【背景】

早產(chǎn)定義為孕20周0天至36周6天之間的分娩。早產(chǎn)的診斷通常依賴于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即出現(xiàn)了伴有宮頸管擴(kuò)張或消失（或兩者并存）的規(guī)律宮縮，或?qū)m口擴(kuò)張>2cm同時(shí)伴有剛開始的規(guī)律宮縮。但僅有不到10%的孕婦在臨床診斷后7天內(nèi)真正發(fā)展為早產(chǎn)。必須認(rèn)識(shí)到未破膜的自發(fā)性早產(chǎn)僅占早產(chǎn)的一部分，更多的是未足月胎膜早破的早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn)。

傳統(tǒng)上，預(yù)防早產(chǎn)的非藥物治療包括臥床休息、禁止性交、情緒激動(dòng)和水化治療。然而這些治療的有效性缺乏證據(jù)支持，且已有其相關(guān)副作用的報(bào)道。藥物治療則包括使用抑制宮縮的藥物及預(yù)防宮內(nèi)感染的抗生素治療。藥物治療被認(rèn)為明顯改善了新生兒預(yù)后，其中包括使用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺及胎兒其他器官的成熟以及硫酸鎂的胎兒神經(jīng)保護(hù)作用。

【臨床思考和推薦】

什么檢查可用于發(fā)現(xiàn)以早產(chǎn)孕周內(nèi)宮縮為癥狀的患者進(jìn)展為早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素？

已證明胎兒纖維連接蛋白陽性或者宮頸縮短與早產(chǎn)相關(guān)，所以臨床使用測(cè)定胎兒纖維連接蛋白或測(cè)量宮頸長度中的單個(gè)或聯(lián)合實(shí)驗(yàn)對(duì)有臨床癥狀的孕婦進(jìn)行早產(chǎn)的診斷和預(yù)測(cè)。雖然觀察性研究報(bào)告提示測(cè)定胎兒纖維連接蛋白及宮頸長度可以有助于醫(yī)務(wù)人員減少不必要的資源浪費(fèi)，但這一結(jié)果并無隨機(jī)試驗(yàn)的相關(guān)結(jié)果支持。而且，胎兒纖維蛋白陽性及宮頸縮短兩者的獨(dú)立陽性預(yù)測(cè)值差，不能因此排除對(duì)急癥患者進(jìn)行治療。

哪些早產(chǎn)患者需要臨床干預(yù)？

確診先兆早產(chǎn)患者是否會(huì)發(fā)展為早產(chǎn)非常困難。近30%的先兆早產(chǎn)患者自然緩解，近50%的先兆早產(chǎn)住院后實(shí)際上足月分娩。降低分娩可能的干預(yù)措施僅適于那些處于延長后對(duì)新生兒有益的孕周。一般認(rèn)為保胎治療直到48小 時(shí)才有效的，所以只有對(duì)延長孕齡48小時(shí)胎兒可以受益的孕婦才應(yīng)使用保胎治療。

一般來說，無生機(jī)兒沒有使用保胎治療的指征。在這個(gè)孕周，不論是否給予臨床干預(yù)，新生兒的患病率和死亡率都過高，所以不必讓母體承擔(dān)保胎治療的相關(guān)副作用。也沒有證據(jù)提示對(duì)無生機(jī)兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。當(dāng)然，有時(shí)也要適當(dāng)給予無生機(jī)兒孕齡期婦女保胎治療，比如當(dāng)病人有明確的可能導(dǎo)致早產(chǎn)的病因（如腹腔內(nèi)的手術(shù)），雖然這些干預(yù)措施的有效性也未獲得證實(shí)。使用預(yù)防早產(chǎn)的 干預(yù)措施的上限是孕齡34周。由于保胎藥物和糖皮質(zhì)激素的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)有自發(fā)性早產(chǎn)的高?；颊邞?yīng)限制使用。當(dāng)延長孕齡對(duì)母體或胎兒存在風(fēng)險(xiǎn)，或使用保胎藥物的風(fēng)險(xiǎn)大于早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)避免使用保胎藥物。

當(dāng)孕婦有規(guī)律宮縮但不合并宮頸改變時(shí)需要治療嗎？

未足月孕期的規(guī)律性宮縮非常常見，它不一定導(dǎo)致后續(xù)的宮頸改變。在一個(gè)對(duì)763名先兆早產(chǎn)孕婦的不定期分類隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，僅18%的孕婦發(fā)生孕37 周前的早產(chǎn)，僅3%的患者在癥狀出現(xiàn)后2 周內(nèi)分娩。沒有證據(jù)表明需要對(duì)不伴有宮頸改變的規(guī)律宮縮患者預(yù)防性使用保胎藥物、自我監(jiān)測(cè)宮縮、環(huán)扎術(shù)或麻醉藥物來預(yù)防早產(chǎn)發(fā)生，所以，對(duì)不伴有宮頸改變的有規(guī)律性宮縮的未足月孕婦，尤其是宮口擴(kuò)張小于2 cm者，通常不應(yīng)給予保胎治療。

早產(chǎn)患者產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是否改善新生兒預(yù)后？

產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是改善早產(chǎn)兒預(yù)后的最有效治療。對(duì)孕24-34周之間可能在7 天內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的孕婦推薦使用單療程糖皮質(zhì)激素治療。一項(xiàng)Cochrane薈萃分析表明無論是否存在胎膜破裂，糖皮質(zhì)激素的治療均能使早產(chǎn)兒受益，而且推薦 所有的早產(chǎn)兒均應(yīng)在產(chǎn)前考慮使用單療程糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)有可能發(fā)生 急性早產(chǎn)的孕婦，糖皮質(zhì)激素的使用也可以明顯降低新生兒的患病率及死亡率。分娩前已接受糖皮質(zhì)激素治療組相對(duì)于未接受治療組，新生兒呼吸窘迫綜合征（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值[RR]0.66；95%可信區(qū)間[CI]0.59-0.73）、新生兒顱內(nèi)出血（RR 0.54；95% CI0.43-0.69）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（RR 0.46；95% CI 0.29-0.74）、新生兒死亡（RR 0.69；95% CI 0.58-0.81）的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率均明顯下降。

一項(xiàng)隨機(jī)研究表明搶救性單療程糖皮質(zhì)激素應(yīng)用對(duì)新生兒有更多益處。研究限于胎膜完整的先兆早產(chǎn)患者，如果至 少2周以前已給予糖皮質(zhì)激素治療，孕周未達(dá)33周，且臨床判斷其可能在下一周發(fā)生早產(chǎn)時(shí)，再次給予一個(gè)療程糖皮質(zhì)激素治療。一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為對(duì)已使用單療程糖皮質(zhì)激素治療7天后，仍有在孕34周前發(fā)生早產(chǎn)可能的患者可考慮在分娩前再次使用一個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素治療。然而，目前仍不提倡常規(guī)使用雙療程或多療程的糖皮質(zhì)激素治療。

倍他米松和地塞米松是孕期最常用于促進(jìn)胎兒成熟的糖皮質(zhì)激素，也是研究最多的兩種藥物。倍他米松或地塞米松可明顯降低新生兒死亡率。無論是基礎(chǔ)治療還是搶救性治療，均應(yīng)給予12 mg倍他米松每24小時(shí)一次共2次肌注或給予地塞米松6 mg每12小時(shí)一次共4次肌注。由于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)間即便不到24小時(shí)，也能明顯降低新生兒的患病率及死亡率，所以即使在臨床判斷分娩前可能不能完成整個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素 治療時(shí)，仍應(yīng)給予第一次劑量的糖皮質(zhì)激素。然而，縮短糖皮質(zhì)激素的使用間隔或增加劑量并未顯示對(duì)新生兒有更大的益處。

硫酸鎂的對(duì)胎兒有神經(jīng)保護(hù)作用嗎？

早期的觀察研究發(fā)現(xiàn)曾暴露于硫酸鎂的早產(chǎn)兒神經(jīng)功能障礙發(fā)生率降低。隨之，幾項(xiàng)大型臨床研究評(píng)估了早產(chǎn)兒、新生兒神經(jīng)保護(hù)和硫酸鎂的相關(guān)證據(jù)。2009年的一項(xiàng)薈萃分析綜合分析了硫酸鎂對(duì)新生兒神經(jīng)保護(hù)的臨床研究。對(duì)可信的臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，表明分娩前以保護(hù)神經(jīng)為目的使用硫酸鎂可降低新生兒腦癱（RR,0.71; 95% CI，0.55-0.91）。之后的另2 項(xiàng)薈萃分析給出了同樣的結(jié)論。

但沒有一項(xiàng)研究表明這種方法使用硫酸鎂可以延長孕周。在3項(xiàng)主要研究中發(fā)現(xiàn)硫酸鎂對(duì)母體有輕微副作用，但所有的研究及較大的薈萃分析中均未發(fā)現(xiàn)母體發(fā)生嚴(yán)重的硫酸鎂并發(fā)癥（如心跳驟停、呼吸抑制、死亡）。

有3個(gè)主要的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)都旨在評(píng)估硫酸鎂對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后和死亡的作用，但由于研究對(duì)象納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究人群、硫酸鎂的應(yīng)用方案、治療的孕周和結(jié)果評(píng)估方式的不同，很難對(duì)這些研究進(jìn)行比較。然而，相當(dāng)數(shù)量的可信證據(jù)表明對(duì)預(yù)期在孕32周前分娩的患者，硫酸鎂可降低其活產(chǎn)兒腦癱的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)。選擇使用硫酸鎂對(duì)胎兒進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的醫(yī)院應(yīng)制定統(tǒng)一、具體的規(guī)范，包括治療對(duì)象、治療方案、聯(lián)合應(yīng)用的保胎藥物及其監(jiān)測(cè)，且這些內(nèi)容應(yīng)力求與其中一項(xiàng)大型研究一致。

保胎藥物可改善早產(chǎn)兒結(jié)局嗎？

保胎藥物可短期內(nèi)延長孕周，以盡量完成分娩前糖皮質(zhì)激素治療和硫酸鎂保護(hù)神經(jīng)治療，或者完成宮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至上級(jí)醫(yī)院。但是，沒有任何證據(jù)表明保胎藥物可以直接改善早產(chǎn)兒預(yù)后或其導(dǎo)致的孕齡延長對(duì)新生兒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的益處。

宮縮是早產(chǎn)最常見的臨床癥狀。所以，抑制宮縮成為保胎治療的主要措施。很多藥物被用于抑制宮縮，包括硫酸鎂、鈣離子通道阻滯劑、縮宮素拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑?？傮w來說，建議使用一線宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來短時(shí)間延長孕周（至48小時(shí)）以完成孕期糖皮質(zhì)激素治療。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明經(jīng)皮的硝化甘油可短期延長孕齡，尤其是對(duì)未滿28孕周者。不過，它的母體副作用也非常明顯。需要更多的數(shù)據(jù)來證明它的有效性和安全性。

應(yīng)用硫酸鎂來延長急性早產(chǎn)臨產(chǎn)患者的孕齡也作用有限。如果在應(yīng)用硫酸鎂給予胎兒神經(jīng)保護(hù)治療時(shí)仍有早產(chǎn)臨產(chǎn)的規(guī)律宮縮，可給予另一種宮縮抑制劑來短期延長孕齡。臨床醫(yī)生需要警惕β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和鈣離子通道阻滯劑與硫酸鎂合用可導(dǎo)致嚴(yán)重的母體并發(fā)癥。對(duì)于小于32周孕齡者，可考慮吲哚美辛 與硫酸鎂合用。一些回顧性病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究評(píng)價(jià)了短期使用吲哚美辛后新生兒的預(yù)后，其中包括壞死性小腸結(jié)腸炎。如果考慮到使用療程、使用孕周、藥物的使用間隔、使用后至分娩的時(shí)間等，這些研究的結(jié)果并不一致。與所有其他保胎藥物一樣，必須在考慮到可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)后謹(jǐn)慎的短期使用吲哚美辛。

2011年，因?yàn)榇怂幍哪阁w副作用嚴(yán)重，美國食品與藥品管理局（FDA）對(duì)使用特布他林治療先兆早產(chǎn)給予安全警告。另一個(gè)回顧性分析發(fā)現(xiàn)β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)子代的不良影響。這些研究表明特布他林應(yīng)限于住院病人短期保胎或應(yīng)急抑制子宮收縮過頻。

在緊急治療后是否仍需要用保胎藥物維持？

維持使用保胎藥物對(duì)預(yù)防早產(chǎn)及改善新生兒預(yù)后是無效的，所以不建議使用。一項(xiàng)薈萃分析顯示使用硫酸鎂維持治療組與使用安慰劑或在最初應(yīng)用β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療組在預(yù)防早產(chǎn)及改善新生兒預(yù)后方面無明顯差異。同樣也不建議維持應(yīng)用β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑來延長孕齡或預(yù)防早產(chǎn)。FDA明確警告孕期不能長期口服特布他林。因?yàn)槿狈τ行院推錆撛诘哪阁w風(fēng)險(xiǎn)，FDA聲明口服特布他林不能用于所有的早產(chǎn)保胎治療， 而注射用特布他林僅能用于住院患者，并需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，且應(yīng)用時(shí)間不能長于48-72小時(shí)。硝苯地平的維持治療相對(duì)于安慰劑也沒有明顯的延長孕齡或改善新生兒預(yù)后的作用。阿托西班的維持治療是唯一與安慰劑相比能延長孕齡的治療，但美國沒有阿托西班。

抗菌藥物治療是否對(duì)先兆早產(chǎn)有意義？

宮內(nèi)細(xì)菌感染時(shí)早產(chǎn)的重要原因之一，尤其是孕齡小于32周者。理論上認(rèn)為感染和炎癥與宮縮相關(guān)。基于這個(gè)概念，很多臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究了抗生素用于未破膜先兆早產(chǎn)是否能延長孕齡并降低新生兒死亡率。然而，大多數(shù)研究并未顯示抗生素治療的有效性。有一項(xiàng)對(duì)八個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)抗生素組與安慰劑組在延長孕齡、預(yù)防早產(chǎn)、降低新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒敗血癥方面沒有差異。實(shí)際上，抗生素使用可能導(dǎo)致長期的危害。因此，抗生素不建議用于未破膜的先兆早產(chǎn)患者。但對(duì)未足月胎膜早破先兆早產(chǎn)患者及B型鏈球菌攜帶者建議使用抗生素治療。

非藥物治療對(duì)保胎有效嗎？

評(píng)估早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)僅僅依賴于臨床癥狀和體格檢查是錯(cuò)誤的。以前，當(dāng)先兆早產(chǎn)可疑癥狀出現(xiàn)時(shí)，臨床醫(yī)生在用或不用鎮(zhèn)靜劑減少子宮活動(dòng)性的基礎(chǔ)上，建議孕婦減少活動(dòng)并增加水的攝入（水化）。多數(shù)專家主張待宮頸擴(kuò)張或展平后再使用保胎藥物。但是，預(yù)防性治療（包括保胎藥物使用、臥床休息、水化、鎮(zhèn)靜劑使用）對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)但無臨床癥狀的患者已經(jīng)證實(shí)是無效的。雖然建 議對(duì)有癥狀的患者采用臥床休息和水化治療，但這些措施并未發(fā)現(xiàn)能有效防止早產(chǎn)，故不能常規(guī)推薦。另外，也不能低估其潛在的風(fēng)險(xiǎn)包括靜脈血栓形成、骨質(zhì)脫鈣、去適應(yīng)作用（長期失重后心血管機(jī)能的一種改變）和其他一些消極作用（如失去工作）。

對(duì)多胎妊娠的孕婦早產(chǎn)管理有區(qū)別嗎？

對(duì)多胎妊娠的孕婦，保胎藥物有更高的風(fēng)險(xiǎn)，如肺水腫。另外，預(yù)防性使用保胎藥物治療并不能降低這些孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)或改善新生兒預(yù)后。沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)表明對(duì)多胎妊娠患者孕期使用糖皮質(zhì)激素有明顯益處，但由于單胎妊娠患者在孕期使用糖皮質(zhì)激素明顯有益，多數(shù)專家仍建議對(duì)多胎妊娠先兆早產(chǎn)的患者產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素。同樣推及使用硫酸鎂保護(hù)胎兒神經(jīng)。

【推薦的總結(jié)】

以下的推薦和結(jié)論建立在良好可信的研究基礎(chǔ)上（A級(jí)證據(jù)）

1.推薦對(duì)孕24-34周在7天內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn) 的孕婦使用單療程糖皮質(zhì)激素。

2.相當(dāng)數(shù)量的證據(jù)提示硫酸鎂可降低孕32 周前活產(chǎn)兒腦癱的嚴(yán)重程度及風(fēng)險(xiǎn)，選擇使用硫酸鎂對(duì)胎兒進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的醫(yī)院應(yīng)制定統(tǒng)一、具體的規(guī)范，包括治療對(duì)象、治療方案、聯(lián)合應(yīng)用的保胎藥物及其監(jiān)測(cè)，且這些內(nèi)容應(yīng)力求與一項(xiàng)大型研究一致。

3.推薦應(yīng)用一線宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來短時(shí)間延長孕周（至48小時(shí)）以完成孕期糖皮質(zhì)激素治療。

4.保胎藥物的維持應(yīng)用對(duì)延長孕齡及改善新生兒預(yù)后無效，不推薦使用。

5.抗生素不能用于未破膜先兆早產(chǎn)患者來延長孕齡或改善新生兒預(yù)后。

以下的推薦和結(jié)論建立在有限的和不一致的研究基礎(chǔ)上（B級(jí)證據(jù)）

1.對(duì)于在使用第一療程糖皮質(zhì)激素治療至少7天后如仍有可能在孕34周前早產(chǎn)的孕婦，可考慮再使用一個(gè)療程糖皮質(zhì)激素。

2.不常規(guī)推薦臥床休息和水化用于預(yù)防早產(chǎn)。

3.胎兒纖維蛋白陽性及宮頸縮短兩者的獨(dú)立陽性預(yù)測(cè)值差，不能因?yàn)槠渲幸豁?xiàng)陽性就對(duì)急癥患者進(jìn)行治療。

【推薦的工作指標(biāo)】

小于34周孕齡已接受糖皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)孕婦比例

參考文獻(xiàn)：

作者：Committee on Practice Bulletin 來源：ACOG Practice Bulletin :VOL 119,NO.6,JUNE 2012:1308-17. 譯者：虞晴（上海同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院）審校：陳燕（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院）李婷（上海同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院）