認(rèn)知功能障礙根據(jù)損害程度可分為輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 和癡呆。明確認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，早期識(shí)別并干預(yù) MCI 期 AD，有可能延緩或逆轉(zhuǎn) AD 進(jìn)程、防止癡呆發(fā)生。現(xiàn)對(duì) AD 認(rèn)知障礙的臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

一、MCI 的轉(zhuǎn)歸和早期篩查

1．MCI 的轉(zhuǎn)歸：多項(xiàng)研究表明 MCI 向癡呆的轉(zhuǎn)化率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常老年人。影響 MCI 轉(zhuǎn)歸的主要危險(xiǎn)因素包括高齡、低教育、焦慮、高血壓、糖尿病、高血脂、攜帶載脂蛋白 E(ApoE)4 基因以及心腦血管疾病等。遺傳因素在癡呆特別是在 AD 發(fā)病中具有重要的作用，其中 APOE4 已被證實(shí)可增加 AD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可增加 MCI 向 AD 的轉(zhuǎn)化率。

但是有關(guān) MCI 向 AD 轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)基因研究還比較缺乏，大部分研究集中在 APOE 基因?qū)?MCI 轉(zhuǎn)歸的影響，其他已知的 AD 易感基因在 MCI 轉(zhuǎn)歸的作用尚不清楚。MCI 向癡呆的高轉(zhuǎn)化率一方面說明 MCI 是癡呆的高危人群，另一方面也支持 MCI 是癡呆的臨床前或早期階段。

然而不是所有 MCI 患者都將轉(zhuǎn)化為癡呆。這可能與 MCI 存在不同的亞型（如穩(wěn)定型 MCI 和轉(zhuǎn)化為癡呆的進(jìn)展型 MCI 等）以及不同研究使用的 MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

2．MCI 的輔助檢查：目前 MCI 無法由實(shí)驗(yàn)室檢查確診，仍依靠神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和醫(yī)生的臨床判斷。近十年研究表明神經(jīng)影像和體液標(biāo)志物等在內(nèi)的客觀指標(biāo)有助于提高 MCI 的診斷準(zhǔn)確性以及預(yù)測(cè) MCI 的轉(zhuǎn)化和預(yù)后。結(jié)構(gòu)磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)監(jiān)測(cè) MCI 病人的顳角體積的改變有助于鑒別穩(wěn)定型 MCI 和進(jìn)展型 MCI，同時(shí)海馬體積越小，轉(zhuǎn)化為 AD 的可能性越高。

另外，腦室擴(kuò)大和全腦體積萎縮的年變化率與 MCI 是否向 AD 轉(zhuǎn)化也密切相關(guān)。擴(kuò)散張量成像 (DTI) 研究顯示在 MCI 中也存在白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，有助于 MCI 亞型的鑒別。縱向 DTI 研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬的擴(kuò)散性有助于預(yù)測(cè) MCI 向 AD 的轉(zhuǎn)化。

功能性磁共振成像 (fMRI) 研究發(fā)現(xiàn) AD 和 MCI 較正常老年對(duì)照組所激活的功能區(qū)明顯增多，并且 MCI 組較 AD 組的激活區(qū)增多，提示隨著病程的進(jìn)展代償性的功能激活區(qū)將逐漸減少。其他神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)如β- 淀粉樣蛋白成像和葡萄糖代謝顯影也被大量研究證實(shí)有助于 MCI 的診斷和監(jiān)測(cè)。

腦脊液 (CSF) 與腦組織接觸可直接反映腦組織的病理改變而被視為理想的生物標(biāo)記物來源。CSF 的淀粉樣蛋白 Aβ42、總 tau 和磷酸化 tau 等已被確定可作為 AD 的診斷標(biāo)記物，同時(shí)可預(yù)測(cè) MCI 轉(zhuǎn)歸為癡呆（陽性預(yù)測(cè)值>90%）。

近幾年報(bào)道了一些新的可能的 AD CSF 標(biāo)志物，如 sAPP(Soluble amyloid precursor proteins)、VLP-1(Visinin-Iike protein-l) 和 YLK-40(chitinase-3 like-1) 等，VLP-1 和 YLK-40 被發(fā)現(xiàn)也有助于預(yù)測(cè)健康老年人的認(rèn)知進(jìn)展情況，但這些研究結(jié)果還需進(jìn)一步得到驗(yàn)證。血液由于易于獲得和檢測(cè)，是尋找 MCI 及其轉(zhuǎn)歸標(biāo)志物的理想標(biāo)本。

大部分研究結(jié)果表明血漿 Aβ42/Aβ40 比值降低是進(jìn)展為 AD 的危險(xiǎn)因素。Ray 等首先在 2007 年應(yīng)用蛋白芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)了 18 種可作為 AD 外周生物標(biāo)志物的細(xì)胞因子，同時(shí)這 18 種細(xì)胞因子的基線水平還有助于早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)歸為 AD 的 MCI 患者。需要指出的是目前大部分報(bào)道的 MCI 和癡呆的外周標(biāo)志物還沒有得到充分的重復(fù)驗(yàn)證，還不能成為有臨床應(yīng)用價(jià)值的診斷和監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

輕度認(rèn)知障礙發(fā)生前 (pre-MCI) 期指沒有臨床表現(xiàn)但已有神經(jīng)病理改變或癥狀極其輕微。由于目前研究多集中在癡呆階段，但是這個(gè)階段神經(jīng)元已經(jīng)大量死亡，針對(duì)此階段進(jìn)行治療，效果往往不佳。

在癡呆前階段對(duì) AD 進(jìn)行識(shí)別診斷并干預(yù)，則有可能延緩或逆轉(zhuǎn) AD 進(jìn)程、防止癡呆發(fā)生。但是目前臨床上仍難以早期準(zhǔn)確識(shí)別和診斷 pre-MCI 期和 MCI 期 AD，如何利用生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)和診斷這一階段已成為當(dāng)今 AD 研究的趨勢(shì)和熱點(diǎn)。

二、認(rèn)知障礙的遺傳基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制

1．認(rèn)知障礙的遺傳基礎(chǔ)：大量研究證實(shí)基因與 AD 的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)的 AD 相關(guān)基因主要包括 APOE 基因、早老素 1 和早老素 2 基因以及淀粉樣前體蛋白 (APP) 基因等。研究表明 APOE4 基因參與調(diào)節(jié) Aβ的生成，并且影響星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元對(duì) Aβ的清除，從而影響淀粉樣蛋白的形成和沉積。

同時(shí) APOEe4 基因不能有效地維持 tau 蛋白與微管蛋白連接的穩(wěn)定性以及不能抑制 tau 蛋白的自身聚集，從而導(dǎo)致雙螺旋纖維的形成。PS1 和 PS2 基因突變可導(dǎo)致細(xì)胞骨架發(fā)生變化及細(xì)胞內(nèi)鈣信息紊亂，增加細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的敏感性，促進(jìn) tau 蛋白過度磷酸化及改變?chǔ)碌矸蹣拥鞍浊绑w APP 的剪切過程，加速神經(jīng)原纖維纏結(jié)及神經(jīng)炎性斑塊的形成。

最近的幾項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn) CLU (clusterin)、CR1(complement component (3b/4b) receptor 1)、BINI(bridging integrator 1) 以及 PICALM(phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein) 與 AD 也密切相關(guān)，并在不同人群的不同研究中得到驗(yàn)證。盡管這些易感基因在 AD 中的作用已確定，但是其作用仍然不是很顯著，還需要更多的研究以發(fā)現(xiàn)潛在的 AD 易感基因。

2．AD 的發(fā)病機(jī)制：目前 AD 的病因還不明確，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。AD 的特征性病理改變主要有淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的淀粉樣斑塊和微管 tau 蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。根據(jù)這些病理改變?nèi)藗兲岢隽硕喾N致病假說，主要包括β淀粉樣蛋白瀑布假說和 tau 蛋白假說。

多種蛋白激酶參與 tau 磷酸化，包括糖原合成酶激酶 -3（GSK-3），周期性蛋白依賴性激酶 -5 以及絲裂原激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶等。其中 GSK-3 被認(rèn)為是最重要參與 AD 發(fā)病機(jī)制的蛋白激酶。

近年來，愈來愈多的研究提示，軸漿運(yùn)輸功能障礙可能也是 AD 發(fā)病的重要機(jī)制之一。研究表明，任何原因引起的軸漿運(yùn)輸障礙都會(huì)導(dǎo)致軸漿腫脹，導(dǎo)致微管依賴的運(yùn)輸受阻，使重要物質(zhì)無法運(yùn)輸?shù)捷S突末梢，影響軸突末梢與胞體的交流，使突觸功能失調(diào)，引起認(rèn)知和記憶功能障礙；另一方面，軸突腫脹導(dǎo)致胞內(nèi) Aβ堆積，異常 Aβ的堆積不僅進(jìn)一步加重了軸漿運(yùn)輸障礙，還引起了老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、炎癥反應(yīng)等一系列病理變化。

這些都加劇了神經(jīng)元的死亡，細(xì)胞間通訊中斷，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。因?yàn)樯鲜鰩追N假說尚不能完全解釋 AD 的其他病理改變和臨床表現(xiàn)。有人提出了其他假說如突觸損害、細(xì)胞周期異常、線粒體功能損害以及氧化應(yīng)激損害等，但這些假說也存在各種缺陷，不能完全闡明 AD 的發(fā)病機(jī)制，還需要更廣泛更深入的研究進(jìn)一步明確。

三、認(rèn)知障礙的干預(yù)治療

1．對(duì)癥治療：因 AD 的發(fā)病原因不明，至今為止臨床上尚無有效的治療方法。對(duì)癥治療的藥物可分為兩類，乙酰膽堿酯酶抑制劑（包括多奈哌齊，加蘭他敏和利斯的明）和 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受體拮抗劑（如美金剛）。雖然這兩類藥物可以減輕 AD 癥狀，改善認(rèn)知功能，但并不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。

2．抗 Aβ治療：抗 Aβ的治療藥物不但可緩解 AD 的癥狀，而且還可延緩疾病進(jìn)程，甚至有可能達(dá)到治愈的目的。這一類的治療藥物主要有免疫抗體藥物和酶類調(diào)節(jié)劑等。目前免疫接種預(yù)防及治療 AD 的研究中應(yīng)用最深入的是疫苗 NA1792，抗原是 Aβ42，但該藥物在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中部分病人出現(xiàn)腦膜腦炎而終止試驗(yàn)。

近來在疫苗的制備上，出現(xiàn)了基因免疫法，通過編碼蛋白在動(dòng)物自身細(xì)胞中表達(dá)誘發(fā)免疫反應(yīng)，基因療法成已為免疫治療的新方向。因?yàn)?APP 可以通過α分泌酶降解，或通過β分泌酶和γ分泌酶而產(chǎn)生 Aβ片段。抑制β分泌酶和γ分泌酶活性或是增強(qiáng)α分泌酶的活性均可以引起 Aβ的減少從而減緩蛋白斑塊的形成。

α分泌酶抑制劑對(duì) Aβ40 和 Aβ42 都有抑制能力，且在鼠和靈長類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)毒性，目前 FDA 已批準(zhǔn)了γ分泌酶抑制劑的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

3．抑制 tau 磷酸化治療：針對(duì) tau 過度磷酸化在 AD 發(fā)病機(jī)制中的作用，尋找低毒高效的 tau 磷酸化抑制劑也已經(jīng)成為 AD 治療新的研究靶目標(biāo)之一。其中 GSK3 是開發(fā)新藥的主要靶點(diǎn)，已發(fā)現(xiàn)或正在開發(fā)的 GSK-3 抑制劑有氯化鋰、靛玉紅類、paullones 等。

但目前發(fā)展此類藥物面臨很大挑戰(zhàn)，因?yàn)槌?tau 蛋白，激酶還要磷酸化許多其他底物，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等其他生理過程。抑制激酶活性，可能對(duì)這些過程造成影響；此外多種蛋白激酶和磷酸酶參與 tau 蛋白磷酸化，單純某一種酶抑制劑可能很難使 tau 蛋白功能恢復(fù)正常。因此尋找具有高度選擇性的蛋白激酶抑制劑仍將需要大量工作。

四、展望

通過流行病學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)、動(dòng)物模型以及神經(jīng)心理學(xué)等方面對(duì) MCI 和癡呆的早期臨床和影像特點(diǎn)，發(fā)病轉(zhuǎn)歸規(guī)律、遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制、外周標(biāo)志物以及作用在認(rèn)知障礙復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中多個(gè)靶點(diǎn)的藥物等進(jìn)行了深入研究和探討，建立適用于我國的 MCI 統(tǒng)一篩查量表和診斷標(biāo)準(zhǔn)以利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷 MCI 和癡呆，進(jìn)一步明確 MCI 和癡呆的原因和發(fā)病機(jī)理，找出干預(yù)方法，從根本上預(yù)防和治療癡呆。

文章摘自《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》2014 年 6 月第 33 卷第 6 期 P682 - 684

文章作者：王樹英 秦偉 賈建平