【新聞事件】：今天 Acadia 藥業(yè)的帕金森精神分裂新藥 NUPLAZID? ( 通用名 pimavanserin）獲 FDA 突破性藥物地位，其股票因此上揚(yáng) 11%。NUPLAZID 是高選擇性 5 羥色胺受體 2A 亞型反向激動劑，但沒有多巴胺受體活性，因此沒有其它精神分裂藥物的不自主運(yùn)動副作用。

因?yàn)榕两鹕颊叩闹饕Y狀是不自主肢體運(yùn)動，所以去掉這個副作用但保留精神分裂療效十分重要。

【藥源解析】：據(jù) Acadia 的統(tǒng)計(jì) 60% 的帕金森病患者有精神分裂并發(fā)癥，美國約有 15-20 萬這樣的患者。FDA 突破性藥物授予能顯著改善致命性疾病標(biāo)準(zhǔn)療法的藥物。帕金森精神分裂按理說并不致命，但對患者和看護(hù)人來說的確是很大的負(fù)擔(dān)，據(jù)說是美國老人進(jìn)入老年看護(hù)公寓的一個主要原因。

現(xiàn)在除了低劑量氯氮平之外沒有批準(zhǔn)藥物，所以一旦批準(zhǔn)是應(yīng)該能顯著改善標(biāo)準(zhǔn)療法。因?yàn)槁鹊接袊?yán)重的安全隱患，可導(dǎo)致危險(xiǎn)的白細(xì)胞數(shù)量下降。另外氯氮平有嗜睡副作用。

NUPLAZID 在 2009 年曾失敗過一個 3 期臨床，曾導(dǎo)致 Acadia 股票暴跌。但在兩年前的一個三期臨床實(shí)驗(yàn)中達(dá)到一級終點(diǎn)（SAPS-PD 指標(biāo)高于安慰劑組 3.06 點(diǎn)，被認(rèn)為是有臨床意義）。

同時(shí) NUPLAZID 沒有顯示比安慰劑組有更多的不自主運(yùn)動副作用，這和傳統(tǒng)藥物精神分裂如氯氮平有較大區(qū)別。和安慰劑組比較，用藥組病人睡眠有所改善并減輕看護(hù)者負(fù)擔(dān)。NUPLAZID 最大的副作用是摔倒事件增加，這是一個很值得注意的問題。很多藥物，尤其是中樞疾病藥物能引起頭暈。

對年輕人來說這可能不算嚴(yán)重的副作用，但對老年人來說頭暈可以導(dǎo)致摔倒頻率上升進(jìn)而導(dǎo)致骨折甚至內(nèi)臟損傷，所以可能是個非常嚴(yán)重的問題。

NUPLAZID 的發(fā)現(xiàn)挺有趣。所有的非典型精神分裂藥物都有 5 羥色胺受體 2A 亞型反向激動劑活性，但也基本都有多巴胺受體 2 型拮抗劑活性。

其實(shí)不光有 5HT 和 D2 受體活性，這些老的精神分裂藥物都和十幾甚至幾十個受體有較強(qiáng)的作用。Acadia 在 90 年代用一個叫做 R-SAT 的篩選模型通過對 130，000 化合物庫的篩選找到一個選擇性的 5 羥色胺受體 2A 亞型反向激動劑活性的先導(dǎo)物，經(jīng)過優(yōu)化成為 NUPLAZID。

找到 5 羥色胺受體 2A 亞型反向激動劑我認(rèn)為不是一個十分困難的事情，但是 R-SAT 這個篩選平臺卻和傳統(tǒng)的第二信使篩選有所不同。經(jīng)典篩選模式的不可靠性可能是新藥產(chǎn)出下降的一個因素，因此制藥工業(yè)應(yīng)該開發(fā)新的篩選模式。

毫無疑問很多新穎的篩選優(yōu)化手段一樣會失敗，但是我們已經(jīng)知道固守已有的篩選模式是死路一條，所以唯一出路是承擔(dān)創(chuàng)新的風(fēng)險(xiǎn)。最近幾個主要的產(chǎn)品如 Pirfenidone，富馬酸二甲酯，第一個突破性藥物 Kaledyco 都是用新穎的優(yōu)化模式所發(fā)現(xiàn)。這個趨勢值得大家注意。