近日，來自克里夫蘭市大學(xué)醫(yī)院病例中心的 Talahma 博士科研團(tuán)隊(duì)，在 stroke 雜志上發(fā)表了一篇鐮狀細(xì)胞病患者并發(fā)卒中的案例，并針對(duì)其特點(diǎn)、病理生理機(jī)制及治療方法進(jìn)行了闡述。具體如下：

案例描述

鐮狀細(xì)胞病患者，24 歲，未按時(shí)服藥，出現(xiàn)嚴(yán)重腹部、背部疼痛?；颊邿o神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并且神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果無異常。不久后，因嗜睡、血紅蛋白下降、腎臟、肝臟、心臟功能受損而轉(zhuǎn)入內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室。患者血紅蛋白 S 百分比（HbS%）為 84，輸血后 HbS% 降為 55；然而，患者多器官衰竭癥狀加劇。

次日，患者出現(xiàn)左臂麻痹，但癥狀出現(xiàn)的時(shí)間不明確。檢查顯示左側(cè)偏癱及偏身感覺缺失?；颊呙绹?guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）得分為 10 分，頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描無明顯異常。因發(fā)病未知而未給予溶栓治療。大腦 MRI 檢測(cè)顯示兩個(gè)腦半球區(qū)域呈陽(yáng)性擴(kuò)散灶。

頭頸部核磁共振血管造影未見大血管閉塞。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢測(cè)顯示心源性栓子為陰性。患者開始服用阿司匹林 8mg/d, 并進(jìn)行換血療法。HbS% 值穩(wěn)定在 23-25 間。

幾日后，患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛及全身強(qiáng)直性痙攣發(fā)作。計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示左額葉蛛網(wǎng)膜下腔出血?；颊呓邮茏笠依魈怪委?，并進(jìn)行磁共振血管造影、磁共振靜脈造影及腦血管造影，均未顯示動(dòng)脈瘤或血管畸型；但 HbS% 值為 16。值得一提的是，需碘化劑的成像要推遲到患者危機(jī)解除后進(jìn)行，因?yàn)樵谖＜逼跁?huì)有造影劑引發(fā)血管性痙攣的危險(xiǎn)。

討論

同正常人群相比，鐮刀細(xì)胞?。⊿CD）的成人患者，出血或缺血性卒中發(fā)生率均增加。20 歲左右的 SCD 患者，臨床明顯卒中占 11%，而 45 歲的左右的 SCD 患者，卒中發(fā)病率高達(dá) 24%。通常在 2-3 年內(nèi)，2/3 的患者會(huì)有復(fù)發(fā)性腦梗。

卒中的風(fēng)險(xiǎn)在最初的十年最高，然后第二個(gè)十年下降，29 歲后風(fēng)險(xiǎn)重新升高，并且隨后出血性卒中將更常見。因?yàn)?SCD 兒童患者更多，所以目前鮮少指導(dǎo) SCD 成人護(hù)理的證據(jù)，大多建議只是從兒科研究中推算得到的。

病理生理學(xué)機(jī)制

鐮狀細(xì)胞病的病理生理機(jī)制不僅涉及紅細(xì)胞，也涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥及凝血功能障礙。主要由于β- 球蛋白基因點(diǎn)突變使血紅蛋白β- 肽鏈第 6 位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，形成異常血紅蛋白 S（鐮狀血紅蛋白）。這種替代結(jié)構(gòu)導(dǎo)致脫氧血紅蛋白脆弱易溶，易聚集，易致血管阻塞。另外，鐮狀血紅蛋白會(huì)使細(xì)胞膜扭曲，導(dǎo)致鐵超載，使紅細(xì)胞脫水、僵硬而阻塞。

SCD 患者表現(xiàn)為白細(xì)胞介素、炎癥因子與細(xì)胞因子水平增高的慢性炎癥狀態(tài)。粘附分子表達(dá)的增加強(qiáng)化了鐮變細(xì)胞附著于內(nèi)皮的過程。NO 也會(huì)耗竭，從而進(jìn)一步通過血管收縮導(dǎo)致缺血。最終，凝血酶增加，抗凝的蛋白 S 和 C 降低從而產(chǎn)生高凝狀態(tài)。上述的所有過程將增加血管損傷及卒中風(fēng)險(xiǎn)。

臨床特征

SCD 患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)因素，因卒中類型而異。臨床上 SCD 患者中，缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)同既往短暫性腦缺血發(fā)作，收縮壓增加、急性冠脈綜合癥、無癥狀梗死、夜間低氧血癥相關(guān)。

而出血性卒中同年齡增長(zhǎng)、血紅蛋白穩(wěn)態(tài)下降、兩周內(nèi)進(jìn)行過輸血，及 2 周內(nèi)皮質(zhì)類固醇或非甾體抗炎藥的使用均相關(guān)。無癥狀梗死同白細(xì)胞增多、癲癇發(fā)作及基線血紅蛋白降低、男性性別、高血壓相關(guān)。

臨床明顯的缺血性卒中、出血性卒中及臨床無癥狀的梗死發(fā)病率在 SCD 患者中均增加。缺血性卒中繼發(fā)于血管病變及顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄。出血性卒中占 SCD 相關(guān)卒中的 1/3，大多 SCD 患者的顱內(nèi)出血和動(dòng)脈瘤相關(guān)，常為多個(gè)，并且盡管體積較小仍會(huì)破裂。

臨床無癥狀的梗死灶，通過 MRI 檢測(cè)顯示 T2 信號(hào)的異常增加但沒有相應(yīng)的缺陷。20% 的 SCD 兒童患者（6-19 歲）有無癥狀梗死，通常涉及小血管。儲(chǔ)備血流量的減少及血液灌注壓的受損可能會(huì)導(dǎo)致梗死。另外通過腦血管造影術(shù)顯示，20%-30% 的 SCD 患者伴煙霧綜合癥，從而易發(fā)缺血性卒中或顱內(nèi)出血。

管理與治療

在 SCD 患者中卒中癥狀同無 SCD 的卒中相似，應(yīng)對(duì)患者可能與 SCD 共存的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，并通過血管成像檢測(cè)動(dòng)脈瘤或煙霧病。在出血時(shí)，如果 CT 血管造影 / 核磁血管造影不顯現(xiàn)，應(yīng)該開展常規(guī)造影檢測(cè)。重要的是，高滲性靜脈注射造影劑可能反而會(huì)增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)?；颊邞?yīng)該在使用碘化劑前應(yīng)，通過靜脈水化或輸血維持 HbS%＜20-50。

除標(biāo)準(zhǔn)的卒中護(hù)理方法外，發(fā)生急性卒中的 SCD 患者應(yīng)該接受輸血，從而將 HbS% 值降低至 30 以下。一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì) SCD 患者來說，換血療法同簡(jiǎn)易輸血（患者不用移除自己的血液，只是單純接受輸血）相比，前者卒中復(fù)發(fā)率更低。

血制品的次要抗原應(yīng)完全匹配，并且去白細(xì)胞。重要的是，袋裝 RBCs 需要進(jìn)行鐮狀血紅蛋白掃描。不幸的是，反復(fù)輸血可以增加鐵超載、過敏反應(yīng)、感染、同種免疫與輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì) SCD 的患者來說，溶栓治療的作用未知。就本文作者所知，目前沒有公開發(fā)表的對(duì) SCD 患者進(jìn)行溶栓治療的數(shù)據(jù)。大多專家建議在患者符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)該考慮溶栓治療。至少理論上出血的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?SCD 患者自身的出血傾向而增加，而這種附加的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該告知患者及家屬。

目前沒有數(shù)據(jù)專門針對(duì) SCD 成人患者顱內(nèi)出血的管理指南。目前治療方法同其它顱內(nèi)出血的患者沒有差異。并且神經(jīng)外科專家，應(yīng)該進(jìn)行血管瘤的探查并且在需要的情況下實(shí)施減壓手術(shù)。

一項(xiàng)鐮狀細(xì)胞性貧血的卒中預(yù)防試驗(yàn)（STOP）結(jié)果顯示，顱內(nèi)多普勒血流速度的升高，可以鑒別有高卒中風(fēng)險(xiǎn)的 SCD 兒童，并且這種風(fēng)險(xiǎn)可以通過換血療法降低。不幸的是，對(duì)成人來說并未顯示相似的保護(hù)作用。顱內(nèi)多普勒血流速度的增加可以鑒別動(dòng)脈狹窄，但無法預(yù)測(cè)卒中。

因?yàn)?SCD 成人患者的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很高，目前亟需積極的識(shí)別方法及針對(duì)傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素的治療手段。包括羥基脲及造血干細(xì)胞移植在內(nèi)的替代性 SCD 療法值得考慮。出血的二級(jí)預(yù)防方法依賴于對(duì)出血的原因（如動(dòng)脈瘤、高血壓及凝血）的鑒別與治療。

對(duì)有煙霧病的 SCD 患者來說，采用腦血管重建術(shù)可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。直接或間接的腦血管重建術(shù)方法均可有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，但沒有直接對(duì)這兩種方法比較的隨機(jī)試驗(yàn)；目前不同方法的選擇常依賴于外科醫(yī)生的傾向。

總結(jié)

本文的關(guān)鍵點(diǎn)如下：

1. 鐮狀細(xì)胞病（SCD）能增加缺血性卒中及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì) SCD 成人患者卒中管理措施主要是從兒科研究中得到的推論。

2. 引起卒中的其他危險(xiǎn)因素的評(píng)估與控制至關(guān)重要。

3. 依據(jù)兒科研究，對(duì)有卒中的 SCD 患者進(jìn)行換血療法。但對(duì)支持其用于成人的證據(jù)仍然缺乏。

4. 盡管換血療法通?？蓪⒀t蛋白 S 百分比維持到 30 以下，但羥基脲及骨髓干細(xì)胞移植等 SCD 替代療法也應(yīng)考慮。