51 歲，女性，患復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）16 年，曾用硫唑嘌呤（1997~2003）和干擾素β-1a（2003~2009）治療。

2009 年 7 月接受那他珠單抗（natalizumab，NAT）治療，治療期間 MRI 示病情穩(wěn)定。2012 年 8 月，在接受了 34 次 NAT 靜脈滴注后，出現(xiàn)重度貧血（Hgb7.3g/dL），網(wǎng)織紅細胞比例在正常值下限（計數(shù)：0.020 mL/mcL，正常值 0.018~0.114 mL/mcL； 比例：0.66%，正常值 0.38%~2.13%），淋巴細胞正常。

病毒血清學結(jié)果陰性。骨髓涂片示，紅細胞系分化成熟靜止性貧血（圖 A）。全身 CT 掃描示無脾腫大和其它異常。立即停止 NAT 治療，改為輸血（2012 年 8 月和 9 月）。

骨髓穿刺及活檢（2012 年 9 月）結(jié)果示，細胞密度增高（80%~85%），中等纖維化，紅系增生，CD34+ 細胞增加（>2% 但 <5%，圖 B），但無 JAK2V617F 基因變異。

兩個月后，復(fù)查骨髓活檢示，細胞密度下降（20%），纖維化，紅細胞增生、巨核細胞和粒細胞生成正常（圖 C）。此時，血紅蛋白值已恢復(fù)正常（14.3g/dL），故除外骨髓增殖性疾病可能，最終診斷為藥物毒性（NAT）誘發(fā)的重度貧血。

圖示. 骨髓涂片和活檢（A）骨髓涂片，May-Grunwald-Giemsa 染色，X600，未見紅細胞；（B）初次骨髓穿刺，HE 染色，X400，細胞密度增多，紅細胞增生，骨髓纖維化；（C）第二次骨髓穿刺，HE 染色，X400，骨髓細胞形態(tài)正常，細胞密度和纖維化減少。

討論

NAT 是重組單克隆抗體，針對α4β1 整合素（VLA-4）的α4 亞單位，阻止α4 亞單位與相應(yīng)的內(nèi)皮反受體結(jié)合。NAT 已被批準用于 RRMS 患者的治療，其可與白細胞結(jié)合防止被轉(zhuǎn)運出血腦屏障，因此可減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。

NAT 的安全性試驗顯示，NAT 治療對血液學無影響，僅會出現(xiàn)外周白細胞計數(shù)輕度、短暫增高，有核紅細胞出現(xiàn)。報道顯示，多發(fā)性硬化患者在 NAT 治療期間，有 2 例患者出現(xiàn)免疫介導(dǎo)急性溶血性貧血和免疫性血小板減少性紫癜。

近來關(guān)于妊娠期 NAT 治療的研究顯示，血液學變化會影響胎兒。接受 NAT 治療的妊娠食蟹猴出現(xiàn)了胎兒造血和白細胞轉(zhuǎn)運的改變。一項前瞻性研究顯示，接受 NAT 治療的 69 名妊娠期婦女，其中 6 名接受第三期 NAT 治療的患者，2 例出現(xiàn)新生兒血小板減少性貧血。

此外，一項針對妊娠期高度活躍的多發(fā)性硬化患者的隊列研究顯示，NAT 作為挽救治療，致 9 名新生兒中的 7 例出現(xiàn)血液學異常改變（包括血小板減少癥、溶血性貧血和低丙球蛋白血癥）；所有的并發(fā)癥均為暫時性，60 天內(nèi)恢復(fù)。

本病例為 NAT 治療后出現(xiàn)紅細胞系分化成熟靜止性重度貧血，較為新穎。我們觀察到，早期為紅細胞系分化成熟靜止性重度貧血，骨髓反應(yīng)差；末次 NAT 靜注 2 個月后的骨髓穿刺顯示，骨髓造血功能恢復(fù)，提示 NAT 暴露與造血損害之間存在關(guān)聯(lián)。

與曾在子宮內(nèi)暴露于 NAT 的新生兒類似，該患者的貧血為暫時性，NAT 停止后可逐漸恢復(fù)；這提示盡管具體機制未明，但新生兒和成人藥物誘導(dǎo)暫時性分化停止機制相似。該患者骨髓穿刺顯示，CD34+ 細胞增多，這與現(xiàn)有的文獻報道一致，提示 NAT 治療可增高循環(huán)中 CD34+ 細胞。因此，我們假設(shè) NAT 可通過 CD34+ 的移動而改變髓內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

有趣的是，原發(fā)性骨髓纖維化可誘導(dǎo)骨髓和外周血內(nèi) CD34+ 細胞增多，提示本患者出現(xiàn)輕度的纖維化可能存在相似的機制。然而，本患者的骨髓纖維化和細胞密度增高均為暫時性，且未見巨核細胞增殖或異型性、V617FJAK2 基因變異和脾腫大。不能排除患者之前暴露于硫唑嘌呤而改變骨髓環(huán)境的可能性，令患者易受 NAT 毒性影響。

我們不能確定本患者 NAT 與貧血的因果關(guān)系，但 NAT 治療與血液系統(tǒng)發(fā)生異常、停止 NAT 治療后完全恢復(fù)之間存在暫時性的聯(lián)系，提示 NAT 導(dǎo)致了該患者的造血損害，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測接受 NAT 治療患者的血液學情況。