑞洛在ACS 患者中使用有效和安全，低反應(yīng)性患者在擇期PCI 后，給予普拉格雷大幅度降低血小板反應(yīng)性[8，56]。

　　專家組成員（按姓氏筆畫為序）

　　于波 于健春  馬長生  馬依彤  王建安  王擁軍  呂樹錚  朱國英  張鉦

　　李小鷹  杜志民  楊躍進(jìn)  陳紀(jì)言  陳韻岱  周玉杰  胡大一  袁祖貽  錢家鳴

　　高煒  高潤霖  曾秋棠  葛均波  韓雅玲  顏紅兵  霍勇

　　參考文獻(xiàn)略