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當前，阿司匹林臨床應(yīng)用廣泛，該藥對心腦血管病二級預(yù)防療效確切，可降低嚴重心血管事件風險25%，使非致死性心肌梗死（心梗）、非致死性卒中及所有血管事件風險分別下降1/3、1/4及1/6。阿司匹林治療每千例急性心腦血管病患者，每月減少40例急性心梗和10例急性缺血性卒中，而代價僅為服藥1年增加出血性卒中0.2例/千例，因此阿司匹林在二級預(yù)防中的療效是沒有爭議的。 然而，對不合并心腦血管病的人群而言，服用小劑量阿司匹林進行一級預(yù)防的必要性一直存在爭議。一方面，美國預(yù)防優(yōu)先全國委員會（NCPP）2006年報告將服用阿司匹林（男性≥40歲，女性≥50歲）評為療效與經(jīng)濟效益最佳的3種主要疾病預(yù)防措施之一（與兒童免疫接種及戒煙并列）。報告同時顯示，數(shù)千萬美國人正在服用阿司匹林，服藥率占50%。另一方面，2009年5月國際抗栓臨床試驗（ATT）協(xié)作組發(fā)表于《柳葉刀》（Lancet）雜志的最新薈萃分析質(zhì)疑了阿司匹林一級預(yù)防的效果，引發(fā)了廣泛關(guān)注。而2009年 ESC會議公布的阿司匹林治療無癥狀性動脈粥樣硬化試驗（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial，AAA）研究結(jié)果，更加重了人們對阿司匹林一級預(yù)防必要性的疑問。 阿司匹林一級預(yù)防的焦點在于，不合并心腦血管病的中老年人群（包括健康人群及伴有危險因素的人群）是否應(yīng)服用小劑量阿司匹林進行一級預(yù)防？阿司匹林一級預(yù)防能使哪些人群獲益？哪些人群無法獲益？ 一、阿司匹林一級預(yù)防獲益大于風險 AAA是一項隨訪8.2年的雙盲隨機臨床研究（RCT），入選3350例英國患者，ABI≤0.95且無動脈硬化癥狀，隨機分為阿司匹林100mg/d組和安慰劑組，兩組基本特征相似，平均ABI 0.86，SBP 147mmHg，總膽固醇6.2mmol/l，吸煙率33%。結(jié)果：主要及次要終點心血管事件無降低（HR 1.02；95%CI，0.76~1.36），出血事件增加，但無統(tǒng)計學差異（HR 1.26；95%CI，0.62~2.65）。ATT在2009年5月發(fā)表在《Lancet》雜志上的薈萃分析共納入6項一級預(yù)防研究：BMD（英國男性醫(yī)師研究）、PHS（內(nèi)科醫(yī)師健康研究）、TPT（血栓形成預(yù)防研究）、HOT（高血壓最適治療研究）、PPP（一級預(yù)防研究）和WHS（女性健康研究），結(jié)果：阿司匹林一級預(yù)防減少嚴重心血管事件12%（HR 0.88；95%CI，0.82~0.94），其中非致命性心肌梗死減少1/5，出血事件增加（HR 1.54；95%CI，1.30~1.82）。AAA研究與ATT薈萃分析合計后的結(jié)果變化不大，主要終點事件減少11%（HR 0.89；95%CI，0.83~0.95），而出血事件增加基本沒有變化（HR 1.51；95%CI，1.29~1.78）。結(jié)果表明，一級預(yù)防阿司匹林組每治療1000例比安慰劑組減少嚴重心血管事件0.6例，而增加出血0.3例。二級預(yù)防中用藥組每1000例比安慰劑組減少嚴重心血管事件15例，而增加出血0.9例。研究顯示，一級預(yù)防的療效是總體獲益，但僅為二級預(yù)防療效的1/25。應(yīng)當注意的是，ATT研究總體人群平均10年心血管事件風險僅為5.1%，6項研究中占病例數(shù)一半以上的WHS人群10年心血管事件風險僅為2.5%，而在風險更高的人群療效肯定將高于這個水平。 二、心血管事件風險越高的人群獲益越大 一級預(yù)防的諸多資料顯示，心腦血管風險越高的人群從阿司匹林中獲益越大。2002年英國醫(yī)學雜志薈萃分析顯示：隨著患者冠心病風險增加，阿司匹林獲益增加而風險不變，10年心血管事件風險6%的人群服用阿司匹林，獲益為風險的2倍。表1列舉迄今為止8項阿司匹林的心血管一級預(yù)防RCT研究及其主要結(jié)果，可見65歲以上人群、糖尿病人群、高血壓人群的療效明顯優(yōu)于平均水平。
最近，美國預(yù)防服務(wù)專家組（USPSTF）指出只有符合以下條件的人群才能獲益大于風險，阿司匹林一級預(yù)防才有意義（表2）。 表2 USPSTF阿司匹林一級預(yù)防指南
因此各國阿司匹林一級預(yù)防指南均把心血管高風險人群作為預(yù)防治療對象。表3是各國一級預(yù)防指南的適應(yīng)證，注意其10年心血管風險標準大都為10%，至少6%以上。隨著更多臨床資料的發(fā)表，各國一級預(yù)防指南還會不斷修改，相信適應(yīng)證會更加嚴格而不是更加寬泛。因此，嚴格篩選心血管高危人群，充分評估獲益/風險比，是阿司匹林一級預(yù)防取得療效的關(guān)鍵。
三、阿司匹林在糖尿病患者心血管事件一級預(yù)防證據(jù) 在減少糖尿病患者心血管事件中阿司匹林一級預(yù)防證據(jù)尚不充足。2009年11月6日在線發(fā)表于《英國醫(yī)學雜志》的一項對1966-2008年157項隨機對照研究進行的薈萃分析顯示，目前尚無糖尿病患者接受阿司匹林一級預(yù)防可減少主要心血管事件的明確證據(jù)，性別可能是重要的影響因素。該薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在無心血管疾病的糖尿病患者中，與接受安慰劑者相比，接受阿司匹林的患者主要心血管事件、心血管死亡或全因死亡風險無顯著降低。部分研究顯示，阿司匹林可顯著降低此類患者的心肌梗死和卒中風險，其余研究結(jié)果則與之相反。此外，阿司匹林可顯著降低此人群中男性患者的心肌梗死風險，對女性則無此有益作用。 2009年10月26日上海復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院對7項研究進行薈萃分析的研究在線發(fā)表于《Diabetes Res Clin Pract》上，結(jié)果顯示：阿司匹林用于糖尿病患者，并未顯著降低心血管事件風險，亦未增加大出血風險。阿司匹林可降低女性患者的卒中風險和男性患者的心肌梗死風險。。 四、如何評價10年心血管疾病風險 如何評價10年心血管疾病風險世界各國有不同評估方法，如美國Framingham危險評估模型，歐洲SCORE危險評估模型，WHO/ISH風險預(yù)測圖等，均可進行網(wǎng)上在線評估。但歐美的評估方法可能不完全適合我國人群。我國武陽豐等2003年發(fā)表國人ICVD風險評估量表，根據(jù)該量表可以查出每人未來10年心血管事件風險，適用于年齡范圍35~59歲人群。其臨床簡易評價方法為：男性>40歲伴有兩項或以上危險因素、>50歲伴有1項或以上危險因素；女性>50歲伴有兩項或以上危險因素、>60 歲伴有一項危險因素，其10年心血管疾病風險多在6%~10%以上，危險因素包括：高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙和冠心病家族史（一級親屬男性<55歲，女性<65歲冠心病史）。 我國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會和中華醫(yī)學會心血管內(nèi)科分會2008年推出的“know your risk”相對危險評估量表，包括6種元素：年齡、性別、血膽固醇水平、血壓、糖尿病和吸煙，強調(diào)與同齡健康個體比較未來10年心血管疾病相對危險增加的倍數(shù)。健康個體未來10年冠心病平均危險和相對危險可以查量表，該量表適用年齡范圍35~65歲人群。 五、小結(jié) 不應(yīng)提倡在>40歲男性、>50歲女性中老年人群普遍服用小劑量阿司匹林預(yù)防心血管病，因為缺乏獲益證據(jù)。我們應(yīng)在臨床獲益大于風險的人群進行阿司匹林一級預(yù)防，根據(jù)各國指南10年心血管病風險>6%~10%的人群（包括高血壓、糖尿病及其他多項高危因素者）應(yīng)考慮應(yīng)用小劑量阿司匹林預(yù)防心血管病。篩選高風險人群時，我國心血管病風險評估方法可能更適合國人的情況。正在進行的臨床研究將進一步闡明阿司匹林在不同人群中的心血管病一級預(yù)防作用。 |
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