近期 ，JAMA 雜志刊登了如下一則病例報道。

一名 75 歲的女性，后背痛持續(xù)性加重 2 月余，診斷為腰椎管狹窄和腰椎壓縮性骨折，硬膜外糖皮質(zhì)激素注射后仍有疼痛，活動受限和跌倒。后于康復(fù)中心內(nèi)接受物理治療，但隨后出現(xiàn)神經(jīng)狀態(tài)改變。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對其泌尿系統(tǒng)感染、多重耐藥性肺炎和腦膜炎予以抗生素（美羅培南、鹽酸萬古霉素和阿昔洛韋）以及地塞米松（4mg/6 小時）治療，患者入院 10 天后快速進(jìn)展為昏迷狀態(tài)，后轉(zhuǎn)診至佛羅里達(dá)大學(xué)神經(jīng)科。

患者有高血壓、高血脂、焦慮和胃食管反流病的病史，獨(dú)自居住，參與常規(guī)體檢，無明顯家族史，無近期旅游史或過敏史。此外，患者不吸煙、不飲酒、不吸食毒品。

入院時，患者無發(fā)熱，對言語刺激無應(yīng)答，有頸強(qiáng)直，瞳孔等大，對光反射延遲，雙眼向右偏，頭眼反射消失，雙側(cè)角膜反射變?nèi)?，咽反射存在，鼻唇溝對稱；四肢對傷害性刺激的屈肌反射減弱；深腱反射上肢為 0、 1+、 2+、3+、4+，下肢微弱；跖反射雙側(cè)亢進(jìn)。

患者入院后收入神經(jīng)重癥病房，氣管插管保護(hù)氣道，移除經(jīng)皮插入的中心靜脈導(dǎo)管并進(jìn)行培養(yǎng)，繼續(xù)給予阿昔洛韋、萬古霉素，增加氫化可的松治療?？紤]到患者的影像學(xué)檢查結(jié)果和較差的臨床預(yù)后，家屬決定安慰治療，未行腰椎穿刺或支氣管活檢，患者 3 天后死亡。

實驗室和影像學(xué)檢查

當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)增高（12300/μL）；鼻拭子檢查示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌陽性；血培養(yǎng)示革蘭氏陽性桿菌；痰培養(yǎng)示金黃色葡萄球菌（中度生長）和格蘭仕陰性桿菌（輕度生長），再次培養(yǎng)示綠膿桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；尿培養(yǎng)示白色念珠菌，但再次培養(yǎng)為陰性。

腦脊液分析示紅細(xì)胞計數(shù) 1176/μL，白細(xì)胞計數(shù) 8/μL（95% 中性粒細(xì)胞和 5% 淋巴細(xì)胞），葡萄糖水平 107 mg/dL，蛋白水平 0.11 g/dL，腦脊液培養(yǎng)和真菌染色為陰性。

收入我院后，血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)正常，中性粒細(xì)胞占 95%；輕度貧血，血紅蛋白 8.9 ~9.7 g/dL；血小板計數(shù)輕微降低，100~110 × 10³/μL；紅細(xì)胞沉降率為 84 mm/h，C 反應(yīng)蛋白水平 149 mg/L；肝腎功能、凝血試驗、心肌酶、葉酸、維生素 B12、血氨水平均正常；促甲狀腺素在正常范圍內(nèi)，但總?cè)饧谞钕僭彼岷陀坞x甲狀腺素水平輕度降低；萊姆 IgM 和 IgG、甲狀腺抗體、快速血漿反應(yīng)素試驗、HIV 檢查均為陰性。

患者血漿蛋白電泳顯示，低丙球蛋白血癥；測及少量單克隆 IgGk，峰值為 0.2 g/dL。尿蛋白電泳示游離κ和 λ輕鏈，但濃度過低無法定量。中心靜脈導(dǎo)管的培養(yǎng)示諾卡菌陽性（有氧培養(yǎng)）；尿培養(yǎng)示凝固酶陰性葡萄球菌 1 萬~10 萬菌落 /mL；氣管插管的痰培養(yǎng)顯示大量的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和少量的白色念珠菌。

腦電圖檢查示異常的、中等彌漫性的慢背景活動，但無癲癇樣放電。腦部 MRI 檢查示小腦和后顱窩軟腦膜處多發(fā)性點(diǎn)狀結(jié)節(jié)增強(qiáng)病灶（圖 1，A~C），T2 像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上腦橋至延髓（圖 1，D 和 E）、丘腦枕、后顱窩和雙側(cè)枕葉的蛛網(wǎng)膜下腔（圖 1，F(xiàn)）出現(xiàn)異常增強(qiáng)信號。

脊柱 MRI 對比增強(qiáng)示，T12 椎體壓縮性骨折，椎體后部界限不清的增強(qiáng)病灶。胸、腹和骨盆 CT 顯示縱隔淋巴結(jié)增大、右側(cè)胸腔積液、右下肺結(jié)節(jié)樣占位（圖 1，G），T12 椎體骨折，胰腺和雙腎囊腫樣病灶（圖 1，H）。

圖 1. 腦部對比 MRI 顯示小腦（A~C，黃色箭頭）、后顱窩軟腦膜（C，藍(lán)箭頭）、腦干（D 和 E，箭頭）和左側(cè)枕葉（F，箭頭）處多發(fā)性點(diǎn)狀結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)。胸部對比 CT 顯示縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液和右下肺空洞樣結(jié)節(jié)占位（G，箭頭）。腹部對比 CT 示左腎囊性病灶（H，箭頭）。

臨床討論

該病例主要為快速進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)功能的惡化，病變累及腦、肺、脊椎、腎和胰腺多器官，意識的突發(fā)改變可能是因彌慢性腦部損害而致。腦部的多發(fā)性病灶位于腦干、外側(cè)丘腦，鑒別診斷包括腫瘤、感染、炎癥、自發(fā)免疫疾病和中毒。

考慮到患者高齡和腦部的多發(fā)性增強(qiáng)病灶，應(yīng)重點(diǎn)考慮腫瘤腦轉(zhuǎn)移。多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤源自肺、胸，或黑素瘤，但腎細(xì)胞、結(jié)腸和婦科惡性腫瘤也可轉(zhuǎn)移至腦。約 80% 的腦轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)在大腦半球，15% 在小腦，5% 在腦干。

原發(fā)性肺癌是美國和世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)首要的死因，腦和骨為主要的轉(zhuǎn)移場所。該患者表現(xiàn)出縱隔淋巴結(jié)腫大、肺部結(jié)節(jié)、胸腔積液、椎體骨折以及多發(fā)性顱內(nèi)病灶，需考慮為肺癌。雖然患者無肺部癥狀或吸煙史，但約 1/3 的肺癌患者僅表現(xiàn)出遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癥狀；要確診肺轉(zhuǎn)移癌需要進(jìn)行組織活檢，但因患者進(jìn)行安慰治療而未行。

盡管該患者腎和胰腺有病灶，考慮到雙腎均有病灶，不太可能為原發(fā)性腎癌；而胰腺癌甚少轉(zhuǎn)移至腦或骨。另一可能為多發(fā)性骨髓瘤，考慮到患者的背痛、椎體骨折、貧血和異常的血清蛋白電泳和尿蛋白電泳；但這難以解釋患者的腦、腎和胰臟的病損；多發(fā)性骨髓瘤或其它單克隆免疫球蛋白血癥的確診應(yīng)做骨髓活檢。

患者有頸項強(qiáng)直、白細(xì)胞計數(shù)升高、桿狀核粒細(xì)胞增多癥、紅細(xì)胞沉降率和 C 反應(yīng)蛋白水平升高、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性、多器官病灶，可考慮為播散性感染。由于患者有肺結(jié)節(jié)、縱膈淋巴結(jié)腫大、后背痛伴椎體骨折（Pott ?。┖秃箫B窩的粟粒狀病灶，尤其要考慮為結(jié)核分支桿菌的播散感染。

相似的，多種全身性真菌感染，如曲霉菌、芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌、毛霉菌等，也可侵襲肺、腦、腎、骨、皮膚和其它器官。

結(jié)核分枝桿菌和真菌感染均可表現(xiàn)為重度頭痛、顱神經(jīng)麻痹和顱內(nèi)壓增高，腦脊液分析顯示出淋巴細(xì)胞增多（淋巴細(xì)胞計數(shù)升至 1000/μL），蛋白水平升高至 0.1-0.8 g/dL，葡萄糖濃度下降；典型的神經(jīng)影像表現(xiàn)為基底池腦膜增強(qiáng)，后顱窩腦膿腫和腦水腫。

該患者腦實質(zhì)和后循環(huán)處腦膜病灶的信號增強(qiáng)，但無明顯結(jié)核桿菌或真菌暴露史，也無頭痛或顱神經(jīng)麻痹的表現(xiàn)，腦脊液檢查的結(jié)果不支持該診斷。確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)核桿菌或真菌感染，需要從腦脊液或腦組織中分離出菌體。

該患者血、尿、痰、中心靜脈導(dǎo)管的培養(yǎng)結(jié)果并不相符，分離出多種病原菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、綠膿桿菌和革蘭氏陽性菌（諾卡菌），這些病菌可引起廣泛播散性感染，膿性栓子可累及全身多個系統(tǒng)，對于免疫功能不全的患者來說尤甚。

需要注意的是，諾卡菌病常起源自肺部，通過血源播散侵襲其它組織，中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為常見，典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病表現(xiàn)為腦實質(zhì)內(nèi)的微膿腫，可見于任何腦區(qū)。

常規(guī)的神經(jīng)影像學(xué)檢查常無法區(qū)別急性化膿性細(xì)菌性膿腫和腫瘤。有報道顯示，磁共振波譜分析連阿赫常規(guī) MRI 檢查可鑒別多發(fā)性膿腫和轉(zhuǎn)移性腫瘤，可作為快速、無創(chuàng)性的診斷工具。但若要確診感染，則須腦脊液培養(yǎng)（該患者未做）、血培養(yǎng)（結(jié)果不統(tǒng)一）、組織學(xué)檢查和組織培養(yǎng)（只能尸檢）。

結(jié)節(jié)病是相對常見的炎性病變，常累及肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常表現(xiàn)為肺門和縱膈淋巴結(jié)腫大，伴或不伴腦實質(zhì)異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀由肉芽腫性基底部腦膜炎或腦實質(zhì)炎癥所致，在神經(jīng)影像學(xué)上為增強(qiáng)表現(xiàn)，提示活動的炎癥。然而，該病例對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)，所以不太可能為神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。腦脊液血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的敏感性較差，未做此檢查；也未做支氣管活檢評價非干酪樣的肉芽腫。

一些系統(tǒng)性血管炎，譬如肉芽腫性血管炎（Wegener 肉芽腫）、顯微鏡下多發(fā)性血管炎和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎（Churg-Strauss 綜合征），為多系統(tǒng)自發(fā)免疫病變，可侵犯上呼吸道、肺、腎、皮膚以及神經(jīng)系統(tǒng)。但這些診斷不符合本病例的急性起病、快速進(jìn)展的病程以及對糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體檢測和組織活檢能確診。因缺乏特征性表現(xiàn)，也不太可能為 Beh?et 病。

患者的精神狀態(tài)急劇改變，還需考慮為毒性 - 代謝性腦病。引起精神狀態(tài)改變的毒性 - 代謝性病因很廣泛，包括器官衰竭、內(nèi)分泌功能障礙、維生素的毒性效應(yīng)或維生素缺乏、重金屬的毒性效應(yīng)、藥物濫用和藥物的副作用；神經(jīng)系統(tǒng)為彌漫性表現(xiàn)，包括全身周圍多發(fā)性神經(jīng)病、譫妄、癲癇、腦病和昏迷。

局灶性的神經(jīng)損害見于下列情況：（1）維生素 B12 或銅缺乏伴脊髓后部損傷；（2）一氧化碳或甲醇中毒累及雙側(cè)基底節(jié)；（3）酒精中毒，較少引起廣泛的脫髓鞘和胼胝體萎縮。然而，這些均不能解釋小腦和腦干的局灶性病變或肺、腎、胰臟和椎體的多發(fā)性損害。

病理討論

患者尸檢顯示，（1）右肺中葉結(jié)節(jié)（2.7cm），中央空洞，含有粘性黃綠色物質(zhì)；（2）雙肺囊性病灶（最大為 0.5cm），含有粘性黃綠色物質(zhì)；（3）右肺見黃綠色粘性胸膜斑（0.2~0.5cm）；（4）雙側(cè)胸腔積液，液體為黃色澄清質(zhì)地；（5）雙側(cè)腎小囊表面顆粒狀，覆以點(diǎn)狀黃綠色物質(zhì)；（6）右腎見單個囊性病灶（0.5cm），含有粘性黃綠色物質(zhì)；（7）胰臟實質(zhì)含粘性黃綠色物質(zhì)；（8）脾被膜上局灶性點(diǎn)狀黃綠色物質(zhì)。尸檢為取椎體組織。

神經(jīng)病理大體檢查顯示，大腦半球局灶性充血，右側(cè)半球外側(cè)一處病灶變軟、界限不清，大腦皮質(zhì)見數(shù)個?。ā? mm）、鈍性、灰綠色卵圓形病灶；冠狀位切片示多個局灶性環(huán)狀病灶，最大直徑為 1~ 4mm，位于大腦半球內(nèi)，尤其是額葉中部、雙側(cè)頂葉中下部、乳頭體、外側(cè)膝狀體核的灰白質(zhì)交界處（圖 2A）。腦干切片示腦橋中央局灶性出血。

組織病理檢查顯示，多個小的局灶性壞死性微膿腫（圖 2B），鄰近腦實質(zhì)內(nèi)不完全性缺血性壞死。Grocott 硝酸銀染色顯示，微膿腫內(nèi)無數(shù)分支纖維狀生物體（圖 2C），此種生物體抗酸染色弱陽性，革蘭氏染色陰性。病灶見于雙側(cè)額葉、右側(cè)頂葉和顳葉、左側(cè)基底節(jié)、左側(cè)枕葉、小腦、中腦、腦橋和延髓，有些區(qū)域的炎癥從局部蔓延至上覆的腦膜。

尸檢最重要的發(fā)現(xiàn)為分支纖維狀生物體的廣泛播散性感染，進(jìn)一步微生物檢測顯示為諾卡菌，符合患者中心靜脈導(dǎo)管的培養(yǎng)結(jié)果。

圖 2. 腦冠狀位切片顯示無數(shù)點(diǎn)狀病灶，主要位于皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)（A，箭頭）。HE 染色顯示急性感染的環(huán)狀病灶伴微膿腫，為諾卡菌感染的典型表現(xiàn)（B）。Grocott 硝酸銀染色顯示微膿腫內(nèi)含無數(shù)生物體，伴纖維狀分支（C）。

總結(jié)

諾卡菌病為諾卡菌屬有氧放線菌引起的罕見的細(xì)菌感染，諾卡菌為革蘭氏陽性桿菌，抗酸染色弱陽性。諾卡菌屬最常引起人類疾病的為鼻疽諾卡菌，致命性，可引起抗菌劑抵抗性播散性病變。

諾卡菌病為典型的機(jī)會性感染，但約 1/3 的患者免疫功能正常。盡管本病患的免疫功能不全，可能存在惡性腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤），令其存在機(jī)會性感染的高風(fēng)險。此外，放置中央靜脈導(dǎo)管，也與諾卡菌感染有關(guān)。本病例雖然從靜脈導(dǎo)管中分離出了諾卡菌，但導(dǎo)管并非為感染的源頭，因為癥狀的起病早于中央靜脈導(dǎo)管的放置。尚不清楚患者下腰局部糖皮質(zhì)激素注射是否為感染的源頭。

諾卡菌病的確診需要從臨床標(biāo)本中分離出菌體。除了臨床的非特異性表現(xiàn)之外，培養(yǎng)諾卡菌較難也可延誤診斷，本患者多次血培養(yǎng)只有一次分離出諾卡菌，雖然 PCR 試驗具有高度的敏感性和特異性，但大多數(shù)的臨床實驗室無法實現(xiàn)該檢查。

對諾卡菌有效的抗生素包括甲氧芐啶和磺胺甲惡唑、阿米卡星、亞胺培南、第三代頭孢菌素的聯(lián)合應(yīng)用，但藥敏試驗?zāi)茏顑?yōu)化抗生素的選擇。雖然治療的持續(xù)時間未有定論，但考慮到諾卡菌感染的復(fù)發(fā)特性，推薦延長療程。

盡管臨床診斷和治療在進(jìn)步，但肺部諾卡菌病的死亡率一直很高（14%~40%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)的播散率較高。其它影響預(yù)后的因素為診斷的延誤和治療的延遲。