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一般描述： Prolia (denosumab)是一種人IgG2單克隆抗體，對人RANKL(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，即核因子κB配體受體激活劑)有親和力和特異性。Denosumab的分子量約為147 kDa和是在遺傳工程哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞中生產(chǎn)。 Prolia是一種消毒，無防腐劑，透明，無色至淡黃色溶液。 每1 mL單次-使用預(yù)裝注射器的Prolia含60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨糖醇，17 mM醋酸鹽， 0.01% 聚山梨醇20，注射用水(美國藥典USP)，和氫氧化鈉至pH值5.2。 每1 mL單次-使用Prolia小瓶a含60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨糖醇，17 mM醋酸鹽， 0.01% 聚山梨醇20，注射用水(美國藥典USP)，和氫氧化鈉至pH值5.2。 1.適應(yīng)證： Prolia是一種 RANK配體(RANKL)抑制劑，適用于：治療有骨質(zhì)疏松高危骨折的絕經(jīng)后婦女(1.1)。 2.劑量和給藥方法： 1) 應(yīng)由衛(wèi)生保健專業(yè)人員給予Prolia(2.1)。 2)每6個(gè)月在上臂、上大腿、或腹部皮下注射給予60 mg (2.1)。 3)指導(dǎo)患者每天服用鈣1000 mg和每天至少400 IU維生素D (2.1)。 3.劑型和規(guī)格： 1)單次使用預(yù)裝注射器在1 mL溶液中含60 mg (3)。 2)單次使用小瓶在1 mL溶液中含60 mg (3)。 4.禁忌證： 低鈣血癥（4.1,5.1） 5. 警告和注意事項(xiàng)： 1)低鈣血癥：開始用Prolia前必須糾正。特別是腎損傷患者可能惡化。充分補(bǔ)充患者鈣和維生素D(5.1)。 2)嚴(yán)重感染包括皮膚感染：可能發(fā)生，包括那些導(dǎo)致住院。忠告患者如他們發(fā)生感染的征象或癥狀，包括蜂窩織炎，尋求及時(shí)就醫(yī)(5.2)。 3)皮膚反應(yīng)：曾報(bào)道皮炎、皮疹、和濕疹。如發(fā)生嚴(yán)重癥狀考慮停止Prolia(5.3)。 4)顎骨壞死：用Prolia曾報(bào)道。監(jiān)查癥狀(5.4)。 5)骨更新抑制：曾顯示顯著抑制。監(jiān)查骨過度抑制的后果(5.5)。 6 不良反應(yīng) 下面討論下列嚴(yán)重不良反應(yīng)和在說明書的其它任何地方討論： 1)低鈣血癥[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)] 2)嚴(yán)重感染[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)] 3)皮膚不良反應(yīng)[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)] 4)顎骨壞死[見警告和注意事項(xiàng)(5.4)] 用Prolia報(bào)道的最常見不良反應(yīng)是背痛、四肢疼痛、肌肉骨骼疼痛、高膽固醇血癥、和膀胱炎。 最常見不良反應(yīng)導(dǎo)致停用Prolia是乳腺癌、背痛、和便秘。 得到Prolia上市后積極安全性監(jiān)察計(jì)劃收集來自開處方者關(guān)于特殊不良事件的資料。關(guān)于計(jì)劃更多資料請見 www.proliasafety.com或電話1-800-772-6436。 6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床研究是在廣泛不同條件下進(jìn)行，在臨床研究中觀察到某個(gè)藥物不良反應(yīng)率不能與另一藥物臨床研究中發(fā)生率直接比較而且可能不能預(yù)測在臨床實(shí)踐中更寬廣患者群的發(fā)生率。 骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女的治療 在一項(xiàng)7808例年齡60至91歲絕經(jīng)后婦女3-年，隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對照，多國研究，評估絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療中Prolia的安全性?？偣?876例婦女被暴露至安慰劑和3886例婦女被暴露至Prolia皮下給予每6個(gè)月1次作為單次60 mg劑量。指導(dǎo)所有婦女每天服用補(bǔ)充至少1000 mg鈣和400 IU維生素D。 安慰劑組所有原因的死亡率為2.3%(n = 90)和Prolia組為1.8% (n = 70)。安慰劑組非致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率為24.2%和Prolia組為25.0%。安慰劑和Prolia組由于不良事件從研究撤出患者的百分率分別為2.1%和2.4%。 下表中顯示骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女報(bào)道≥ 2%以及Prolia-治療婦女比安慰劑-治療婦女更頻的不良反應(yīng)。  低鈣血癥 在第1個(gè)月隨訪時(shí)，安慰劑組報(bào)道血清鈣水平降低至低于8.5 mg/dL為0.4%婦女而Prolia組為1.7%婦女。正常腎功能受試者中，血清鈣水平最低值發(fā)生約為Prolia給藥后第10天。 在臨床研究中，腎功能受損受試者相比正常腎功能受試者血清鈣水平更可能有較大減低。在一項(xiàng)55例有不同程度腎功能患者的研究中，5例受試者中觀察到血清鈣水平< 7.5 mg/dL或癥狀性低鈣血癥。這些包括正常腎功能組沒有受試者，CrCL 50至80 mL/min組為10%受試者，CrCL < 30 mL/min組為29%受試者而血液透析組為29%受試者。這些受試者沒有接受鈣和維生素D補(bǔ)充。在一項(xiàng)4,550例骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女研究中，在Prolia給藥后第10天血清鈣水平從基線的平均變化，在肌酐清除率< 30 mL/min受試者中為-5.5%相比CrCL ≥ 30 mL/min受試者中為-3.1%。 嚴(yán)重感染 活化的T和B淋巴細(xì)胞上和淋巴結(jié)內(nèi)表達(dá)核因子κB配體受體激活劑(RANKL)。所以，一種RANKL抑制劑例如Prolia可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。 在7808例骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女的臨床研究中，感染導(dǎo)致死亡的發(fā)生率，安慰劑和Prolia治療組均為0.2%。但是，非致死嚴(yán)重感染的發(fā)生率，安慰劑組為3.3%而Prolia組為4.0%。報(bào)道的由于嚴(yán)重感染住院，在腹部(安慰劑組0.7%相比Prolia組0.9%)，泌尿道(安慰劑組0.5%相比Prolia組0.7%)，和耳(安慰劑組0.0%相比Prolia組0.1%)。報(bào)道的心內(nèi)膜炎，安慰劑組無患者而接受Prolia患者為3例。 用Prolia治療患者報(bào)道的皮膚感染，包括丹毒和蜂窩組織炎導(dǎo)致住院更頻(安慰劑組< 0.1%相比0.4% Prolia)。 機(jī)遇性感染的報(bào)道沒有不平衡。 皮膚反應(yīng) 用Prolia治療患者發(fā)生表皮和皮膚不良事件(例如皮炎、濕疹、和皮疹)數(shù)目顯著較高，安慰劑報(bào)道這些事件8.2%而Prolia組為10.8%(p <0.0001)。這些事件大多數(shù)并非特異性在注射部位[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)]。 顎骨壞死(ONJ) 骨質(zhì)疏松癥臨床試驗(yàn)計(jì)劃中用Prolia治療患者曾報(bào)道ONJ[見警告和注意事項(xiàng)(5.4)]。 胰腺炎 報(bào)道胰腺炎，安慰劑患者4例(0.1%)和Prolia組患者8例(0.2%)。這些報(bào)道中，安慰劑組1例受試者和Prolia組所有8例受試者有嚴(yán)重事件包括Prolia組中1例死亡。幾例患者有既往胰腺炎史。從給予產(chǎn)品至發(fā)生事件時(shí)間是變異的。 新惡性病 報(bào)道的安慰劑新惡性病總發(fā)生率為4.3%而Prolia組為4.8%。新惡性病與乳腺有關(guān)(安慰劑0.7%相比Prolia組0.9%)，生殖系統(tǒng)(安慰劑0.2%相比Prolia組0.5%)，和胃腸系統(tǒng)(安慰劑0.6%相比Prolia組0.9%)。不能確定與藥物暴露因果相互關(guān)系。 免疫原性 Denosumab是一種人單克隆抗體。如同所有治療性蛋白，存在免疫原性的潛能。用一種電化學(xué)發(fā)光橋接免疫分析，低于1%(55/8113例)用Prolia治療患者達(dá)5年對結(jié)合抗體檢測陽性(包括預(yù)先存在，短暫，和發(fā)生抗體)。當(dāng)用基于細(xì)胞化學(xué)發(fā)光體外生物學(xué)分析評估檢測陽性患者均無中和抗體。伴結(jié)合抗體的發(fā)生沒有藥代動力學(xué)圖形，毒性圖形，或臨床反應(yīng)改變的證據(jù)。 抗體形成的發(fā)生率是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，某種分析觀察到的抗體陽性發(fā)生率(包括中和抗體)可能受幾種因子影響包括分析方法學(xué)，樣品處理，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥，和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，比較對阿葡糖苷酶α抗體的發(fā)生率與其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。 8.在特殊人群中的使用： 妊娠： 基于動物資料可能引起胎兒危害?？傻玫饺焉锉O(jiān)察計(jì)劃(8.1) 哺乳母親：可能損傷乳腺發(fā)育和哺乳。終止藥物或哺乳(8.3) 兒童患者：未確定安全性和有效性(8.4)。 腎損傷：腎損傷患者無需調(diào)整劑量。肌酐清除率< 30 mL/min或接受透析患者處在低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充鈣和維生素D和考慮監(jiān)測血清鈣(8.6)。 12 臨床藥理學(xué) 12.1 作用機(jī)制 Prolia與RANKL結(jié)合，一種對破骨細(xì)胞形成，功能，和生存重要的穿膜或可溶性蛋白，破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨的再吸收。Prolia阻止RANKL活化其受體，RANK，在破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的表面。阻止RANKL/RANK相互作用抑制破骨細(xì)胞形成。功能，和生存， 因此減低骨再吸收和增加皮質(zhì)和骨小梁骨兩者的骨質(zhì)量和強(qiáng)度。 12.2 藥效學(xué) 在臨床研究中，用60 mg Prolia治療導(dǎo)致骨再吸收標(biāo)志物血清1型C-端肽(CTX)在第3天減低約85%。最大減低發(fā)生在1個(gè)月。39-68%受試者在Prolia給藥后1-3個(gè)月CTX水平低于定量分析的限度(0.049 ng/mL)。在每次給藥間隔結(jié)束時(shí)，CTX減低部分減弱從最大減低≥ 87%至≥ 45%(范圍：45%至80%)，當(dāng)血清denosumab水平 消失，反映Prolia對骨重建作用的可逆性。隨繼續(xù)治療這些效應(yīng)持續(xù)。再起始，Prolia抑制CTX的程度與患者起始Prolia治療觀察到相似。 與骨骼重建中骨形成和再吸收生理性耦合一致，隨后觀察到骨形成標(biāo)志物減低(即，骨鈣蛋白和原骨膠原1型N-端肽[PlNP])，在首次劑量Prolia后1個(gè)月開始。停用Prolia治療后，骨再吸收標(biāo)志物增加至水平高于治療前值40-60%，但在12個(gè)月內(nèi)返回至基線水平。 12.3 藥代動力學(xué) 在一項(xiàng)進(jìn)行的研究中，健康男性和女性志愿者(n = 73，年齡范圍：18至64歲)單次皮下給予Prolia劑量60 mg 口服后(至少12小時(shí))后，平均最大denosumab濃度(Cmax)為6.75 μg/mL(標(biāo)準(zhǔn)差[SD] = 1.89 μg/mL)。至最大denosumab濃度中位時(shí)間(Tmax)為10天(范圍：3至21天)。Cmax后，血清denosumab濃度在4至5個(gè)月期間下降，平均半衰期25.4天(SD = 8.5天；n=46)。Denosumab的平均濃度時(shí)間曲線下面積至16周(AUC0-16周)為316 μg?day/mL(SD = 101 μg?day/mL)。 每6個(gè)月1次多次皮下給予60 mg，未觀察到Denosumab藥代動力學(xué)隨時(shí)間無積蓄或變化。 Prolia的藥代動力學(xué)不受形成結(jié)合抗體的影響。 進(jìn)行一項(xiàng)群體藥代動力學(xué)分析評價(jià)人口統(tǒng)計(jì)特征的影響。此分析顯示藥代動力學(xué)與年齡(絕經(jīng)后婦女中)，種族，或體重(36至140 kg)無令人注目的差異。 藥物相互作用 未曾用Prolia進(jìn)行藥物-藥物相互作用研究。 特殊人群 性別：在健康男性≥50歲進(jìn)行研究觀察到的平均血清denosumab濃度時(shí)間圖形與絕經(jīng)后婦女用相同給藥方案進(jìn)行研究觀察到相似。 年齡：跨越所有研究人群年齡范圍從28-87歲，denosumab的藥代動力學(xué)不受年齡影響。 種族：denosumab的藥代動力學(xué)不受種族影響。 腎損傷：在一項(xiàng)55例有不同程度腎功能，包括進(jìn)行透析患者的研究中，腎損傷的程度對denosumab藥代動力學(xué)沒有影響；因此，對腎損傷不需要調(diào)整劑量。 肝損傷：未曾進(jìn)行臨床研究評價(jià)肝損傷對denosumab的藥代動力學(xué)的影響。 14 臨床研究 14.1 骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女 在在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一項(xiàng)3-年，隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對照試驗(yàn)中證實(shí)Prolia治療的有效性和安全性。納入婦女有基線在或腰錐或總髖部骨礦物質(zhì)BMD T-計(jì)分-2.5和-4.0間。本研究排除有其它疾病婦女(例如類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，成骨不全，和佩吉特氏病(Paget’s disease))或用影響骨治療。7808例被納入婦女年齡60至91 歲，平均年齡72歲?？傮w而言，平均基線腰椎BMD T-計(jì)分為-2.8和23%婦女在基線有1個(gè)脊椎骨折。婦女被隨機(jī)化至每6個(gè)月1次接受皮下注射或安慰劑(N = 3906)或Prolia 60 mg (N = 3902)。所有婦女每天接受至少1000 mg 鈣和400 IU維生素D補(bǔ)充。 主要有效性變量是在第3年時(shí)新形態(tài)測定的(radiologically-diagnosed)脊椎骨折的發(fā)生率。脊椎骨折被診斷基于側(cè)位脊椎放射影像(T4-L4)用一種半定量計(jì)分方法。次要療效變量包括在3年時(shí)評估髖部骨折和非脊椎骨折的發(fā)生率。 對脊椎骨折的作用 Prolia顯著減低的發(fā)生率新形態(tài)測定的脊椎骨折在1，2，和3年(p < 0.0001),如表2所示.新脊椎骨折的發(fā)生率 在第3年時(shí)安慰劑-治療婦女為7.2%與之比較Prolia-治療婦女為2.3%。在第3年時(shí)，對新形態(tài)測定的脊椎骨折絕對風(fēng)險(xiǎn)減低為4.8%和相對風(fēng)險(xiǎn)減低為68%。  Prolia有效減低新形態(tài)測定脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)，不管年齡，基線骨更新率，基線骨礦物質(zhì)密度(BMD)，基線骨折史，或既往使用骨質(zhì)疏松癥藥物。 對髖部骨折的作用 在第3年時(shí)安慰劑治療婦女髖部骨折的發(fā)生率為1.2%相比Prolia-治療婦女為0.7%。在第3年時(shí)，髖部骨折年齡校正絕對風(fēng)險(xiǎn)減低為0.3%與相對風(fēng)險(xiǎn)減低of 40%(p = 0.04) (圖1).  N =隨機(jī)化受試者數(shù) 圖1. 3年期間髖部骨折的累計(jì)發(fā)生率 對非脊椎骨折的作用 用Prolia治療導(dǎo)致in非脊椎骨折的發(fā)生率顯著減低(表3)。 對骨礦物質(zhì)密度(BMD)的作用 在第3年測量時(shí)，用Prolia治療顯著增加在所有測量的解剖部位的BMD。在治療第3年時(shí)differences in BMD 的差別在腰錐為8.8%，在總髂骨為6.4%，和在股骨頸為5.2%。不管基線年齡，種族，重量/機(jī)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，基線BMD，和骨更新水平，在腰錐觀察到對BMD的一致效應(yīng)。 Prolia停藥后，BMD在12個(gè)月內(nèi)返回至接近基線水平。 骨組織學(xué)和組織形態(tài)測定術(shù) 在第24個(gè)月和/或第36個(gè)月從92例骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女總共得到115個(gè)穿髂骨骨活檢標(biāo)本(Prolia組53個(gè)標(biāo)本，安慰劑組62個(gè)標(biāo)本)。得到活檢中，115個(gè)(100%)適用作定量組織學(xué)而7個(gè)(6%)適用于完全定量組織形態(tài)測定術(shù)評估。 定量組織學(xué)評估顯示用Prolia治療患者骨正常結(jié)構(gòu)和質(zhì)量，無礦物質(zhì)化缺陷，編織骨(woven bone)，或骨髓纖維化的證據(jù) 在一個(gè)活檢標(biāo)本中存在四環(huán)素雙標(biāo)記(double tetracycline labeling)提供骨積極重建(active bone remodeling)的指示，而缺乏四環(huán)素標(biāo)記(tetracycline label)提示抑制骨形成。用Prolia治療受試者中，在第24個(gè)月活檢時(shí)35%存在無四環(huán)素標(biāo)記而在第36個(gè)月活檢時(shí)38%存在無四環(huán)素標(biāo)記，而100%安慰劑-治療患者在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)存在四環(huán)素雙標(biāo)記四環(huán)素雙標(biāo)記。當(dāng)與安慰劑比較，用Prolia治療導(dǎo)致事實(shí)上缺乏活化頻數(shù)和明顯減低骨形成率。但是，不知道這種程度骨重建抑制的長期后果。 |
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