5 月 7 日發(fā)表于《內(nèi)科學(xué)年鑒》雜志的一項Ⅲ期國際臨床試驗結(jié)果顯示，內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦不僅對特發(fā)性肺纖維化患者沒有助益，反而會促進病情進展。當(dāng)試驗數(shù)據(jù)中期分析結(jié)果證實服用安立生坦人特發(fā)性肺纖維化患者組與安慰劑治療組相比更容易出現(xiàn)疾病進展，并出現(xiàn)更多的呼吸適應(yīng)癥（包括急性 IPF 加重和肺炎）入院治療時，試驗被早期終止。無論受試者是否伴發(fā)肺動脈高壓結(jié)果均相同。

華盛頓大學(xué)西雅圖分校醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥科的 Ganesh Raghu 醫(yī)生及其同事稱，該研究的上述觀察結(jié)果為“安立生坦治療 IPF 無效”的說法提供了極具說服力的證據(jù)，并且阻止了對該藥用于 IPF 治療的進一步臨床評估。這些數(shù)據(jù)為臨床醫(yī)生不使用安立生坦治療 IPF 患者提供了明確的指導(dǎo)依據(jù)，無論患者是否存在肺動脈高壓。不過，有肺動脈高壓的患者亞組樣本量小，效能不足以證實有統(tǒng)計學(xué)差異，因此應(yīng)謹(jǐn)慎地對該結(jié)果進行闡釋。

葛蘭素史克公司的藥品凡瑞克（安立生坦，ambrisentan），為肺動脈高壓患者帶來新選擇。該藥品是一種新型的高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可通過作用于肺動脈高壓患者體內(nèi)功能發(fā)生改變的內(nèi)皮素及其受體，防止血管過度收縮，進而緩解疾病癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。其治療肺動脈高壓的療效已獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局、美國食品和藥品管理局及歐洲藥品質(zhì)量管理局等藥品管理機構(gòu)的認(rèn)可。 

肺動脈高壓是一種極度惡性的罕見病，每 100 萬人中大約有 15～25 人會患肺動脈高壓。它可以發(fā)生在任何年齡和性別的人群中，通常７成以上的患者是年輕人，而女性的發(fā)病率是男性的近 2 倍。而且肺動脈高壓的危害非常大，如果不能及時得到正確診斷和有針對性的治療，大多數(shù)患者會在 2～3 年甚至更短的時間死亡。

前期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)皮素受體拮抗作用可減少肺纖維化的嚴(yán)重程度，而且在對多種間質(zhì)性肺病患者進行的一項Ⅱ期研究中，一種與安立生坦有關(guān)的內(nèi)皮素受體拮抗劑——波生坦改善了特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 患者的生存狀況，鑒于此，研究者開展了這項大型Ⅲ期研究。

安立生坦是一種比波生坦選擇性更高的內(nèi)皮素受體拮抗劑，目前已獲準(zhǔn)用于治療肺動脈高壓。他們將安立生坦與一種匹配的安慰劑進行了比對，受試者為 492 例來自 136 家醫(yī)院的患者，這些醫(yī)院分布于北美、南美、歐洲、亞洲、新西蘭以及澳大利亞。

在招募的受試者人數(shù)達到預(yù)期總招募人數(shù)的 75% 時，研究者進行了一項中期安全性和療效分析，結(jié)果顯示該藥未改善主要終點，即至病情進展的時間、因任何原因死亡、因呼吸系統(tǒng)指征而住院或肺功能下降。該試驗的發(fā)起者——吉利德科學(xué)公司終止了研究。試驗中安立生坦 (329 名受試者) 或安慰劑 (163 名受試者) 的平均暴露間隔時間大約為 35 周。基線時，治療組和對照組患者在人口學(xué)特征、肺血流動力學(xué)、肺功能、6 分鐘步行距離以及生活質(zhì)量方面相近。

分析結(jié)果顯示，安立生坦治療組出現(xiàn) IPF 進展的患者例數(shù) (27.4%) 明顯多于安慰劑對照組 (17.2%)。治療組因呼吸系統(tǒng)疾病住院(13.4% vs. 5.5%) 或死亡 (7.9% vs 3.7%) 的患者例數(shù)也顯著多于對照組，其中包括急性 IPF 加重及肺炎 (Ann. Intern. Med. 2013; 158:641-90)。然而，兩個試驗組之間在次要終點，即 CO 擴散容量、用力肺活量、6 分鐘步行距離、SF-36 評分(用于衡量生活質(zhì)量) 或短暫呼吸困難指數(shù)評分方面沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。這些結(jié)果不因受試者是否合并肺動脈高壓而異。數(shù)據(jù)分析顯示，基線時無論受試者是否伴發(fā)肺動脈高壓，其結(jié)果有本質(zhì)的相像。然而，肺動脈高壓患者亞組更小，但不足以證實有顯著性差異，所以研究者建議應(yīng)對這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。

在不良事件方面，服用安立生坦組報告呼吸困難、IPF 加重、頭昏及周圍水腫的例數(shù)顯著多于安慰劑組。安立生坦組因安全及耐受性問題退出研究的患者例數(shù) (3%) 是安慰劑組 (1%) 的 3 倍。該項試驗由吉利德科學(xué)公司資助支持，該公司參與了本研究的整個過程。