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干擾素（IFN）是一種具有廣譜抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)作用的多肽物質(zhì)，也就是說干擾素具有雙重功效，即在直接抗病毒的同時(shí)激發(fā)宿主免疫，可以實(shí)現(xiàn)乙肝病毒e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換和s抗原血清清除及轉(zhuǎn)換，最終達(dá)到臨床“治愈”。 干擾素是抑制乙肝病毒復(fù)制的藥物。干擾素品種很多，臨床上多采用a-IFN，例如基因重組IFNa2b（干擾能）、a-1Bifn(賽若金)和a-2b干擾素（安達(dá)芬）等。 干擾素的優(yōu)點(diǎn)在于由于使用時(shí)間較長(zhǎng)，臨床上對(duì)其使用指征、禁忌證、使用劑量和療程等均有比較明確的認(rèn)識(shí)，更為重要的是尚未發(fā)現(xiàn)其病毒耐藥變異株。 干擾素缺點(diǎn)在于必須有明確的使用指征，有一定的副作用如發(fā)熱、白血病、血小板減少、脫發(fā)等，并且不適宜肝硬化尤其是失代償期患者，會(huì)加重病情。使用時(shí)間較長(zhǎng)半年以上會(huì)產(chǎn)生干擾素抗體，中和抵消干擾素的治療作用等。
干擾素治療乙肝的適應(yīng)癥是什么？ 干擾素治療乙肝必須滿足兩個(gè)條件，一個(gè)是機(jī)體具有一定的免疫力，一個(gè)是肝功能具有一定的代償能。 干擾素治療乙肝的適應(yīng)癥是： （1）血清乙肝病毒e抗原陽性 （2）血清乙肝病毒DNA陽性 （3）ALT增高 （4）不是母嬰傳播引起的乙肝病毒感染 （5）臨床上沒有肝硬化，肝功能代償良好。
干擾素治療乙肝的禁忌癥是什么？
（1）干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括： 妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。 （2）干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括： 甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，血小板減少癥，白細(xì)胞減少癥，膽紅素增高等。 干擾素治療乙型肝炎效果如何？文獻(xiàn)報(bào)道，HBeAg陽性病人經(jīng)過普通干擾素a治療4-6個(gè)月，HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率為37%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為33%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為的因?yàn)閭€(gè)體差異，干擾素治療成功率在25％～50％之間。臨床最為常用的a－干擾素的治療效果，國內(nèi)報(bào)道近期療效約30％～40％左右。有作者報(bào)道治療慢性乙型肝炎的效果：ALT、AST復(fù)常率分別為81.5％和76％；HBeAg陰轉(zhuǎn)率為70.8％；抗－HBe陽轉(zhuǎn)率52.6％。無抗-HBs陽轉(zhuǎn)和HBsAg陰轉(zhuǎn)的病例。與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本相似。 干擾素雖然是目前治療慢性病毒性肝炎的首選藥物，但并不是特效藥物，療效是有限的。 對(duì)于慢性乙型肝炎來說，通過干擾素治療約有30%的病人可以獲得長(zhǎng)期的持續(xù)的療效。提高了患者的生存治療，延長(zhǎng)了患者的生存期，減少了肝硬化和肝癌的發(fā)生。急性乙型肝炎因無特效的治療方法，HBV感染后約有10%轉(zhuǎn)為慢性HBV無癥狀攜帶者；約有30%的患者在患急性乙型肝炎過程中，由于干擾素活性低，不足以產(chǎn)生有效的內(nèi)生干擾素，從而導(dǎo)致向慢性化發(fā)展。故主張可用干擾素治療急性乙型肝炎，安全有效，可以明顯縮短病程，提高表面抗體的應(yīng)答率。
干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素有哪些？
（1）治療前ALT水平高； （2）HBV－DNA<2x108拷貝/毫升； （3）女性； （4）病程短； （5）非母嬰傳播； （6）肝臟纖維化程度輕； （7）對(duì)治療的依從性好； （8）無HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中治療前HBV-DNA、ALT水平及病人的性別是預(yù)測(cè)療效的主要因素。治療12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效很重要。
如何進(jìn)行干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪？
用干擾素治療乙肝前應(yīng)該檢查： （1） 生化學(xué)指標(biāo)：包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能； （2） 血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)； （3） 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HbsAg、HbeAg、抗－HBe和HBV-DNA的基線狀態(tài)或水平； （4） 對(duì)于中年以上病人，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓； （5） 排除自身免疫性疾??； （6） 尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測(cè)以排除妊娠。 用干擾素治療過程中應(yīng)該檢查： （1） 血常規(guī)：開始治療后第1個(gè)月，應(yīng)該每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束。 （2） 生化學(xué)指標(biāo)：包括ALT、AST等，治療開始后，每月1次，連續(xù)3次。以后隨病情改善可以每3個(gè)月1次； （3） 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)一次HbsAg、HbeAg、抗Hbe和HBV-DNA; （4） 其他：每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如果治療前就已經(jīng)存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；治療前有糖尿病者，應(yīng)該先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療。 擾素治療乙肝的作用機(jī)理如下： 干擾素是具有廣譜抗病毒活性的藥物。干擾素進(jìn)入人體后，可以激活細(xì)胞的干擾素基因，主要編碼合成三種抗病毒蛋白：（1）2’5’寡腺苷酸合成酶，以激活細(xì)胞內(nèi)核酸酶，使得病毒mRNA降解。（2）2’5’磷酸二酯酶，可以除去運(yùn)載核糖核酸的末端，從而抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯的過程。（3）蛋白激酶，可以使得蛋白轉(zhuǎn)譯的起始因子a亞單位磷酸化，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。所以干擾素并不直接滅活病毒，而是通過細(xì)胞基因組產(chǎn)生另一些蛋白質(zhì)來發(fā)揮療效。 乙型肝炎患者存在干擾素系統(tǒng)紊亂的現(xiàn)象。研究顯示，病毒性肝炎患者產(chǎn)生白細(xì)胞干擾素的能力明顯降低，但是對(duì)于外源性干擾素反應(yīng)良好。另外，病毒性肝炎患者的血清中存在干擾素的滅活或抑制因子。應(yīng)用干擾素治療慢性乙肝希望可以激發(fā)體內(nèi)干擾素系統(tǒng)的抗病毒作用，或者起到一定的替代作用。 乙型肝炎患者免疫功能低下或免疫功能耐受，患者的自身免疫功能不能有效清除乙肝病毒，導(dǎo)致病毒在機(jī)體內(nèi)不斷繁殖。如果病毒在體內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)，沒有持續(xù)復(fù)制，但是乙肝病毒仍然會(huì)不斷損傷肝臟。干擾素可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，加強(qiáng)體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞核輔助性T細(xì)胞作用，可以間接抗病毒。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，殺傷T細(xì)胞要?dú)徊《靖腥镜募?xì)胞必須有雙重識(shí)別作用，也就是說，一要識(shí)別病毒感染的細(xì)胞膜上病毒抗原的表達(dá)；二要識(shí)別是否具有自身細(xì)胞的抗原，即組織相容性抗原MHC-I抗原，才能具有清除病毒的作用。干擾素能促使細(xì)胞膜上MHC-I抗原的表達(dá)，從而使殺傷T細(xì)胞能具有雙重識(shí)別，加強(qiáng)抗病毒作用。 目前研究還發(fā)現(xiàn)，干擾素具有抗肝纖維化的作用，這為慢性乙肝患者提供了一線希望。對(duì)于干擾素在乙肝病毒性、免疫學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)方面的作用還需要進(jìn)一步的深入研究。
什么是干擾素？干擾素是如何分類的 干擾素是一種具有廣譜抗病毒活性的蛋白。1957年在研究流感病毒的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了這種蛋白，它可以干擾病毒復(fù)制，由此得名。 國際上對(duì)于干擾素是這樣定義的：干擾素是一類在同種細(xì)胞上具有廣譜抗病毒活性的蛋白。它的活性的發(fā)揮受到細(xì)胞基因組的調(diào)節(jié)和控制，涉及到RNA及蛋白的合成。 干擾素的定義可以解釋為： （1）干擾素是一種蛋白質(zhì)，是一種分泌性蛋白。 （2）干擾素不是直接殺滅病毒的，而是通過誘生主蛋白而發(fā)揮生物活性的。 （3）干擾素具有廣譜特征。 （4） 干擾素除了廣譜抗病毒的活性外，尚有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤的作用。 干擾素的分類： 根據(jù)干擾素的抗原活性和分子結(jié)構(gòu)，可以將干擾素分成不同型別。以a、B、r 分別表示。 在有些的干擾素型別中，如果氨基酸組成有差異，可以分為不同的亞型。例如a1、a2型等20多個(gè)亞型；在同一亞型內(nèi)又因?yàn)榘被岬牟町惗M(jìn)一步細(xì)分。臨床主要的重組制劑有a2a、a2b。 干擾素皮下注射效果好，為什么？藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑主要依據(jù)藥物的分子量的大小。如果藥物分子量在5000以上，則經(jīng)過淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)傾向性大；如果藥物的分子量在5000以下，則幾乎全部由血管轉(zhuǎn)運(yùn)。 干擾素的分子量為19200，屬于大分子物質(zhì)，需要淋巴系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。皮下注射有利于淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，可以投稿干擾素的利用率，藥物的療效也比較持久。 所以說，干擾素皮下注射效果要好。 另外，干擾素注射的時(shí)間最好是下午或傍晚為宜，因?yàn)橐归g機(jī)體的耐受力增加，可以降低不良反應(yīng)的影響。 一般來說，干擾素的用法是：每次300萬~500萬單位，每周3次，皮下或肌肉注射，療程6個(gè)月，可以根據(jù)具體病情延長(zhǎng)至1年。 長(zhǎng)效干擾素與普通干擾素一樣嗎？聚乙二醇干擾素是一種長(zhǎng)效干擾素，又稱為PEG干擾素，在普通干擾素的分子上交聯(lián)了一個(gè)無活性的、無毒性的聚乙二醇分子，從而延緩了干擾素注射以后吸收和清除的速度，使得干擾素的半衰期延長(zhǎng)。只要每周注射一次即可維持有效的血藥濃度。 聚乙二醇（PEG）是一種安全的、無活性的、無毒的聚合物，可以通過聚乙二醇化過程與具有生物活性的蛋白質(zhì)結(jié)合。 普通干擾素a的半衰期是4~6小時(shí)，肌肉注射或皮下注射后3~8小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值。注射24小時(shí)后體內(nèi)殘留的干擾素很少或無法檢測(cè)到。因此為了維持干擾素的有效血藥濃度，需要多次用藥，如每周3次。但是即使如此，干擾素的血藥濃度波動(dòng)還是很大。 當(dāng)血藥濃度處于峰值時(shí)，會(huì)會(huì)導(dǎo)致干擾素的相關(guān)不良反應(yīng)，如流感樣癥狀的發(fā)生，這樣會(huì)影響藥物的耐受性。 當(dāng)血藥濃度處于谷值時(shí)，循環(huán)中沒有干擾素，因此不能持續(xù)抑制病毒，此時(shí)可能出現(xiàn)病毒量反跳。 聚乙二醇化a-2a干擾素（派羅欣）或聚乙二醇化干擾素a-2b（佩樂能），是新型的長(zhǎng)效干擾素，克服了普通干擾素的缺點(diǎn)，能夠持續(xù)抑制病毒，使得長(zhǎng)達(dá)7天地用藥間期成為可能。一次注射后有效血藥濃度可以維持168小時(shí)，由于聚乙二醇化a干擾素的分子空間結(jié)構(gòu)，減少了免疫原性，從而減少了中和抗體產(chǎn)生的幾率。聚乙二醇干擾素主要在肝臟代謝，選擇性作用于肝炎靶器官，同時(shí)有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用。 什么情況下使用干擾素治療乙肝？（1）有活動(dòng)性病毒復(fù)制：血清HBeAg陽性，HBV-DNA陽性。 （2）肝病活動(dòng)期：血清ALT升高，一般以高出正常的2.5倍為宜，肝活檢顯示活動(dòng)性慢性肝炎的患者。對(duì)轉(zhuǎn)氨酶正常的乙肝病毒攜帶者干擾素治療無效。 （3）對(duì)HBV-DNA高水平者先給予拉米夫定每日100mg治療3～4個(gè)月，抑制HBV-DNA至低水平，再用干擾素治療，可提高療效 干擾素治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)怎么辦？（1）常見的是用藥后病人血紅蛋白、紅細(xì)胞數(shù)、血小板計(jì)數(shù)下降較為明顯，多見于治療后3～8周，尤其是用藥前白細(xì)胞總數(shù)偏低者下降者更為明顯。白細(xì)胞下降者，停藥1周后多能自行恢復(fù)。嚴(yán)重者可以給予生白靈、利血生、維生素B12等藥物治療，一般可回升到治療前水平，能繼續(xù)完成干擾素治療的療程。 （2）部分病例可出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身肌肉疼痛等流感樣癥狀，體溫高者可達(dá)39℃左右，以首次用藥后最為明顯，發(fā)熱可持續(xù)數(shù)小時(shí)，一般無需特殊處理，可自行降至正常。一般持續(xù)給藥數(shù)次以后，體溫不再升高，流感樣癥狀消失。 （3）還有部分病人會(huì)出現(xiàn)食欲不振、腹脹、失眠、皮膚蕁麻疹、輕度脫發(fā)等，可以采取對(duì)癥處理如服用健胃消食藥、胃動(dòng)力藥、抗過敏藥等，經(jīng)過對(duì)癥處理，癥狀一般可以逐漸緩解，順利完成治療。 |
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