多發(fā)性骨髓瘤的診斷，需要查見克隆性漿細胞疾病以及骨髓瘤相關的器官功能異常，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及骨骼疾病¹。骨髓瘤發(fā)生自惡變前狀態(tài)，即意義未明的單克隆性γ-球蛋白病²，該病可見于3-4%的普通人群³，每年進展為多發(fā)性骨髓瘤的比例為1%⁴。多發(fā)性骨髓瘤患者的預后，取決于幾個因素，如年齡、體力狀態(tài)、腎功能、疾病分期、β2-微球蛋白及細胞遺傳學異常⁵。由于幾種新的活性藥物、新藥聯(lián)合應用及自體移植方面的進展，多發(fā)性骨髓瘤的治療持續(xù)改善^6,7。根據(jù)遺傳學及分子預后指標所做危險度分層方面的新信息表明，染色體異常如13號染色體長臂缺失[del13(q)]或13號染色體單體，以及t(4:14)(p16.3;q32) [t(4;14)]，均與預后差有關⁸。高危型的患者對大部分治療反應差，無完全緩解（complete remission，CR）、生存率低下。即使進行激進性的治療，這些患者的中位總生存期（overall survival，OS）也僅為3年⁹。因此，問題出現(xiàn)了：新藥的最佳開始時間、后續(xù)使用、大劑量治療的作用、自體移植或異體移植、何時治療結(jié)束、鞏固治療及維持治療的作用。

問題：

一名58歲白人女性發(fā)現(xiàn)貧血，血紅蛋白7g/dL（正常為11.5-15.5）?；颊咦隽私Y(jié)腸鏡篩查并遵囑服用鐵劑。此后患者出現(xiàn)了視力模糊，就診于驗光師，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜出血，因此被介紹至眼科醫(yī)師處做實驗室檢查，結(jié)果（括號內(nèi)為參考值）發(fā)現(xiàn)血清總蛋白升高至15.8g/dL（6-8.4）、血清IgG為11,316mg/dL（717-1411）、肌酐水平處于1.4mg/dL（0.7-1.4）的交界值、IgA降低至22mg/dL（78-391）、IgM降低至13mg/dL（53-334）。血清鈣為8.9mg/dL（8.5-10.5）的正常值。進一步檢查，血清蛋白電泳及免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)血清IgG-κ單克隆蛋白9.16g/dL。血清β2-微球蛋白升高（7mg/dL，正常為0.3-1.9），白蛋白降低（2.4g/dL，正常3.5-5.0），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）位于正常范圍（164U/L，正常為100-220）。全血細胞計數(shù)見白細胞為3.8×10³/μL（正常3.8-11.0），血紅蛋白5.7g/dL（正常11.5-15.5），紅細胞壓積18.8%（正常36.0-46.0%），血小板152×10³/μL（正常150-400），外周血中漿細胞4%（見圖1）。骨髓穿刺涂片（圖2）及粗針活檢（圖3）漿細胞腫瘤性成分占全部骨髓中細胞成分的70%。粗針穿刺標本中做免疫染色，見CD138（syndecan-1）和κ輕鏈陽性、而CD79a（mb-1; Ig-α）、CD56（NCAM-1）、cyclinD1、ι輕鏈陰性的漿細胞數(shù)量顯著增加。細胞遺傳學見正常女性核型。骨髓標本分裂間期熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）分析見13號染色體單體（圖4）及t(4;14)IgH/FGFR3融合（圖5）。骨骼檢查見T8椎體部分壓縮性骨折。

根據(jù)Durie-Salmon分期¹⁰和國際分期系統(tǒng)（International Staging System，ISS）¹¹，該患者為III期、高危型骨髓瘤。患者接受了濃集紅細胞輸注。硼替佐米（bortezomib）、來那度胺（revlimid）、地塞米松方案（VRD）的治療中，出現(xiàn)了中到重度的疲倦、腹瀉、神經(jīng)病變、味覺障礙及體重減輕等并發(fā)癥。治療后，血清單克隆異常蛋白降至0.16g/dL，尿中未測出單克隆蛋白。五個周期的治療后，達到了極好的部分緩解。

這一高危型多發(fā)性骨髓瘤患者的處理過程中，出現(xiàn)了幾個問題：

1、含硼替佐米方案的治療是否為克服其高危型疾病所必需¹²？

2、如果患者最初未達到完全緩解，是否需要更改初始的治療方案？

3、自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）或序貫自體干細胞移植（序貫移植或二次移植，是指包括使用兩個周期的大劑量苯丙氨酸氮芥以及首次移植后數(shù)月內(nèi)第二次干細胞輸注）是否有助于改善其中位生存期、該方案是當前的標準方案嗎？

4、對這一高危型疾病患者，盡管異體骨髓移植具有較高的治療相關死亡率，但是否也可以考慮？

5、恰當?shù)闹委熃K點是何時：完全緩解？無進展生存（progression-free survival，PFS）？還是到中位生存期？

6、最后，該患者最恰當?shù)木S持治療是什么？

請繼續(xù)關注。

本文將不斷刊登來自全球各地血液腫瘤科專家意見。

請看來自：

1、喬治亞州亞特蘭大埃默里大學醫(yī)學院溫希普癌癥研究所 血液科及腫瘤內(nèi)科，Sagar Lonial, MD 專家觀點

2、意大利都靈，都靈大學血液病系，F(xiàn)ederica Cavallo, MD, PhD， Antonio Palumbo, MD 專家觀點

3、阿肯色州小石城阿肯色醫(yī)科大學骨髓瘤研究及治療中心 Sarah Waheed, MD和阿肯色州小石城血液病/腫瘤中心 Bijay Nair, MD , MPH 專家觀點

4、俄亥俄州哥倫布，俄亥俄州立大學血液病系，Craig C. Hofmeister, MD 專家觀點

總結(jié)

盡管并非全部、但大部分專家對該例患者的治療意見高度一致。識別及確定高危型疾病，看上去是治療中最重要的第一步。這可以通過熒光原位雜交或基因表達譜來完成，一般包括的突變有17p，t（4；14）及t（14；16）。分子方面的表現(xiàn)可能可以通過更傳統(tǒng)的特征來進行補充，如國際分期系統(tǒng)。治療終點如應答率及完全緩解，可能并非完美的指標，可能僅在新制劑繼續(xù)治療后才能達到。無進展生存、總生存、完全緩解的持續(xù)時間是更加合適的終點。

骨髓瘤的傳統(tǒng)治療，如烷化劑及皮脂激素，對于高危型疾病無效。較新的蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)用，對于高危型疾病很重要。硼替佐米對于可以進行移植的患者可以克服高危型特征，如t（4；14）。新穎的三藥聯(lián)合應用，如硼替佐米/來那度胺/地塞米松或類似的聯(lián)用方案，傾向于用作誘導治療。鑒于該患者的年齡及危險分組，所有的專家都會選擇這樣的聯(lián)合誘導治療，并進一步應用苯丙氨酸氮芥為主的大劑量治療和自體干細胞移植作為標準方案。根據(jù)法國骨髓瘤協(xié)作組的結(jié)果和其他數(shù)據(jù)，對序貫性自體干細胞移植方面也有支持者。對硼替佐米/來那度胺/地塞米松反應性不好后，其他誘導方案也可考慮。

本文中所給出的最有力建議可能是對這一高危型骨髓瘤患者在自體移植后需要繼續(xù)維持治療。硼替佐米可以皮下應用并結(jié)合低劑量來那度胺，以降低神經(jīng)系統(tǒng)病變，從而維持患者生活質(zhì)量并降低毒性。專家贊同這些藥物不僅應該用于誘導，也應持續(xù)用于治療的進行期。有些專家提出，在首次復發(fā)時應考慮異體移植，但一般認為是試驗性的；治療相關的發(fā)病率及移植物抗宿主性的并發(fā)癥使得這一方案吸引力不大。

五個周期的誘導治療后重復骨髓活檢/抽吸，見正常的造血成熟現(xiàn)象且無漿細胞骨髓瘤累及的形態(tài)學證據(jù)。骨骼檢查陰性。后來患者通過非格司亭（filgrastim）和普樂沙福（plerixafor）進行了干細胞動員，收集了11.2*10⁶/kg的CD34陽性細胞?；颊呓邮芰?00mg/m²苯丙氨酸氮芥的大劑量化療及自體造血前體細胞移植。其惡心、嘔吐及電解液異常得以控制。全血細胞減少通過紅細胞及血小板輸注治療。患者發(fā)生粘膜炎癥及中性粒細胞減少性發(fā)熱。血培養(yǎng)陰性?；颊唛_始靜脈應用抗生素及針對粘膜炎癥的止痛藥。后來的隨訪發(fā)現(xiàn)隨骨髓成熟而康復。發(fā)熱及粘膜炎癥也得以解決。惡心通過潑尼松而改善?；颊呖梢阅褪芷鋸桶l(fā)前的藥物治療，并可以攝入足量的流質(zhì)。

出院后，患者出現(xiàn)了顯著的疲倦、厭食、氣短、心悸及心動過速。充血性心力衰竭及射血分數(shù)下降至50%表明患者發(fā)生了心肌病。這是由于化療的藥物所致，還是干細胞移植所致，又或者是并發(fā)病毒感染所致，尚無法確定。通過后來的藥物治療，患者康復，超聲心動圖尚射血分數(shù)增加至45%?；颊邿o心功能衰竭的證據(jù)，但上樓時仍有輕度氣短。無心律不齊。患者癥狀改善后，回復至全日工作的狀態(tài)。5個月里，患者體重減輕了70磅。其他意料之中的毒性也康復了。

患者移植后4.5個月時開始來那度胺維持治療（10mg/天）。由于白細胞減少，移植后10.5個月時來那度胺的劑量降低至5mg/天。移植后25個月時，患者仍完全緩解且在用來那度胺維持治療?；颊邔砟嵌劝返闹委煕]有其他顯著副作用。

最近兩個關于干細胞移植后來那度胺維持治療的實驗表明無進展生存得以改善^33,34。一項是關于細胞遺傳學異常的研究，正在進行中³³，另一研究則是關于不良的細胞遺傳學表現(xiàn)，如t（4；14）及17p缺失，更常見余來那度胺治療組；隨機分組接受來那度胺維持治療的患者相對于接受安慰劑的患者來說，具有13q缺失者具有更高的3年無進展生存³⁴。另一項最近對不適于干細胞移植患者進行的雙盲、III期、多中心、隨機實驗中，來那度胺被作為誘導治療及維持治療的組成部分，顯著改善了無進展生存⁴⁸。關于總生存期的獲益，可能回在較長隨訪的來那度胺維持治療研究中有所發(fā)現(xiàn)⁴⁹。

參考文獻：略。

圖1.外周血涂片（×50，瑞氏染色）見正常紅細胞性貧血，伴紅細胞形成顯著緡錢狀，可見漿細胞。

圖2.骨髓抽吸涂片（×50，瑞氏染色）可見非典型漿細胞顯著增加，伴大小不等的紅細胞，偶見伴顯著核仁或雙核的不成熟型（圖中未示）。

圖3.骨髓粗針活檢（×20，蘇木素伊紅染色）見老化的細胞數(shù)量增加（約60%）、伴造血細胞三系均成熟減少，伴核仁的非典型性及未成熟性漿細胞顯著增加、約占骨髓細胞數(shù)量的70%。免疫組化染色（圖中未示）見漿細胞CD138和κ輕鏈陽性，而ι輕鏈、CD56、CD79a、cyclinD1陰性。

圖4.分裂間期熒光原位雜交見一個細胞中有兩個來自正常著絲粒的藍色信號、一個來自特異性位點13q14（Rb1）探針的紅色信號，一個來自13q34（LAMP1）探針的綠色信號。這一信號模式代表13號染色體三體。

圖5. 分裂間期熒光原位雜交見一個細胞具有來自特異性位點14q32（IgH）探針的綠色信號、來自4p16（FGFR3）探針的橙色信號以及兩個信號接近后的融合。這一信號模式代表t(4;14)(p16;q32)。