來源：醫(yī)師報(bào)

近年來，歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)及其他國家的風(fēng)濕病專家對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療提倡“目標(biāo)治療”，即盡可能在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到臨床緩解或低疾病活動度;如果未達(dá)標(biāo)，應(yīng)每1～3個(gè)月隨診1次，根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案。

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種以累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)為特征的慢性進(jìn)行性炎性疾病，如果及時(shí)診斷及合理治療，多數(shù)患者的預(yù)后比RA好。在此根據(jù)“目標(biāo)治療”這一理念，結(jié)合國際組織的推薦與我國國情，對其治療提出一些意見，供同行參考與討論。

一、治療應(yīng)個(gè)體化

個(gè)體化治療是指臨床治療應(yīng)該根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)(包括中軸、外周關(guān)節(jié)受累、肌腱端炎、關(guān)節(jié)外癥狀與體征)、當(dāng)前癥狀的水平、臨床發(fā)現(xiàn)以及預(yù)后指標(biāo)(如疾病活動性/炎癥、疼痛、功能、失能、殘疾、結(jié)構(gòu)損害、髓關(guān)節(jié)受累、脊柱畸形、患者總體狀況，包括年齡、性別、共患病、現(xiàn)用藥物等，以及患者的愿望與期望)不斷作出調(diào)整。

對AS疾病的監(jiān)測應(yīng)該包括和臨床表現(xiàn)相關(guān)的病史(如問卷)、臨床測量、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)，以及國際脊柱關(guān)節(jié)炎評價(jià)學(xué)會(ASAS)核心評價(jià)指標(biāo)。監(jiān)測頻度應(yīng)根據(jù)癥狀、嚴(yán)重程度和治療情況個(gè)體化決定。目前比較切合實(shí)際的治療目標(biāo)應(yīng)該是盡早、最大程度地控制癥狀、改善功能、減少畸形。

二、非甾體抗炎藥仍是一線治療用藥

非甾體抗炎藥(NSAID)因能迅速改善患者腰背部疼痛和發(fā)僵，并能有效減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，其作為有疼痛和僵硬癥狀的AS患者的一線治療藥物已得到廣泛認(rèn)可。

對具有增高的升血糖指數(shù)(GI)和心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦使用非選擇性NSAID聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑，或選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑。對乙酰氨基酚和鴉片類鎮(zhèn)痛藥物，可考慮用于那些對NSAID療效不滿意、有禁忌證或無法耐受者。

研究顯示，65%～83%的AS患者在服用NSAID，但是NSAID較多的不良反應(yīng)限制了其長期應(yīng)用。10%～60%的患者服用NSAID后出現(xiàn)輕微的胃腸道不適癥狀，如惡心、消化不良、腹瀉等。服用NSAID 3個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥如消化性潰瘍、胃出血、胃穿孔等的比例為1%～2%;連續(xù)服用12個(gè)月時(shí)該比例升至2%～4%。共患疾病、NSAID類型、多種NSAID的應(yīng)用、NSAID和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用等均為危險(xiǎn)因素。

昔布類抗炎藥雖可減少嚴(yán)重胃腸道不良事件(消化性潰瘍、出血)的發(fā)生，但仍有相當(dāng)多的患者發(fā)生消化不良與腹瀉。尤其是近年來昔布類抗炎藥在治療腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)的心血管事件增加，提醒我們長期使用此類藥物應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)。

NSAID治療的確切療程以及減少不良反應(yīng)的發(fā)生是許多臨床醫(yī)生所關(guān)注的問題，也是目前研究的重點(diǎn)之一。ASAS/EULAR的建議是：如無禁忌證，在疾病初期或炎癥反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)，患者應(yīng)規(guī)律、足量使用至少2種NSAID 3個(gè)月以上。2009年ASAS又修訂為：在選擇使用生物制劑前，患者應(yīng)至少使用2種最大推薦劑量的NSAID 4周，且在服用期間無效。

近年來，NSAID治療對AS患者抗骨化作用再次引起了學(xué)術(shù)界的重視。脊柱融合是AS的臨床與病理學(xué)特征，骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突關(guān)節(jié)和椎間盤間隙的骨性融合隨時(shí)間緩慢進(jìn)展，但幾乎見于所有患者，導(dǎo)致體態(tài)改變，靈活性喪失以及功能受限，尤其在晚期患者更明顯。一般觀點(diǎn)認(rèn)為，NSAID作為抗炎鎮(zhèn)痛藥無病情改善作用。盡管多數(shù)AS患者的癥狀可以較滿意地控制，尋找能改變脊柱融合速度的藥物(即所謂病情改善藥)的嘗試一直令人失望。另外，脊柱融合發(fā)生緩慢，目前還沒有足夠敏感和可靠的方法來衡量短期內(nèi)X線脊柱融合速率的變化。

三、合理選用病情緩解藥物

柳氮磺吡啶(SSZ)和甲氨蝶呤是國內(nèi)風(fēng)濕病醫(yī)生治療AS的首選藥物，但目前沒有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示這2種藥物對AS的中軸疾病有療效。薈萃分析結(jié)果顯示(12個(gè)隨機(jī)對照研究治療活動性AS)，SSZ對AS患者的脊柱癥狀與功能改善不明顯，但對脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)的外周關(guān)節(jié)炎有改善。

甲氨蝶呤在我國被廣泛用于AS的治療，其根據(jù)主要是參考甲氨蝶呤對RA的治療經(jīng)驗(yàn)，盡管國內(nèi)尚無隨機(jī)對照研究資料。我們的經(jīng)驗(yàn)是：如果AS患者有以下預(yù)后不良因素，如髖關(guān)節(jié)受累、幼年發(fā)病、病初即有明顯的炎癥反應(yīng)、明顯的外周關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等，不妨在規(guī)律、足量使用NSAID的基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤和(或)SSZ。

四、持續(xù)高度活動AS患者應(yīng)選用TNF抑制劑

目前發(fā)表的雙盲、安慰劑隨機(jī)對照研究均證實(shí)了腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑的療效和不良反應(yīng)，依那西普(Etanercept)、英夫利西單抗(Infliximab)和阿達(dá)木單抗(Adalimumab)均可明顯改善AS患者的疼痛與功能，是國內(nèi)外目前治療AS療效最好、起效最迅速的藥物，而且可以在治療2～4周后明顯改善骶髂關(guān)節(jié)或脊柱磁共振(MR)可見的病變，有可能明顯減少疾病的致殘率。

這些優(yōu)點(diǎn)使這3種藥物在短時(shí)間內(nèi)均被美國FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療AS。對中軸型AS不要求使用抗風(fēng)濕藥物(DMARD)或與生物制劑合并用藥。

多項(xiàng)研究提示，炎癥與AS骨破壞的啟動相關(guān)，而一旦炎癥已導(dǎo)致骨增生啟動，此后發(fā)生的骨增生過程與炎癥的關(guān)系就不太密切。最近研究也發(fā)現(xiàn)，炎癥與關(guān)節(jié)強(qiáng)直通過某種方式相聯(lián)系，但兩者均為幾乎獨(dú)立的過程，可能受不同遺傳易感因子的控制。因此對AS骨增生最有效的抑制可能要在早期炎癥階段(即結(jié)構(gòu)性損傷發(fā)生之前)控制炎癥。在2010年EULAR上，尤其強(qiáng)調(diào)AS的治療應(yīng)分秒必爭。

五、非藥物治療是重要補(bǔ)充

AS除藥物治療外，還應(yīng)包括非藥物療法，包括患者教育和規(guī)律的鍛煉，進(jìn)行個(gè)人和小組的理療，必要時(shí)應(yīng)發(fā)揮患者協(xié)會/組織以及自助小組的作用。Kraag等發(fā)現(xiàn)，和不治療組比較，4個(gè)月個(gè)體化的物理治療和疾病知識教育可明顯改善AS患者的功能，但對疼痛的改善不明顯。4個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)束后，功能的改善可一直維持4個(gè)月而不需繼續(xù)治療。1項(xiàng)對照研究評價(jià)了自助教育對AS的影響，發(fā)現(xiàn)3周后教育組功能改善優(yōu)于未教育組，但6個(gè)月后疼痛和功能的改善在兩組差別不大。另一項(xiàng)對照研究發(fā)現(xiàn)，心理治療聯(lián)合疾病教育對疼痛無影響，但焦慮有明顯改善。

六、不鼓勵(lì)全身使用皮質(zhì)激素

隨機(jī)對照研究提示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)激素對骶髂關(guān)節(jié)炎疼痛的改善明顯優(yōu)于安慰劑。骶髂關(guān)節(jié)周圍注射皮質(zhì)激素也有一定的療效，并可持續(xù)8周以上(P=0.02)。目前沒有關(guān)于關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)激素對AS患者外周關(guān)節(jié)炎和肌腱炎療效的研究。有報(bào)道使用靜脈甲強(qiáng)龍治療頑固性、重癥AS患者(Ⅳ級證據(jù))，沒有關(guān)于口服皮質(zhì)激素治療AS的大型研究。

七、沙利度胺具補(bǔ)充治療作用

目前發(fā)表的2項(xiàng)開放性研究證實(shí)，沙利度胺(Thalidomide)對難治性AS是一個(gè)極具潛在治療價(jià)值的藥物。在治療有高度致殘風(fēng)險(xiǎn)的AS患者，尤其是受經(jīng)濟(jì)條件限制的患者時(shí)，沙利度胺占有重要的地位。

我們的經(jīng)驗(yàn)是將其作為生物制劑停藥的后續(xù)補(bǔ)充治療，可以減少疾病復(fù)發(fā)的概率，其療效優(yōu)于單用NSAID或SSZ。鑒于沙利度胺對胎兒發(fā)育有影響，本藥禁止用于妊娠及有可能受孕的婦女。

八、評價(jià)雷公藤治療風(fēng)險(xiǎn)獲益比

雷公藤的抗炎與免疫抑制作用已在RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的應(yīng)用中得到證實(shí)，僅以少量非安慰劑對照研究其在AS的療效與安全性。

我國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)已經(jīng)批準(zhǔn)雷公藤用于AS的治療。對雷公藤治療AS患者的憂慮是，AS患者的高發(fā)年齡為18～22歲，其對男性生殖系統(tǒng)的抑制作用可能造成不育，應(yīng)認(rèn)真評價(jià)該治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

九、外科治療占有一定地位

無論年齡大小， 如疼痛難以控制、出現(xiàn)殘疾或有結(jié)構(gòu)破壞的X線證據(jù)，推薦行全鏡置換術(shù)。脊柱手術(shù)(如矯正性截骨術(shù)和固定術(shù))對某些患者可能有益。

導(dǎo)致明顯功能障礙的脊柱后突畸形的患者接受脊柱矯形手術(shù)后可使身體平衡、水平視野明顯改善，并可減輕腹內(nèi)壓。

小結(jié)

總之，對AS的最滿意治療應(yīng)包括：結(jié)合患者個(gè)體的實(shí)際情況，在充分評價(jià)其臨床表現(xiàn)、疾病活動度、預(yù)后、社會經(jīng)濟(jì)狀況、對治療的期望值等因素后，制訂綜合治療方案，盡可能在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到臨床緩解或低疾病活動度，每1～3個(gè)月隨診了解疾病控制情況，并適當(dāng)調(diào)整治療方案，以真正達(dá)到治療疾病的目標(biāo)。