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肺癌是目前發(fā)病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，同時也是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。根據(jù)相關(guān)的預(yù)測，到2025年，我們也將成為肺癌第一大國（按照現(xiàn)有的發(fā)展?fàn)顩r，可能會提前到來）。自然而然，對于肺癌的研究也就很自然的擺在藥企和醫(yī)學(xué)界面前。肺癌的靶向治療已經(jīng)被越來越多的人所接受，原因就在于，相比較傳統(tǒng)的放化療，靶向治療不僅僅可以殺死癌細(xì)胞，同時對人體的正常細(xì)胞毒殺作用較小。自然，對于肺癌新藥的研究也是各大藥企比較關(guān)注的。那么目前各大藥企對于肺癌新藥的研發(fā)情況到底如何呢？ KRAS抑制劑安卓健是一種全新的靶向治療藥物。國鼎研發(fā)團(tuán)隊于2006年從牛樟芝中發(fā)現(xiàn)了安卓?。ˋntroquinonol）這個小分子，并在后續(xù)的實驗研究中發(fā)現(xiàn)該小分子藉由抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）的活性，間接地抑制主導(dǎo)癌細(xì)胞增生的重要訊息傳遞上游因子Ras，進(jìn)而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K的表現(xiàn)量與降低Akt的磷酸化程度等等，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞程序性凋亡及自噬的細(xì)胞毒殺作用。 在細(xì)胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉(zhuǎn)錄的激酶，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生與分化。Ras基因的點(diǎn)突變通常導(dǎo)致癌細(xì)胞的過度活化，使得細(xì)胞不正常增生與轉(zhuǎn)移；在多數(shù)的惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有Ras點(diǎn)突變的現(xiàn)象。Ras的活性取決于此蛋白是否能順利的由細(xì)胞核生成并鑲嵌至細(xì)胞膜上，該過程需要一系列的轉(zhuǎn)譯后修飾作用，包括：(1)在Ras蛋白質(zhì)的羧基端高度保留的CAAX motif中的半胱氨酸進(jìn)行蛋白質(zhì)異戊二?；?2)以蛋白質(zhì)酶移除CAAXmotif中的AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)脂肪酸修飾作用等。而法尼基轉(zhuǎn)移酶參與Ras活化的第一步，即蛋白質(zhì)異戊二?；?，安卓健即為法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，間接的抑制Ras的活性，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長與分化的目的。 在探討安卓健誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的訊號傳遞路徑中，研究結(jié)果指出：安卓健通過抑制 Ras 的活性，進(jìn)而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K 的表現(xiàn)量與降低 Akt 的磷酸化程度；以及活化 AMPK促使 TSC1/TSC2 結(jié)合更緊密，進(jìn)而大大的降低 mTORC1 的活性，開啟癌細(xì)胞的自噬作用機(jī)制；安卓健同時會活化 MEK1/ ERK1/2 的路徑，促進(jìn)癌細(xì)胞的自噬作用機(jī)制；另外，安卓健會使線粒體不穩(wěn)定，降低 Bcl-2、Bcl-XL 與 MCl-1 的蛋白質(zhì)量，使癌細(xì)胞程序性凋亡。 ALK抑制劑克唑替尼也是諸多的患者較為關(guān)注的。2012版NCCN指南推薦對于ALK陽性的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者一線治療可選擇克唑替尼?？诉蛱婺嵘唐访麨橘惪扇穑⑽拿Q為Crizotinib Capsules (Xalkori)，由美國著名制藥企業(yè)輝瑞公司研發(fā)。其適應(yīng)癥是間變淋巴瘤激酶（ALK）突變的非小細(xì)胞肺癌。近年來，ALK已成為靶向治療研究的新寵。在NSCLC患者中，ALK的陽性率大約為3%～5%，在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中，ALK 陽性的幾率高，且與ALK陰性的NSCLC患者相比，ALK陽性患者年齡較輕，但預(yù)后較差。 克唑替尼是ALK和c-MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。兩項多中心單臂臨床試驗顯示，對于ALK陽性的NSCLC患者，克唑替尼具有顯著的治療活性。一項是PROFILE 1001研究第2部分?jǐn)U展隊列研究，共納入119例患者，克唑替尼組的客觀緩解率（ORR）為61%，中位緩解持續(xù)時間為48.1周。另一項研究是PROFILE 1005，來自12個國家的136例既往化療失敗的ALK陽性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受過2個以上化療方案的治療）接受克唑替尼治療。結(jié)果顯示，患者ORR為50%，中位緩解持續(xù)時間為41.9周。兩項研究觀察到的最常見的不良反應(yīng)（≥25%）為視力障礙、惡心、腹瀉、水腫和便秘。 基于以上兩項研究結(jié)果，2011年8月，美國FDA批準(zhǔn)克唑替尼用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性的NSCLC的一線治療。克唑替尼是否可用于二線治療？目前一項正在進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究（PROFILE 1007）對克唑替尼與其他二線治療方案進(jìn)行了比較，我們也期待結(jié)果的發(fā)表。 當(dāng)然肺癌新藥還處在不斷的研發(fā)當(dāng)中，今后將會有更多的新藥上市造福人類。針對基因突變點(diǎn)的不同，選擇合適的靶向藥物治療是患者更加需要關(guān)注的。切記盲目試藥，用藥的時候及時做基因檢測才是對患者本人的負(fù)責(zé)。  |
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