【編者按】阿司匹林能否用于心血管疾病和癌癥初級預(yù)防一直未達(dá)成共識，本文主要介紹內(nèi)科醫(yī)師健康研究和女性健康研究首席研究員Charles Hennekens博士對阿司匹林用于初級預(yù)防的解讀。

1. 阿司匹林用于心血管疾病初級預(yù)防

25年前，PHS研究（內(nèi)科醫(yī)師健康研究）首次表明低劑量阿司匹林（325mg隔日一次）預(yù)防健康男性首發(fā)心肌梗死，但多年之后，關(guān)于阿司匹林用于心血管疾?。–VD）初級預(yù)防的觀點仍未達(dá)成一致。

盡管數(shù)項隨機(jī)試驗顯示阿司匹林減少首發(fā)心梗風(fēng)險，但美國FDA仍未認(rèn)可阿司匹林作為初級預(yù)防用藥。FDA拒絕批準(zhǔn)的理由主要是所有阿司匹林用于初級預(yù)防的研究所納入人群屬于低危人群，而針對中高危人群的研究證據(jù)匱乏，目前正在進(jìn)行的ARRIVE研究正在完善針對這部分人群的數(shù)據(jù)。

盡管缺乏注冊審批，數(shù)項隨機(jī)試驗表明阿司匹林在預(yù)防非致命心梗程度上與他汀一樣。另外，在二級預(yù)防中，阿司匹林和他汀獲益相輔相成。臨床實踐指南開始發(fā)表聲明稱低劑量阿司匹林或許適用于部分健康成年人，對于低劑量阿司匹林預(yù)防首發(fā)心梗的支持也隨之增加。

但自那以后，大多數(shù)指南變得更為謹(jǐn)慎，推薦更為實效的方法。而最近發(fā)布的ACCP（美國胸科醫(yī)師學(xué)會）指南建議低劑量阿司匹林（75-100mg/d）用于50歲以上無癥狀性心血管疾病患者?，F(xiàn)行美國預(yù)防服務(wù)工作組指南推薦45-79歲男性和55-79歲女性服用阿司匹林分別預(yù)防心梗和缺血性卒中。

一項分析顯示，2007至2011年間，越來越多心血管疾病等危癥患者服用阿司匹林作為一級預(yù)防，這主要是由于阿司匹林對于有心血管事件病史的高?；颊哂忻鞔_的益處，另外一個原因是有研究表明阿司匹林可能預(yù)防結(jié)直腸癌。

2. 阿司匹林用于癌癥預(yù)防

臨床試驗亞組分析表明，阿司匹林可能有助于預(yù)防其它胃腸道癌癥以及乳腺癌、肺癌和前列腺癌等。盡管阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌隨機(jī)試驗證據(jù)充分，但預(yù)防其它癌癥的結(jié)論來自回顧性分析，尚無隨機(jī)試驗證據(jù)。目前，尚無癌癥或其它健康組織推薦阿司匹林用于預(yù)防癌癥。同時，研究人員和指南委員會正在試圖平衡預(yù)防性服用阿司匹林作為普通大眾心血管疾病和癌癥初級預(yù)防的整體獲益和風(fēng)險。

數(shù)項近期結(jié)束和正在進(jìn)行的心血管疾病和癌癥試驗有望在2019年就阿司匹林在減少癌癥發(fā)生和死亡率上達(dá)到怎樣的程度給出明確的答案。最近一項綜述聲稱年齡50-65歲之間，風(fēng)險處于平均水平的人群服用阿司匹林10年，癌癥患者數(shù)目將相對減少7%-9%。服用阿司匹林20年以上，總死亡率將相對降低4%。

在ESC2014會議上，Charles Hennekens博士回顧了預(yù)防性阿司匹林使用的整體獲益和風(fēng)險，下面我們來看看這位內(nèi)科醫(yī)師健康研究（PHS）和女性健康研究（WHS）首席研究員對阿司匹林作為一級預(yù)防的看法。

3. 權(quán)衡阿司匹林作為心血管初級預(yù)防的獲益和風(fēng)險

Hennekens表示他對于阿司匹林用于心血管初級預(yù)防的觀點從未改變。大量證據(jù)一致表明極高?；颊?，例如心梗患者出現(xiàn)癥狀后持續(xù)服用阿司匹林減少死亡、再梗死、卒中等風(fēng)險，這一結(jié)論同樣適用于有心梗病史或其它阻塞性心血管事件的患者。在所有這些高?；颊咧?，事件絕對風(fēng)險高于阿司匹林副作用絕對風(fēng)險，應(yīng)該常規(guī)使用阿司匹林，幾乎不存在例外。

PHS研究和隨后所有研究均表明阿司匹林預(yù)防首發(fā)心梗，但所有試驗的研究對象均是低危人群。那么，問題來了，初級預(yù)防中若使用阿司匹林，則面臨著與用于二級預(yù)防一樣的絕對風(fēng)險，但由于初級預(yù)防中事件絕對風(fēng)險低，因而阿司匹林絕對獲益低，所以導(dǎo)致了絕對獲益和絕對風(fēng)險的不平衡。

出現(xiàn)上述問題主要是由于納入的中?；颊撸ɡ?0年心血管事件發(fā)生率小于10%的患者）數(shù)量不足，不足以提供可信的證據(jù)。因此，阿司匹林尚未普遍認(rèn)同用于初級預(yù)防并非是由于證據(jù)質(zhì)量問題，而是我們想要給予阿司匹林治療的那部分人群的數(shù)量問題。正在開展的ARRIVE研究或許有助于解決這一問題。ARRIVE研究納入的患者10年心血管事件風(fēng)險為10%-20%，該研究將在阿司匹林用于中危人群處以預(yù)防的風(fēng)險/獲益比方面提供直接的隨機(jī)證據(jù)。

另外，Hennekens表示過去20年，人們要么重視阿司匹林的獲益，忽略其風(fēng)險，要么強(qiáng)調(diào)阿司匹林的風(fēng)險，忽略其獲益。在阿司匹林能否用于初級預(yù)防的問題上，我們應(yīng)該根據(jù)患者實際情況判斷阿司匹林的絕對獲益和絕對風(fēng)險，再作出臨床決策。

4. 是否用于心血管疾病初級預(yù)防需等待新的證據(jù)

既往研究，包括PHS研究、英國醫(yī)生試驗（BDT）以及血栓預(yù)防試驗（TPT）、高血壓最佳治療（HOT）試驗和初級預(yù)防項目（PPP）試驗均表明阿司匹林減少首發(fā)心血管事件，這些研究中首發(fā)事件平均風(fēng)險少于5%，而且研究數(shù)據(jù)相當(dāng)一致，因此，Hennekens認(rèn)為阿司匹林確實能夠預(yù)防心梗。

隨著ARRIVE研究、ASCEND研究（糖尿病患者心血管事件研究）、ACCEPT-D研究（阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀預(yù)防糖尿病患者心血管事件研究）和ASPREE研究（阿司匹林減少老年人事件研究）等研究阿司匹林在中高危人群中的初級預(yù)防作用研究的開展，監(jiān)管當(dāng)局和臨床醫(yī)生將會獲得阿司匹林用于初級預(yù)防更為全面的信息。

但當(dāng)證據(jù)不充分的時候，阿司匹林能否用于初級預(yù)防仍屬未知。

5. 尚無準(zhǔn)確分界線最佳評估患者是否需要阿司匹林初級預(yù)防

Hennekens認(rèn)為是否需要服用阿司匹林取決于心血管事件絕對風(fēng)險。如果患者絕對風(fēng)險高，那么該患者將從阿司匹林治療中獲得凈獲益，相反，如果患者風(fēng)險低，那么該患者可能無法獲得絕對獲益。另外，還需要評估阿司匹林副作用絕對風(fēng)險，主要包括消化道出血。

目前為止，我們沒有足夠的證據(jù)說明準(zhǔn)確的分界線，所以直至正在進(jìn)行的研究結(jié)束，是否服用阿司匹林取決于臨床醫(yī)生的判斷。Hennekens并不認(rèn)同臨床醫(yī)生按部就班，他認(rèn)為臨床醫(yī)生才最能把握患者服用阿司匹林的獲益與風(fēng)險，他們應(yīng)該根據(jù)患者提供的線索作出臨床決策。

6. 阿司匹林療效不存在性別差異

Hennekens表示絕對不存在。PHS研究首次表明阿司匹林明顯降低男性首發(fā)心梗風(fēng)險，而MHS研究首次表明阿司匹林明顯降低女性首發(fā)卒中風(fēng)險，因此，有些學(xué)者誤認(rèn)為阿司匹林療效存在性別差異，但這種假設(shè)是不成立的。

例如，在二級預(yù)防試驗中，阿司匹林預(yù)防女性和男性心梗或卒中風(fēng)險作用相同。在初級預(yù)防中，心梗是45歲男性的主要殺手，而女性到了65歲的時候，心梗才成為主要殺手，其次，中年男性發(fā)生阻塞性事件往往是心梗，而中年女性阻塞性事件更可能是卒中。WHS研究中90%女性小于65歲，而且阿司匹林顯著降低首發(fā)卒中風(fēng)險。因此，Hennekens認(rèn)為男性和女性服用阿司匹林獲益是一樣的。

7. 阿司匹林在腫瘤預(yù)防中的作用

直接隨機(jī)證據(jù)表明阿司匹林預(yù)防結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌癥復(fù)發(fā)，至于其它類型癌癥，目前結(jié)論主要基于觀察性研究，因此無法驗證癌癥獲益于阿司匹林的假設(shè)。

Hennekens認(rèn)為在阿司匹林預(yù)防癌癥方面，我們不應(yīng)該過分強(qiáng)調(diào)特定的亞組或特定的分類，而應(yīng)該全面分析現(xiàn)有證據(jù)，尤其是那些治療隨訪時間長的試驗數(shù)據(jù)。他不希望看到人們因為早期研究發(fā)現(xiàn)便啟動阿司匹林預(yù)防癌癥，然后才發(fā)現(xiàn)這些早期的研究發(fā)現(xiàn)并非定論性。明確阿司匹林在癌癥預(yù)防中的作用或許需要比明確其在心血管初級預(yù)防中的作用更長的時間。

6.阿司匹林初級預(yù)防劑量

阿司匹林風(fēng)險隨著劑量的增加而增加，但抗血栓試驗合作組研究顯示阿司匹林75mg和325mg導(dǎo)致的風(fēng)險無明顯差異，而且獲益相同。因此，最低劑量阿司匹林或許是最好的，因為低劑量導(dǎo)致的副作用較少。但是隨機(jī)試驗證據(jù)表明阿司匹林325mg可預(yù)防結(jié)腸息肉，減少結(jié)腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，這一點可能使得臨床用藥更為復(fù)雜。

7.關(guān)于指南

Hennekens表示直到我們擁有足夠的證據(jù)，阿司匹林用于初級預(yù)防的指南才能成熟。就目前而言，我們沒有心血管疾病方面，更沒有癌癥方面的證據(jù)支持相關(guān)指南。另外，即便證據(jù)充分，指南也只能扮演引導(dǎo)的角色，并不能完全左右臨床醫(yī)生的決策。

最后，Hennekens總結(jié)道我們現(xiàn)在能做的便是接受阿司匹林在初級預(yù)防中的不確定性，數(shù)年之后，關(guān)于阿司匹林初級預(yù)防的證據(jù)將會更加完整，到那時，不要因為所謂的完美，而扼殺可能的現(xiàn)實。