來源：醫(yī)學(xué)論壇報

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種由細(xì)胞因子參與介導(dǎo)的、以對稱性四肢大小關(guān)節(jié)腫痛為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其病程遷延，如不及時治療，最終會導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)的強(qiáng)直、畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

9月中，適值第六屆類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎國際論壇召開之際，系列有關(guān)RA專業(yè)技能培訓(xùn)、RA的診療和JAK通道抑制劑靶向治療新進(jìn)展的學(xué)術(shù)會議向臨床醫(yī)生們傳遞了RA學(xué)科發(fā)展的前沿信息，現(xiàn)場醫(yī)生反響熱烈。

遵循亞洲人群指南，開展RA診治

此屆類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎國際論壇共為期3天。論壇首先對RA領(lǐng)域優(yōu)秀的論文進(jìn)行了嘉獎，在后續(xù)的學(xué)術(shù)環(huán)節(jié)中，眾專家圍繞RA的治療目標(biāo)和治療選擇、生物制劑與傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）在RA中的應(yīng)用、RA的非干預(yù)治療、RA臨床緩解的難點(diǎn)和對策以及激素的應(yīng)用等多方面問題進(jìn)行了全面交流與探討。亞洲人群與西方人群在遺傳背景和生長環(huán)境等多方面具有較大差異，鑒于此，我國RA專家歷時兩年撰寫了一部適合我國國情的RA診療指南，該指南已于近日形成初稿。北京大學(xué)人民醫(yī)院穆榮教授就亞洲人群在臨床實踐中如何遵循指南進(jìn)行RA診治這一問題展開了全面解析。

我國這部RA診療指南共有41條RA治療推薦意見，涉及RA的一般治療、非類固醇類抗炎藥（NSAID）和激素治療、DMARD和生物制劑的應(yīng)用以及物理治療等。生物制劑和DMARD仍是指南推薦的重點(diǎn)，這與國際指南的推薦意見是一致的。

關(guān)于RA的治療，穆榮教授強(qiáng)調(diào)，除關(guān)注疾病的藥物治療外，對患者的生活質(zhì)量、軀體功能及心理健康等問題亦不可忽視。

Tofacitinib治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性解析

9月21日舉行的“同步全球信息，探索中國之路”2014Tofacitinib中國Ⅲ期臨床研究者會由北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國教授和北京協(xié)和醫(yī)院曾小峰教授共同主持。

會上，曾小峰教授從中國RA診療現(xiàn)狀和存在的問題出發(fā)探討了中國RA治療策略等問題，就當(dāng)前不容樂觀的RA診療現(xiàn)狀而言，對RA治療新藥的期待顯得非常迫切；北京大學(xué)人民醫(yī)院安媛教授分享了Oral Sync1046研究的中國人群數(shù)據(jù)；最后，現(xiàn)場醫(yī)生們還回顧了tofacitinib的相關(guān)重要臨床研究和安全性數(shù)據(jù)，并聚焦于一些熱點(diǎn)問題進(jìn)行了深入討論。

中國探討RA治療策略

風(fēng)濕學(xué)科建設(shè)在我國起步比較晚，無論是科研、臨床還是用藥規(guī)范等多方面還存有諸多問題。曾小峰教授對此展開了深入分析：長期以來我國RA患者以糖皮質(zhì)激素和NSAID治療為主，即便是單一DMARD藥物治療無效后，治療方案調(diào)整也不夠及時。

對于那些病情嚴(yán)重、進(jìn)展快或有不良預(yù)后因素的患者未及時給予甲氨蝶呤（MTX）或生物制劑。生物制劑在我國的應(yīng)用比例偏低（2009年我國數(shù)據(jù)為1.2%，2006年美國數(shù)據(jù)為25.6%），且應(yīng)用范圍局限，療程也較短，治療中對肝、腎功能及血尿等監(jiān)測亦顯不足。

對此，應(yīng)加強(qiáng)專科醫(yī)生培養(yǎng)，搭建專業(yè)化、系統(tǒng)性、持續(xù)的臨床研究平臺，探索具有中國特色的風(fēng)濕病學(xué)科發(fā)展之路。

此外，鑒于生物制劑的治療費(fèi)用較高，在我國難以普及，曾小峰教授強(qiáng)調(diào)，積極探索既能改善疾病控制又能兼顧患者經(jīng)濟(jì)能力的抗風(fēng)濕新藥是行之有效的解決辦法?？萍嫉陌l(fā)展和新藥的研發(fā)勢必為我們帶來更多治療選擇，使更多RA患者獲益。

中國人群Oral Sync1046研究數(shù)據(jù)

對RA早期診斷及各階段治療達(dá)標(biāo)的認(rèn)識不充分，將令患者失去早期治療機(jī)會，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)破壞及功能障礙。作為一種新型靶向免疫調(diào)節(jié)劑，tofacitinib可通過阻斷JAK通路，有效延緩甚至阻斷RA的進(jìn)展，近年來受到全球研究者的廣泛關(guān)注。

為期1年的Oral Sync1046研究納入全球使用傳統(tǒng)DMARD治療效果不佳的中重度活動性RA患者792例，隨機(jī)接受tofacitinib（5mg或10mg）+DMARD（背景用藥）或安慰劑+DMARD（背景用藥）。

研究設(shè)計非常人性化：3個月安慰劑治療效果不佳者轉(zhuǎn)入活性治療組；治療6個月，所有安慰劑組患者均進(jìn)入活性藥物治療；最后評估所有患者12個月的療效和安全性。其中，27.3%的受試者（218例）來自中國，90%的中國患者完成了研究。

中國人群應(yīng)用tofacitinib的療效與安全性數(shù)據(jù)與全球結(jié)果相當(dāng)，但中國人群達(dá)美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）20%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）的患者比例更高，且未觀察到新不良事件發(fā)生。

無論是在治療前3個月的不良反應(yīng)高發(fā)期，還是在后續(xù)3~6個月中，tofacitinib各劑量組的感染和血檢測異常的發(fā)生比例均低于單純DMARD治療組，并且隨著用藥時間的延長，感染發(fā)生率還有所下降。

Tofacitinib療效和安全性數(shù)據(jù)總匯

Tofacitinib近年來有6項重要臨床研究發(fā)表，涵蓋新發(fā)疾病、對MTX或DMARD療效不佳或?qū)δ[瘤壞死因子（TNF）抑制劑治療無效的多個層面RA患者，共4273例，治療方案包括tofacitinib單藥治療、與MTX或DMARD聯(lián)合治療等。

療效數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑、聯(lián)合MTX或DMARD及TNF抑制劑相比，tofacitinib5mg或10mg治療3個月或6個月達(dá)ACR20、達(dá)ACR50%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR50）及達(dá)ACR70%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR70），DAS28（28個關(guān)節(jié)疾病活動性評分）-4[紅細(xì)胞沉降率（ESR）]＜2.6和健康狀況問卷―致殘指數(shù)（HAQ-DI）均顯著提高。

長期擴(kuò)展研究（LTE）評估了tofacitinib的長期療效，結(jié)果顯示tofacitinib療效可持續(xù)長達(dá)5年，5mg和10mg組的ACR20、HAQ-DI和DAS28-4（ESR）相當(dāng)。

安全性方面，一項薈萃分析對多項tofacitinib治療RA相關(guān)的Ⅱ期、Ⅲ期及LTE中的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總。

截至2013年4月共計納入5671例至少接受過tofacitinib一次劑量單藥或聯(lián)合DMARD治療的RA患者，其中567例患者的安全性數(shù)據(jù)長達(dá)4年以上，tofacitinib暴露的總時間為12664患者-年。

結(jié)果顯示，在各項研究中，患者最常見的tofacitinib嚴(yán)重不良事件（SAE）為嚴(yán)重感染，發(fā)生率為2.88/100患者-年，低于托珠單抗或英夫利西單抗等生物制劑（6/100患者-年），且隨著用藥時間的延長，tofacitinib嚴(yán)重感染發(fā)生率無增加。進(jìn)一步分析顯示，年齡≥65歲、罹患糖尿病、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與感染風(fēng)險增加相關(guān)，而既往是否使用生物制劑以及RA的病程與感染風(fēng)險相關(guān)性不大相關(guān)。

Tofacitinib結(jié)核感染的發(fā)生率為0.21/100患者-年，且主要見于結(jié)核病高發(fā)的亞洲地區(qū)。機(jī)會感染發(fā)生率為0.25/100患者-年。

另外，盡管tofacitinib導(dǎo)致帶狀皰疹發(fā)生率有所增加（4.22/100患者-年），但嚴(yán)重的多發(fā)性帶狀皰疹病例則較罕見。長期應(yīng)用tofacitinib治療的惡性腫瘤[除非黑素瘤皮膚癌（NMSC）外]發(fā)生率為0.85/100患者-年，與既往研究報道的經(jīng)TNF抑制劑治療RA患者惡性腫瘤的發(fā)生率相當(dāng)，且隨治療時間的延長，發(fā)生率保持恒定；淋巴瘤的發(fā)生率為0.076/100患者-年，與TNF抑制劑相當(dāng)甚至更低。

此外，tofacitinib會輕度升高血低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，但未見增加相關(guān)心血管事件風(fēng)險，其中LDL-C升高可通過他汀治療得以恢復(fù)。以上超過12000患者-年的安全性數(shù)據(jù)顯示，tofacitinib總體安全性尤其是腫瘤與感染發(fā)生率與TNF抑制劑相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率保持恒定，不隨治療時間延長而增加。

小結(jié)

生物制劑應(yīng)用以來，RA治療有了長足發(fā)展。但風(fēng)濕學(xué)科在我國起步較晚，RA的疾病管理仍需不斷改進(jìn)。近年來開展的一系列新型生物制劑的研究，給RA治療帶來了新希望，能進(jìn)一步滿足臨床治療需求。期待這些抗風(fēng)濕新藥進(jìn)入中國市場后，能協(xié)助中國的風(fēng)濕科醫(yī)生，為中國的RA患者提供一種新的治療選擇和符合中國RA特色的全新治療方案。