糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療進展

messiahagt 2015-01-31

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糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療進展

作者:李妍(陜西西安市西) 尹濤(陜西西安市西)

    糖尿病的發(fā)病率日益增高，既導致冠心病發(fā)病率顯著增加，也使心血管疾病的死亡率顯著增加。冠心病成為糖尿病患者最常見的死因。冠心病在糖尿病人群中的發(fā)病率是55％，而在一般人群僅為2％~4％，糖尿病與非糖尿病人群相比，男性糖尿病患者心血管疾病死亡率增高2倍，女性增高4倍。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療( PCI)和冠狀動脈旁路移植術(CABG)是目前冠心病的主要的血運重建手段，目前接受這兩類治療的患者中有25％是糖尿病患者，值得關注的是，糖尿病患者即使接受了血運重建治療，預后依然明顯差于非糖尿病患者，與糖尿病患者自身的高危因素導致PCI術后再此血運重建、CABG圍術期死亡等事件關系密切，而對于糖尿病患者究竟選擇哪種血運重建策略尚有爭議。
    糖尿病患者的高危因素
    首先，糖尿病患者存在包括高血糖、胰島素抵抗、脂質異常等多種代謝異常，而且還存在一定的血液學異常，血小板高表達Ⅱb／Ⅲa受體，特別是在合并高血糖條件下，易于聚集，有血栓形成傾向。這些因素引起內皮功能障礙，加速動脈粥樣硬化進展，促進冠狀動脈血栓形成。另外，代謝異常導致的糖尿病腎病會引起肌酐清除下降，出現(xiàn)蛋白尿等也是糖尿病患者冠脈血運重建后死亡率增高的重要原因。其次，糖尿病患者的冠脈病變特點影響其預后及血運重建的療效。造影顯示糖尿病患者多存在左主干病變、多支病變、彌漫病變以及閉塞病變，并且閉塞病變鄰近血管管腔直徑較小，側支循環(huán)較差。此類患者動脈粥樣硬化斑塊脂質含量往往較多，易于破裂。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者斑塊裂隙及冠脈內血栓明顯較多，一般情況下冠狀動脈發(fā)生動脈粥樣硬化的區(qū)域早期會出現(xiàn)重塑直徑增粗，代償性維持血管腔面積及血流量，然而IVUS顯示糖尿病患者很少發(fā)生這種重塑。
    單純球囊擴張時代
    早期的RITA-1研究比較了CABG和單純球囊擴張兩種策略，結果顯示兩組在生存率、心肌梗死發(fā)生率并無統(tǒng)計學差異，但糖尿病亞組分析顯示，CABG組死亡率要高于POBA組，該試驗納入的糖尿病患者病變較為簡單，32％為單支血管病變。BARI研究則納入了較為復雜的多支血管病變糖尿病患者，結果顯示CABG組生存率比單純球囊擴張組高15％。需要指出的是，這兩項研究PCI組均未使用支架或GpⅡb／Ⅲa受體拮抗劑，也沒有使用ACEI、β受體阻滯劑、他汀等藥物治療手段，并且BARI研究中CABG組80％的病變血管接受血運重建，而PCI組只對76％的病變血管進行了干預。
    裸金屬支架(BMS)時代
    ARTS研究對比了CABG與BMS的療效，該試驗同樣納入的是多支血管病變患者，糖尿病亞組分析顯示，兩組1年、3年死亡率并無統(tǒng)計學差異。AWESOME試驗將高手術風險患者隨機分為CABG組和PCI組，PCI組54％患者接受BMS治療，11％患者使用GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑，結果顯示兩組5年生存率并無統(tǒng)計學差異，GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑的使用發(fā)揮了重要作用。薈萃分析顯示，GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑可使接受PCI術的糖尿病患者1年死亡率降低20％。BMS最大的問題是，術后再狹窄發(fā)生率較高，尤其對于糖尿病患者，其內膜異常增生，并且與高血糖程度呈正相關。而一旦糖尿病患者PCI術后能夠將血糖控制在理想水平，其靶血管的再次血運重建率與非糖尿病患者類似。另外，噻唑烷二酮類胰島素增敏劑在抑制糖尿病患者PCI術后內膜增生及降低再狹窄發(fā)生率也顯示出良好的效果?？梢钥闯鎏悄虿』颊叩乃幬镏委煂τ诟纳破銹CI預后至關重要。
    藥物洗脫支架(DES)時代
DES的出現(xiàn)大幅降低了糖尿病患者PCI術后再狹窄的發(fā)生率，顯著改善了糖尿病患者的PCI治療效果。SIRIUS研究顯示，西羅莫司支架可以糖尿病患者再狹窄的發(fā)生率從BMS的59.5％降至17.6％，并且使彌漫性再狹窄轉變?yōu)榫窒扌栽侏M窄。TAXUS-IV研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇支架也使再狹窄的發(fā)生率降低81％，12個月靶血管血運重建率降低65％。一項對于35個臨床試驗的薈萃分析顯示，西羅莫司或紫杉醇支架均可明顯減少糖尿病患者靶血管血運重建率?；谶@些結果，DES已經(jīng)成為糖尿病患者PCI術的標準治療選擇。此后，ISAR-DIABETES等研究對比了西羅莫司和紫杉醇兩種藥物洗脫支架對于糖尿病患者的治療效果，使用IVUS檢測支架內膜增生情況顯示，紫杉醇組內膜增生更顯著、更彌漫，西羅莫司組支架后再狹窄發(fā)生率明顯低于紫杉醇組，同時西羅莫司支架后MACCE事件發(fā)生率也較低，似乎糖尿病患者選用西羅莫司支架更為合理。但也有一些研究顯示，對于糖尿病患者兩種支架PCI后2年死亡率，心肌梗死、支架內血栓發(fā)生率，靶血管再次血運重建率均無統(tǒng)計學差異。

DES支架內血栓一直是值得關注的問題，尤其是對于糖尿病患者，其支架內血栓的發(fā)生率顯著高于其他患者。 TRION-TIMI研究顯示，合并糖尿病的急性冠脈綜合征患者其支架內血栓的發(fā)生率要增高2倍，而接受胰島素治療的患者發(fā)生率更高。一項納入8145名患者的隊列研究顯示西羅莫司或紫杉醇支架置入后隨訪4年，糖尿病是早期及晚期支架內血栓的獨立預測因素，并且是早期血栓的唯一預測因子。糖尿病患者較高的支架內血栓發(fā)生率一方面與其動脈粥樣硬化病變彌漫，長病變、小血管病變多見以及斑塊負荷較重有關：另一方面與內皮及血小板功能的異常有關?；诖?，目前的觀點認為糖尿病患者DES術后應服用更長時間的雙聯(lián)抗血小板藥物，1年以上是合理的，但最佳的雙聯(lián)時程尚有待進一步的研究確定。另外，“阿司匹林或氯吡格雷抵抗”或“反應多樣性”的問題近年日益受到關注。一些大型臨床研究的結果顯示，阿司匹林對于糖尿病患者的一級、二級預防效果要劣于非糖尿病患者。離體血小板聚集檢測顯示近20％糖尿病患者存在“阿司匹林抵抗”，血小板膜表面蛋白和受體在高糖條件下發(fā)生糖基化后妨礙阿司匹林的乙?；饔檬浅霈F(xiàn)這一現(xiàn)象的原因之一。   CHARISMA研究中42％是糖尿病患者，氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療對于這類患者的心血管保護作用并不優(yōu)于單純阿司匹林，提示糖尿病患者可能同樣存在對氯吡格雷的反應性降低。
    PCI與CABG的爭論
    已經(jīng)證實，對于糖尿病患者DES的療效明顯優(yōu)于BMS，但是DES是否優(yōu)于GABG呢？SYNTAX試驗將CABG與DES（紫杉醇支架）在復雜冠脈病變（三支病變71％，左主干病變29％）患者進行了對比研究，PCI術后3年隨訪，糖尿病亞組分析顯示，DES僅再次血運重建率高于CABG組，兩組在全因死亡、心肌梗死、腦卒中發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異。CARDia試驗是第一個將兩種策略專門在糖尿病患者中進行對比的研究，多支病變或復雜單支病變（開口或前降支近端）糖尿病患者入院后，由心內、心外醫(yī)生共同進行評估，只有認為PCI或CABG風險獲益對等的患者才進行隨機分組，一級終點事件為1年死亡、心?；蜃渲?，采用非劣效性檢驗，最終共納入510名糖尿病患者。由于該試驗開始較早，PCI組早期納入的31％患者使用了BMS，隨后的69％患者接受DES（西羅莫司支架）治療。PC『與CABG組全因死亡、心肌梗死、腦卒中聯(lián)合終點事件的發(fā)生率分別為13％和10.5％，與CABG相比，PCI仍未達到非劣效性標準，但進一步將BMS和DES分別與CABG比較時發(fā)現(xiàn)，DES與同期CABG組聯(lián)合終點事件的發(fā)生率分別為11.6％和12.4％，而BMS與同期CABG組分別為15.9％和5.7％，可見DES略優(yōu)于CABG，早期的BMS使用可能影響了最終的非劣效性檢驗。PCI與CABG兩組的全因死亡率均為3.2％，主要出血事件的發(fā)生率CABG組要顯著高于PCI組，而PCI組主要表現(xiàn)為再次血運重建率高于CABG。另外，兩組腦卒中的發(fā)生率分別為2.8％和0.4％，雖未達到統(tǒng)計學差異，但CABG組有增加腦卒中發(fā)生率的傾向。亞組分析結果，兩支病變傾向于應用PCI，而三支病變則傾向于應用CABG。從CARDia研究結果可以看出，針對糖尿病患者兩種血運重建策略PCI與CABG更加勢均力敵。
    近些年出現(xiàn)了一些新型的DES，旨在進一步改善DES的療效。其中值得關注的一類是鈷鉻合金支架，它相比于前一代的不銹鋼支架，有更高的強度、更薄、體積更小，金屬植入量明顯降低，代表性支架包括Xience V（依維莫司涂層），NEVO（西羅莫司涂層）、Resolute（佐他莫司涂層）等。目前已有一些研究將此類支架與前一代支架進行了比較，SPIRIT系列研究顯示，與TAXUS相比，Xience V顯著減少2年心肌梗死、支架內血栓及TLR的發(fā)生率[18]。此后，ESSENCE-DIABETES試驗將Xience V與TAXUS支架在糖尿病患者中進行了對比，Xience V組8個月時再狹窄的發(fā)生率明顯低于TAXUS支架，但在12個月的TLR、死亡、心肌梗死發(fā)生率方面兩組并無統(tǒng)計學差異。因此，鈷鉻合金支架在糖尿病患者的療效以及是否優(yōu)于CABG尚有待進一步的臨床試驗證實，但至少在減少DES支架內再狹窄的發(fā)生率方面體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。
    終上所述，DES時代，對于糖尿病患者雖然CABG再次血運重建率明顯低于PCI，但并未顯示出其術后生存率顯著高于PCI，一旦合并ST段抬高或非ST段抬高型心肌梗死，PGI的短期及中期隨訪結果并不劣于CABG。需要指出的是，每名患者的病變特點以及每所醫(yī)院心內、心外科的實力對比，均會影響這兩項策略使糖尿病患者的獲益，究竟選擇哪種策略，在目前的臨床實踐中可能更多地取決于對病變解剖學特征、患者臨床特征及出血風險的綜合判斷。此外，由于PCI具有創(chuàng)傷小、住院周期短等優(yōu)勢，如果糖尿病患者能接受充分的藥物治療控制高血糖、高血脂等代謝異常，使用更優(yōu)化的抗血小板治療方案，PCI對于中低危的糖尿病患者仍是一個合理的方案。