由于常規(guī)使用聯(lián)合靶向治療 B 型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌以及奈瑟腦膜炎雙球菌，使得細(xì)菌性腦膜炎的嬰幼兒發(fā)病率減少。然而，如果未實(shí)施有效的經(jīng)驗(yàn)性治療，這種感染性疾病可增高死亡率和發(fā)病率。目前的診斷仍然主要依賴于臨床表現(xiàn)以及腦脊液分析。

本文建議對(duì)疑似細(xì)菌性腦脊膜炎采用經(jīng)驗(yàn)性治療，如第三代頭孢菌素和萬古霉素，同時(shí)本文也建議了如何使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行輔助治療。一旦確認(rèn)敏感菌，應(yīng)及時(shí)修正治療方案。在治療期間建議行聽力檢查。近期，Saux 教授等在 Paediatr Child Health 雜志上了發(fā)表了一篇最新兒童腦膜炎治療指南，以更新 2007 年和 2008 年加拿大兒科協(xié)會(huì)發(fā)布指南。

主要病原體的藥敏性

鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥需要達(dá)到適當(dāng)?shù)乃幬餄舛?，本文?duì)肺炎鏈球菌致腦膜炎的易感藥物濃度做出說明。從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分離出來的肺炎鏈球菌藥敏情況如下：青霉素最小抑菌濃度≤0.06 微克/毫升，如果最小抑菌濃度≥0.12 微克/毫升會(huì)產(chǎn)生青霉素抵抗。

使用現(xiàn)行的藥敏標(biāo)準(zhǔn)，2049 株從加拿大的兒童侵襲性肺炎鏈球菌患者提取的情況來看，81 株具有青霉素抵抗，96.1%敏感。2047株頭孢噻肟或頭孢曲松耐藥的，其中34株對(duì)三代頭孢耐藥，98.3%敏感。此研究說明，青霉素耐藥并不常見，僅占肺炎鏈球菌侵襲性耐藥菌株中很小的比例。 頭孢曲松耐藥株在一份長達(dá)八年的研究發(fā)現(xiàn)，PCV7 具有代表性。大多數(shù)病例發(fā)生在小于5歲的兒童中。

過去幾年中，許多國家，包括比利時(shí)、澳大利亞等，發(fā)現(xiàn)腦膜炎奈瑟氏菌的患病率有所提升，同時(shí)對(duì)青霉素的敏感性也有所下降。在美國，環(huán)丙沙星耐藥性腦膜炎奈瑟氏菌也有報(bào)道。一份來自加拿大的報(bào)道指出，從2000年到2006年，對(duì)青霉素敏感的菌株下降了21.7%，1996年到2010年，有18.6%的對(duì)青霉素敏感下降，但是沒有流行性菌株對(duì)環(huán)丙沙星耐藥。

雖然 B 型嗜血桿菌是兒童腦膜炎一種常見的病因，但是還應(yīng)該區(qū)分下接種和未接種患兒。近期，B 型流感嗜血桿菌 B 對(duì) β 內(nèi)酰胺酶的耐藥從 4% 增加到了 42%，使得這些菌株對(duì)氨芐青霉素產(chǎn)生了較為嚴(yán)重的耐藥。鑒于這種情況的發(fā)生，頭孢曲松或者頭孢噻肟在未行藥敏試驗(yàn)時(shí)應(yīng)作為經(jīng)驗(yàn)治療方案。

青霉素是目前B組鏈球菌引起的感染首選用藥，然而，在藥敏試驗(yàn)未出之前，經(jīng)驗(yàn)性對(duì)嬰兒使用頭孢噻肟或者頭孢曲松也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嘗試。

診斷

腦膜炎患兒一般表現(xiàn)為非特異性發(fā)燒、拒食拒食、嗜睡（或減少與外界互動(dòng)）、嘔吐、煩躁以及皮疹?？摁[、長期或者進(jìn)展性煩躁以及漸進(jìn)性嗜睡同樣是重要的臨床特征，這些特征可能表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。嬰兒頸項(xiàng)強(qiáng)直非常罕見，較大兒童可有腦膜炎特異性特征，例如頭疼、頸部疼痛或者僵硬、意識(shí)障礙以及其他非特異癥狀。

患兒應(yīng)行完整檢查，包括呼吸系統(tǒng)狀況、神經(jīng)系統(tǒng)體征、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征體態(tài)、以及意識(shí)水平。腰椎穿刺行腦脊液分析，對(duì)于確診腦膜炎是必不可少的一部分，檢查的內(nèi)容包括：細(xì)胞計(jì)數(shù)、糖和蛋白水平、微生物、細(xì)菌 DNA 的分子水平的檢測（如果臨床高度懷疑而細(xì)菌培養(yǎng)陰性）以及病毒檢查，在適當(dāng)?shù)那闆r下還應(yīng)該對(duì)結(jié)核高風(fēng)險(xiǎn)的患兒進(jìn)行結(jié)核試驗(yàn)。

除非有禁忌癥，患兒均應(yīng)行腰椎穿刺。分子診斷即使應(yīng)用了抗菌藥，仍可以使用，出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)與微生物家進(jìn)行討論。腰椎穿刺的禁忌癥包括凝血功能障礙、穿刺部位皮膚病變、疑似腦疝或不穩(wěn)定的臨床狀態(tài)如休克。如果有視乳頭水腫、局灶性神經(jīng)體征、意識(shí)水平減退或者昏迷，應(yīng)推遲進(jìn)行腰椎穿刺，等待影像學(xué)診斷（增強(qiáng)CT或者M(jìn)RI），直到潛在的風(fēng)險(xiǎn)確定。

由于及時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療是關(guān)鍵，即使沒有影像學(xué)報(bào)告或者腰椎穿刺結(jié)果，都應(yīng)該及時(shí)使用抗菌藥。血培養(yǎng)應(yīng)該在使用抗生素之前進(jìn)行。每公斤體重患兒適宜的最小全血：體重1.5-4 kg 的患兒為2 ml；體重4-8 kg 的患兒為4 ml；體重8-14 kg 的患兒為6 ml；體重14-19 kg 的患兒為10 ml；體重19-26 kg 的患兒為16 ml；體重>26公斤的患兒為20 ml。

其他的檢查，可做尿培養(yǎng)、咽培養(yǎng)或者胸片，這些都可以為臨床診斷提供指征。

疑似腦膜炎的治療

由于腦膜炎的預(yù)后取決于臨床嚴(yán)重狀況之前及時(shí)給予抗感染治療，及時(shí)使用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療至關(guān)重要（表1）。

表1 大于一個(gè)月的嬰兒疑似和確診腦膜推薦抗菌治療

當(dāng)疑似腦膜炎或者確診時(shí)，應(yīng)盡快給予抗菌藥物。此外，持續(xù)仔細(xì)評(píng)估患兒狀況以及保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定也是必要的。腰椎穿刺應(yīng)適時(shí)使用以支持診斷，但如果腰椎穿刺不能夠進(jìn)行，抗菌藥物也應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性給予。

延遲使用抗菌藥物、入院時(shí)患者癥狀的嚴(yán)重程度以及分離出非青霉素敏感肺炎鏈球菌，是三個(gè)導(dǎo)致預(yù)后差的獨(dú)立指標(biāo)。其他影響抗菌藥物選擇的因素包括患兒年齡、基礎(chǔ)疾病或危險(xiǎn)因素，例如免疫缺陷。如果患兒有潛在的免疫缺陷，李斯特菌可能是一種潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，這時(shí)應(yīng)加入氨芐青霉素經(jīng)驗(yàn)治療。

治療方案還應(yīng)該包括檢測急性腦膜炎早期并發(fā)癥（例如抗利尿激素分泌異常綜合征和顱內(nèi)壓增高）。細(xì)菌微生物最容易引起健康兒童的后天免疫性腦膜炎，接種免疫疫苗大于 1 個(gè)月的兒童易感肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟氏菌，但三個(gè)月以內(nèi)的嬰兒也應(yīng)考慮下大腸桿菌和 B 群鏈球菌。

在加拿大，在已發(fā)生耐青霉素的肺炎鏈球菌地區(qū)，經(jīng)驗(yàn)性治療推薦使用第三代頭孢菌素（頭孢曲松或者頭孢噻肟）。無耐青霉素肺炎鏈球菌的地區(qū)，單一的使用青霉素作為經(jīng)驗(yàn)性治療是足夠的。然而，在等待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果期間，多數(shù)專家建議將萬古霉素加到第三代頭孢菌素中，以防止可能的耐頭孢菌素的肺炎鏈球菌，這種耐藥的菌株已在加拿大的某些地區(qū)出現(xiàn)。

第三代頭孢菌素對(duì)于腦膜炎奈瑟氏菌和 B 型流感嗜血桿菌也是可以作為經(jīng)驗(yàn)性治療的，因?yàn)檫@兩株細(xì)菌對(duì)于第三代頭孢菌素也敏感。如果使用第三代頭孢菌素有禁忌癥，其他可選的藥物（例如美羅培南）可以憑經(jīng)驗(yàn)使用或者在疾病早期根據(jù)傳染病專家的建議使用。任何與腦膜炎球菌或者 B 型流感嗜血桿菌患者接觸者，都應(yīng)當(dāng)服用利福平或者根據(jù)當(dāng)?shù)氐墓残l(wèi)生指南服用可替代藥物。

類固醇作為輔助治療

兒童急性細(xì)菌性腦膜炎使用類固醇類藥物治療，仍然存有一定的爭議性，但是在 B 型流感嗜血桿菌感染情況下，有證據(jù)表明，如果在患兒抗菌治療初期或者之前注射類固醇可降低患兒聽力的損傷。一項(xiàng)荷蘭的成人研究表明，短期和長期效果在使用類固醇治療的人群中較好，可降低死亡率和聽力損傷。

如果患兒沒有類固醇使用禁忌癥，當(dāng)疑似細(xì)菌性腦膜炎時(shí)（尤其是如果腦脊液革蘭氏染色表明革蘭氏陽性雙球菌或革蘭氏陰性球桿菌），一些專家推薦開始使用靜脈類固醇：在第一劑抗菌藥物注射之前、同時(shí)或者30 分鐘之內(nèi)使用地塞米松，劑量為0.6 mg / kg /天，每 6 小時(shí)一次分四次進(jìn)行注射。如果培養(yǎng)出肺炎鏈球菌或者 B 型流感嗜血桿菌，或者通過分子檢查手段確診，類固醇應(yīng)該持續(xù)使用兩天。

如果 48 小時(shí)內(nèi)檢測出另外的致病原因，類固醇應(yīng)當(dāng)停用，已有研究確認(rèn)持續(xù)使用類固醇類藥物無任何益處。在一些患兒中，停用類固醇后會(huì)有反彈性發(fā)熱，如果所有的其他指征得到改善以及臨床診斷繼續(xù)支持細(xì)菌性腦膜炎，發(fā)熱不需要再增加其他的檢查。目前，還沒有足夠的證據(jù)支持其他類型的輔助治療。

細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果或者分子檢查結(jié)果的治療修正

當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來后，治療應(yīng)當(dāng)隨之作出相應(yīng)的調(diào)整。如前所述，最小抑菌濃度為≤0.06 微克/毫升，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素是易感的，然而，對(duì)于頭孢噻肟或者頭孢曲松最小抑菌濃度為≤0.5 微克/毫升，中間濃度為為1.0 微克/毫升，如果最小抑菌濃度為≥2.0 微克/毫升則會(huì)耐藥。萬古霉素可用于治療頭孢曲松或者頭孢噻肟耐藥的患者。治療方案應(yīng)該根據(jù)表1進(jìn)行修正，修正證據(jù)應(yīng)該是腦脊液培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。表2為推薦的抗菌治療的劑量。

表2 疑似和確診細(xì)菌性腦膜炎抗菌治療推薦劑量

其他檢查

通常，常見病原體不需重復(fù)行腦脊液檢查，除非患兒的臨床癥狀在開始治療后得不到改善。對(duì)于 B 組鏈球菌，一些專家推薦在治療開始后 24-48 小時(shí)檢查腦脊液的菌量情況。盡管該觀點(diǎn)沒有進(jìn)行深入的探討，但是在 24-48 小時(shí)重復(fù)腦脊液培養(yǎng)推薦用于因革蘭氏陰性腸道病原體（如大腸桿菌）引起的腦膜炎。如果腦脊液滅菌失敗、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或者其他特異性癥狀在治療期間有所發(fā)展，推薦進(jìn)行中樞神經(jīng)系的影像學(xué)檢查。

治療時(shí)限

治療應(yīng)該在腦脊液中達(dá)到較高的抗菌藥物水平。推薦治療時(shí)間隨感染的病原體以及感染的臨床過程而不同。無并發(fā)癥的肺炎鏈球菌腦膜炎治療時(shí)間為10-14 天，B 組流感嗜血桿菌性腦膜炎為 7-10 天左右，奈瑟氏菌性腦膜炎為5-7 天。B 組鏈球菌性腦膜炎的推薦治療時(shí)間為14-21 天，還要取決于腦炎是否仍然存在。細(xì)菌性腦膜炎患兒推薦在出院時(shí)或者出院一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行常規(guī)聽力檢查。