北京同仁醫(yī)院心血管中心 李莉 郭偉華 李超

北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科中心、北京同仁醫(yī)院心血管中心 馬長生

對于CHA2DS2-VASc評分＞1分的心房顫動（AF）患者，口服抗凝藥（OAC）可以預(yù)防卒中的發(fā)生；冠心?。–HD）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后有應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物（DAPT）阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的指征。但是，合并CHD的AF患者在PCI術(shù)后如何抗栓治療是臨床治療無法回避的問題，因為30%的AF患者合并有CHD。

關(guān)于指南

2010年歐洲指南建議，AF患者PCI術(shù)后短期內(nèi)應(yīng)給予三聯(lián)抗栓治療，包括維生素K拮抗劑（VKA）、阿司匹林和氯吡格雷直到支架內(nèi)皮化。這主要源于專家意見而非隨機(jī)試驗的結(jié)果，阿司匹林是急性冠狀動脈綜合征（ACS）和PCI治療的基石，VKA主要用于卒中的預(yù)防，而P2Y12拮抗劑氯吡格雷是預(yù)防支架內(nèi)血栓的關(guān)鍵，治療時間取決于出血的風(fēng)險和支架的類型，并推薦了各種減少出血的方法。

但是每年三聯(lián)抗栓治療的出血率多達(dá)45%，增加了大出血風(fēng)險以及輸血頻率和病死率，這種治療策略缺乏前瞻性研究的證據(jù)，直到WOEST研究結(jié)果的出現(xiàn)，才證明三聯(lián)抗栓治療的出血風(fēng)險超過治療獲益，并建議新的優(yōu)選策略，即VKA聯(lián)合P2Y12拮抗劑用于預(yù)防支架內(nèi)血栓、心肌梗死、卒中和血栓栓塞事件。據(jù)此，2014年北美指南[美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會年會（ACC）/美國心律學(xué)會（HRS）]均推薦，VKA聯(lián)合氯吡格雷可用于預(yù)防AF患者PCI術(shù)后血栓栓塞事件（Ⅱb級證據(jù)水平，B級推薦）。

試驗證據(jù)

WOEST是一項隨機(jī)、開放、意向性治療試驗，573例服用VKA的患者接受PCI治療后，被隨機(jī)分配到三聯(lián)治療組（VKA、氯吡格雷和阿司匹林）和二聯(lián)治療組（VKA和氯吡格雷），主要終點(diǎn)為出血事件。一年后的結(jié)果顯示，二聯(lián)組出血率為19.4%，明顯低于三聯(lián)組44.4%（HR =0.36，P＜0.0001）；根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（BARC）的標(biāo)準(zhǔn)，與三聯(lián)組相比，二聯(lián)組中大出血事件明顯降低（6.5%與12.7%，P ＜0.011），輸血率降低（3.9%與9.5%，P＜0.011）。聯(lián)合的次要終點(diǎn)發(fā)生率二聯(lián)組為11.1%，明顯低于三聯(lián)組17.6%（HR =0.60，P=0.025），次要終點(diǎn)包括主要的心腦血管事件，如死亡、心肌梗死、卒中、體循環(huán)栓塞、目標(biāo)血管的再血管化以及支架內(nèi)血栓。WOEST試驗提示，口服VKA的患者在PCI術(shù)后，二聯(lián)治療組出血的并發(fā)癥發(fā)生率低于三聯(lián)治療組50%以上。

但是專家認(rèn)為，基于WOEST試驗的結(jié)果，改變指南為時過早，理由有如下幾條：（1）隨機(jī)試驗的患者例數(shù)只有573例，AF患者只占70%。（2）心肌梗死溶栓試驗（TIMI）標(biāo)準(zhǔn)的大出血兩組間沒有差別，其絕對數(shù)也相對較低（16與9），差別主要來自于TIMI小出血。但依據(jù)BARC的標(biāo)準(zhǔn)時，3級出血（主要是大出血）才顯示出差別，因此結(jié)論支持二聯(lián)治療策略。當(dāng)然，少量出血也不容忽視，因為會導(dǎo)致停藥（氯吡格雷）以及停藥引發(fā)的支架內(nèi)血栓。（3）質(zhì)子泵抑制劑的使用率僅為37%，橈動脈入路只有26%，金屬裸支架（BMS）使用率為31%，PCI圍術(shù)期目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）是2，術(shù)后長期為2～3。這些都不符合目前指南的要求，如常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑、橈動脈入路、BMS、術(shù)后長期控制較低水平的INR值2～2.5，盡管2008年WOEST設(shè)計的時候指南還沒有出臺。（4）死亡例數(shù)在三聯(lián)組明顯增高，但主要不是來源于心臟事件，或許是一種偶然。（5）沒有INR治療時間窗的數(shù)據(jù)，而RELY試驗的數(shù)據(jù)提示達(dá)到65%～70%才有效。（6）結(jié)果不能完全說明二聯(lián)組對次要終點(diǎn)的非劣性，因為高危血栓風(fēng)險的患者（如近期ACS）只占1/4。

但是，近期丹麥的一項回顧性注冊研究再次驗證了WOEST結(jié)論的正確性。這項研究入組了12 165例AF患者，目的是比較急性心肌梗死或PCI術(shù)后各種方案的血栓事件和出血風(fēng)險。結(jié)果顯示，與三聯(lián)組相比，1年后VKA聯(lián)合氯吡格雷組沒有顯示出冠狀動脈事件增加（HR：0.69）和出血風(fēng)險下降（HR：0.78），兩組全因病死率相似，而VKA聯(lián)合阿司匹林組和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組全因病死率增加。作者解釋VKA聯(lián)合氯吡格雷組出血率下降但不具有統(tǒng)計學(xué)意義的原因，是因為入選的標(biāo)準(zhǔn)是出血事件足夠嚴(yán)重到住院的患者，而WOEST試驗中包括了所有的出血患者。

丹麥注冊研究最重要的意義在于證實了OAC聯(lián)合氯吡格雷完全有能力降低血栓事件，這正是我們面臨的難題中最令人困惑的部分，因為WOEST試驗不能驗證OAC聯(lián)合氯吡格在主要心腦血管事件的非劣性。另外，丹麥注冊研究第二次證實，在VKA聯(lián)合氯吡格雷基礎(chǔ)上加用阿司匹林沒有積極作用。

最近，還有兩項注冊試驗證實了在AF患者支架術(shù)后VKA聯(lián)合氯吡格雷的有效性和安全性。一項是前瞻性非隨機(jī)的AFCAS試驗，入選了975例患者，比較1年后三聯(lián)治療、DAPT和VKA聯(lián)合氯吡格雷的效果。另外一項是德國的注冊試驗，接受藥物涂層支架的221例患者，觀察VKA單藥治療基礎(chǔ)上短期內(nèi)聯(lián)合氯吡格雷6～12個月的作用。

圍術(shù)期問題

臨床實踐中面臨的另一個問題是圍術(shù)期如何應(yīng)用VKA？術(shù)前幾天中斷VKA，使患者暴露在更高的血栓栓塞風(fēng)險中；肝素或低分子肝素橋接，患者出血風(fēng)險增加，尤其是PCI術(shù)后INR達(dá)標(biāo)前4種抗栓藥短期聯(lián)合應(yīng)用時（OAC、氯吡格雷、阿司匹林和肝素）；橋接本身延長住院時間，不符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，造成不必要的浪費(fèi)；重新開始應(yīng)用VKA時，抗凝物質(zhì)蛋白C和蛋白S的合成受到抑制而容易引起過渡期血栓。最近，歐洲指南推薦AF患者PCI術(shù)后不間斷VKA的治療策略，證據(jù)來源于AFCAS試驗和近期WOEST試驗的亞組分析，和橋接治療相比，不間斷OAC不增加出血風(fēng)險和血栓栓塞事件。BAAS研究也顯示，與單用阿司匹林相比， VKA聯(lián)合阿司匹林在圍術(shù)期是安全有效的，如果目標(biāo)INR值在2.1～4.8。因此，不間斷VKA可能是一種優(yōu)選的策略，既節(jié)約費(fèi)用又安全。

選擇橈動脈入路也是一項很好的策略，具有較低的出血率和病死率，尤其是對于ST段抬高的心肌梗死患者而言。但是PCI術(shù)中如何使用肝素呢？像冠狀動脈造影一樣，治療劑量下的VKA患者PCI術(shù)時也可以不給肝素，但多數(shù)情況下，醫(yī)生不可避免地在術(shù)中靜脈注射肝素。WOEST試驗也如此，主要擔(dān)心圍術(shù)期的血栓栓塞（支架內(nèi)血栓）事件，這也可能是WOEST試驗中出血率較高的原因。同樣，AFCAS試驗中不間斷VKA組也有48%的患者術(shù)中接受了肝素或低分子肝素。另一方面，最近發(fā)表的研究顯示，VKA治療下的患者選擇橈動脈入路時，如果沒有常規(guī)應(yīng)用肝素，動脈閉塞的發(fā)生率增高。而迄今為止，對INR達(dá)標(biāo)而近期需要支架的AF患者而言，術(shù)中靜脈注射肝素是否必要，或什么是相對適合的劑量，臨床還不十分清楚。

出血問題

由于大出血和輸血事件與病死率增加有關(guān)，因此PCI術(shù)后預(yù)測出血事件非常重要。很多試驗把出血作為主要終點(diǎn)，足以證明出血的重要性。不同的研究都在努力標(biāo)化這一概念和預(yù)測出血事件，BARC也發(fā)表了新的標(biāo)準(zhǔn)。在BARC之前，不同的試驗定義了不同的標(biāo)準(zhǔn)，很難比較試驗間的出血率。實際臨床中出血事件遠(yuǎn)多于報告率，事件的漏報也不能準(zhǔn)確評估出血率，這也是WOEST試驗中出血率高于其他試驗的原因，因為這項試驗設(shè)計的目的就是探測出血事件，包括各類出血，而不只關(guān)注大出血事件。

另外，需要實施PCI手術(shù)的AF患者代表了一個群體，主要是80歲以上、合并癥多的老年人群，在多數(shù)隨機(jī)試驗中常常被除外或占有很少的比例，因此，目前的指南是否適合這組人群是一個很大的問題。老年AF患者CHA2DS2-VASc評分偏高，但應(yīng)用VKA時出血的風(fēng)險也高，尤其是年齡大于55歲、女性、腎小球濾過率低于60 ml/min、合并貧血、PCI術(shù)前48 h內(nèi)應(yīng)用低分子肝素以及同時應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑和主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)的患者。對這組患者非大出血的作用也不能低估，因為很可能由于表淺或外傷出血而中斷抗血小板治療，導(dǎo)致隨后血栓事件如支架內(nèi)血栓的出現(xiàn)。對于大出血風(fēng)險的預(yù)測，最著名的是心房顫動出血評分系統(tǒng)（HAS-BLED），主要是針對OAC治療下的AF患者，高危因素包括：高血壓、卒中、腎臟疾病、肝臟疾病、既往大出血史、65歲以上老年人、波動的INR值、誘發(fā)出血藥物的應(yīng)用以及每周的飲酒量。

當(dāng)然我們也可以在一定程度上預(yù)防和避免出血，如準(zhǔn)確的風(fēng)險評估、橈動脈入路、小號鞘管的使用和盡早拔鞘、應(yīng)用BMS、常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑、偏低而有效的INR目標(biāo)值（2.0～2.5）、合適的抗栓藥和P2Y12抑制劑的劑量、避免不同抗栓藥物交叉應(yīng)用、盡量避免主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)和Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑以及圍術(shù)期橋接的應(yīng)用等。

綜上所述，對于AF患者而言，雖然PCI術(shù)后三聯(lián)抗栓治療的效果沒被肯定，但可以肯定的是增加了出血的風(fēng)險。新的證據(jù)包括隨機(jī)試驗和現(xiàn)實世界的注冊研究顯示，與三聯(lián)抗栓治療相比，VKA結(jié)合氯吡格雷的二聯(lián)抗栓治療顯示了良好的安全性和有效性。因此，對于長期口服VKA的患者PCI術(shù)后聯(lián)合氯吡格雷是理性的選擇。

來源：中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報