不久前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)組織了多位臨床專(zhuān)家、藥學(xué)專(zhuān)家，制定并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》，用以指導(dǎo)中國(guó)的臨床醫(yī)生和患者正確認(rèn)識(shí)并合理使用二甲雙胍。

        一個(gè)權(quán)威學(xué)術(shù)團(tuán)體，一群頂尖醫(yī)藥專(zhuān)家，單單為一個(gè)藥發(fā)出《共識(shí)》，這可不是件常有的事兒。今天得空，我們也來(lái)聊聊二甲雙胍那些事。

        正文之前，先來(lái)解除某些人，特別是陰謀論者可能產(chǎn)生的懷疑：“這么大張旗鼓地推薦一個(gè)藥，其中會(huì)不會(huì)有什么貓膩？”

        其實(shí)，二甲雙胍是個(gè)問(wèn)世五十多年的老藥，“專(zhuān)利保護(hù)期”早已過(guò)去，它的生產(chǎn)和銷(xiāo)售不受任何藥企的壟斷，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)少說(shuō)也有數(shù)十家。而且它實(shí)在便宜，一瓶國(guó)產(chǎn)二甲雙胍片的市場(chǎng)零售價(jià)不到十元，攤到患者的日均藥費(fèi)也不過(guò)幾毛錢(qián)。

        這就好比聽(tīng)到有人說(shuō)：“An apple a day, keeps the doctor away”(一天一個(gè)蘋(píng)果，醫(yī)生遠(yuǎn)離我)，就硬說(shuō)人家是在給紅富士打廣告，那真是欲加之罪不患無(wú)辭了。

        閑話少說(shuō)，正文開(kāi)始。

        受中華民族悠久歷史和傳統(tǒng)文化的影響，許多國(guó)人都偏好“沒(méi)有任何毒副作用”的“天然中草藥”，而特別排斥通過(guò)“化學(xué)合成”的所謂“西藥”。二甲雙胍在中國(guó)同樣也遭遇到類(lèi)似情形，所以在臨床工作中我常對(duì)病人這樣解釋?zhuān)骸岸纂p胍雖是化藥，但它的發(fā)現(xiàn)也來(lái)源于天然植物，并且通過(guò)科學(xué)加工，提高了療效、去除了毒性?！?/p>

        這并非信口開(kāi)河，早在中世紀(jì)，就有“民間偏方”在歐洲大陸流傳：一種名叫“山羊豆”的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿癥狀。但直到上世紀(jì)初，隨著科學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，人們才知道該植物中含有豐富的“胍”類(lèi)化合物，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：“胍”具有降血糖的作用，但同時(shí)也存在很大毒性。

        為了抗擊在當(dāng)時(shí)尚無(wú)藥可治的絕癥----“糖尿病”，科學(xué)家們以極大的熱情投入到對(duì)“胍”的改造工作，合成了一系列胍類(lèi)衍生物，“二甲雙胍”正是在這樣的背景下出現(xiàn)在歷史舞臺(tái)，那一年，是1929年。

        了解醫(yī)學(xué)史的朋友都知道，在此幾年前的1922年，發(fā)生了一件具有劃時(shí)代意義的偉大事件：胰島素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，并以“起死人、肉白骨”般的神奇療效挽救了一大批糖尿病患者。當(dāng)時(shí)，幾乎所有醫(yī)生都沉浸在對(duì)胰島素的欣喜和狂熱中，他們甚至信心滿滿地認(rèn)為：糖尿病從此完全解決，“天下事，大定矣?！?/p>

        面對(duì)這位光芒耀眼的、唯一的王：胰島素，生不逢時(shí)的二甲雙胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，這一等，就是三十多年。

        在這幾十年間，胰島素的缺點(diǎn)逐漸暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰島素進(jìn)入胃內(nèi)即被分解，無(wú)法口服，只能通過(guò)注射器皮下針刺給藥，而且由于作用時(shí)間短，沒(méi)隔多久就又要重復(fù)注射。在當(dāng)時(shí)無(wú)菌觀念尚未廣泛普及的條件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的嚴(yán)重感染。雖然隨著規(guī)范注射、超細(xì)針頭等理念和技術(shù)上的進(jìn)步，以及中長(zhǎng)效胰島素制劑的豐富與完善，這些問(wèn)題基本得到解決，但是，誘發(fā)低血糖、增加體重等問(wèn)題至今還依然存在。

        人們迫切需要更多、更好的抗糖尿病藥物，于是又掀起了藥物開(kāi)發(fā)的熱潮。在這樣的氛圍下，雙胍家族順理成章地從幕后走到臺(tái)前。上世紀(jì)中葉，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國(guó)上市，并也曾有過(guò)一時(shí)風(fēng)光。

        可正當(dāng)雙胍家族嶄露頭角之時(shí)，悲劇也同時(shí)發(fā)生。醫(yī)生在臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍可能會(huì)誘發(fā)一種死亡率極高的并發(fā)癥：“乳酸性酸中毒”。

        對(duì)于任何藥物，有效性永遠(yuǎn)遜位于安全性。很快，苯乙雙胍就被完全踢出了市場(chǎng)。好在二甲雙胍雖與苯乙雙胍同處一個(gè)屋檐下，可化學(xué)結(jié)構(gòu)略有不同，不曾引起這么嚴(yán)重的后果。但可以想象的是：“城門(mén)失火，殃及池魚(yú)”，“本是同根生”的二甲雙胍難以不深受牽連，甚至也苦苦掙扎在退市的邊緣。

        是金子總會(huì)發(fā)光。

        隨著循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，從UKPDS（英國(guó)前瞻性糖尿病研究）開(kāi)始，一個(gè)接一個(gè)的大型臨床試驗(yàn)研究通過(guò)鑿鑿事實(shí)，驗(yàn)證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認(rèn)為是唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球控制糖尿病的核心藥物。

        近些年來(lái)，各大糖尿病專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體更紛紛發(fā)布指南指出：對(duì)于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應(yīng)從開(kāi)始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍?？梢?jiàn)，目前甚至已不把二甲雙胍與其它藥物并列在一起作為一線選擇，而是把它當(dāng)做超越一切同儕的首選用藥。

        從當(dāng)初的生不逢時(shí)、出師不利，到如今黃袍加身、逆襲成功。二甲雙胍正以王者姿態(tài)，傲然立于糖尿病治療領(lǐng)域。而且，這個(gè)王冠也不是由哪一位醫(yī)生給加冕的，而是對(duì)近幾十年全球糖尿病治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。

        關(guān)于二甲雙胍，有很多常見(jiàn)的觀點(diǎn)或有錯(cuò)誤，以下分別予以澄清和說(shuō)明。

        1. “只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍”

        錯(cuò)誤。國(guó)內(nèi)外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無(wú)論患者超重與否。

        2. “二甲雙胍還能減肥”

        錯(cuò)誤。對(duì)于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果，但它并不是減肥藥，對(duì)于單純肥胖者，沒(méi)有確切的減重作用。

        3.“應(yīng)用二甲雙胍可以預(yù)防糖尿病的發(fā)生”

        正確。對(duì)于糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有研究證實(shí)，通過(guò)二甲雙胍干預(yù)治療，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率下降了18%，但另一個(gè)生活方式干預(yù)組下降了34%，如果二者結(jié)合起來(lái)會(huì)怎么樣？想想看，你懂的！

        4. “二甲雙胍只適用于2型糖尿病”

        錯(cuò)誤。對(duì)于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來(lái)的體重過(guò)度增加。

        5.“二甲雙胍的主要作用機(jī)制是抑制肝臟糖異生”

        正確。當(dāng)然，二甲雙胍的降糖機(jī)制遠(yuǎn)不止這個(gè)。其實(shí)說(shuō)白了，醫(yī)生并不完全清楚二甲雙胍確切的作用機(jī)理。2014年5月的《Nature》雜志剛剛發(fā)表了一篇探討其機(jī)制的文章，找到了肝臟線粒體磷酸甘油脫氫酶這個(gè)抑制作用靶點(diǎn)。還有太多的空白，等待大家去探索。

        6.“二甲雙胍常引起胃腸道反應(yīng)”

        正確。胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數(shù)發(fā)生于用藥的前10周，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者會(huì)逐漸耐受或癥狀消失。“小劑量開(kāi)始、逐漸加量“，這是減少治療初期不良反應(yīng)的有效方法。

        7.“二甲雙胍存在肝毒性”

        錯(cuò)誤。二甲雙胍不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，不競(jìng)爭(zhēng)肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限時(shí)避免使用、轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。再次強(qiáng)調(diào)，這樣做的原因只是擔(dān)心肝臟本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因?yàn)槎纂p胍有什么 “肝毒性”。

        8.“二甲雙胍存在腎毒性”

        錯(cuò)誤。二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對(duì)腎功能沒(méi)有影響，臨床上，有些醫(yī)生一見(jiàn)到“蛋白尿”就停用二甲雙胍的做法是沒(méi)有依據(jù)的。建議通過(guò)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）來(lái)調(diào)整劑量：eGFR≥60時(shí)無(wú)需減量、45-60之間需減量、小于45時(shí)需停用。

        9.“二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒”

        錯(cuò)誤。沒(méi)錯(cuò)，二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因?yàn)檫@個(gè)原因退市的，但“一人有罪、滿門(mén)抄斬”的野蠻時(shí)代早已過(guò)去。目前沒(méi)有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時(shí)不建議使用二甲雙胍。

        10.“二甲雙胍影響維生素B12的吸收”

        正確。長(zhǎng)期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對(duì)于這部分人群適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。

        11. “二甲雙胍要按量服用”

        正確。目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。

        12.“兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍”

        部分正確。目前不推薦二甲雙胍用于10歲以下兒童，為什么？沒(méi)用過(guò)，不知道；而對(duì)于10歲以上的兒童，可以用，有證據(jù)，很安全。

        13.“老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍”

        錯(cuò)誤。二甲雙胍對(duì)老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒(méi)有具體年齡限制，它較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年人有獨(dú)特的益處。但對(duì)于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測(cè)腎功能。

        14.“妊娠糖尿?。℅DM）患者不能使用二甲雙胍”

        錯(cuò)誤。二甲雙胍在妊娠期用藥分級(jí)中為B類(lèi)藥物，沒(méi)有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢(shì)。在GDM前期也可以通過(guò)二甲雙胍來(lái)預(yù)防糖尿病。雖然這些觀點(diǎn)早已是全球共識(shí)，但中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)至今尚未批準(zhǔn)將二甲雙胍應(yīng)用于妊娠期婦女。當(dāng)秀才遇到兵，拳頭大的說(shuō)了算，好吧，只好違心地把答案改成：正確。

        15. “除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用”

        正確。二甲雙胍已被證實(shí)的、確切的額外益處包括：心血管保護(hù)作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用、和治療多囊卵巢綜合癥等等。再次強(qiáng)調(diào)：沒(méi)有減肥作用。

        16. “二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物”

        錯(cuò)誤。雖然用滿篇文章把二甲雙胍夸到了天上，但關(guān)鍵時(shí)刻還是要保持清醒。對(duì)于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個(gè)性化原則。而對(duì)于個(gè)體患者，從來(lái)沒(méi)有“放之四海而皆準(zhǔn)”的最好的藥，只有更適合自己的藥。在充分的理由和依據(jù)下，使用其它任何藥物也都是正確、合理的。

        我深信，會(huì)有那么一天，二甲雙胍也會(huì)被某個(gè)現(xiàn)有、或新研制的藥物逐下王位。到那時(shí)，我們不應(yīng)感到意外，因?yàn)?，醫(yī)學(xué)就是這樣不斷向前發(fā)展的。