本文原載于《中華結(jié)核和呼吸雜志》2015年第4期

近年來(lái)隨著胸部CT的普及，肺部磨玻璃密度影(ground glass opacity, GGO)的檢出率明顯提高，且部分GGO與早期肺癌，特別是支氣管肺泡細(xì)胞癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)相關(guān)，故臨床醫(yī)生對(duì)GGO的關(guān)注度提高。目前，肺癌在全世界癌癥死亡原因中占首位，令人遺憾的是臨床上很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期，僅15%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后5年生存率只有15%^[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，Ⅳ期肺癌患者5年生存率僅為2%左右，早期發(fā)現(xiàn)并手術(shù)切除的Ⅰ期肺癌5年生存率為54%～73%^[2]，而以GGO為表現(xiàn)的早期肺癌患者術(shù)后5年生存率可達(dá)100%^[3]。因此，正確認(rèn)識(shí)及處理肺部GGO，對(duì)肺癌的早期診斷、治療及預(yù)后具有重要意義。

一、定義與分類

GGO病灶為1.0～3.0 mm薄層CT掃描到的肺部薄霧狀陰影導(dǎo)致透亮度減弱，伴有完整的血管和支氣管邊界，是一種特殊類型的肺部孤立性結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules, SPN)^[4]。形成原因?yàn)椋?1)肺泡腔內(nèi)有細(xì)胞、液體(如水腫、出血)的不完全填充；(2)肺間質(zhì)因炎癥、水腫、纖維組織增生或因腫瘤等原因而增厚；(3)在呼氣終末時(shí)，肺泡腔內(nèi)空氣量減少，肺間質(zhì)雖正常但單位像素內(nèi)肺泡壁的數(shù)目增加。

GGO是一種非特異性的影像表現(xiàn)，常見(jiàn)于炎性病變、局限性纖維化、細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)、非典型腺瘤樣增生(atypicaladenomatous hyperplasia, AAH)及腺癌等。根據(jù)CT上GGO內(nèi)有無(wú)實(shí)性組織成分可將其分成單純型(pure GGO, pGGO)和混合型GGO(mixed GGO, mGGO)^[5,6]。pGGO病灶完全呈磨玻璃樣改變，在CT縱隔窗上不顯示，病理性質(zhì)大多為BAC或AAH，且大多數(shù)無(wú)外侵性增長(zhǎng)；而mGGO病灶中央呈實(shí)質(zhì)性，周圍為磨玻璃樣改變，病理性質(zhì)則多為腺癌或BAC^[7]。

BAC是一種原位癌，在國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)聯(lián)合出版的肺腺癌新分類中，終止使用BAC這個(gè)術(shù)語(yǔ)，改稱為原位腺癌(AIS)^[8]。由于在新分類出現(xiàn)之前大多數(shù)臨床研究對(duì)象均使用BAC分類，因此本文中仍將繼續(xù)使用BAC這一術(shù)語(yǔ)。

二、GGO中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、鼠類肉瘤病毒癌基因(K–RAS)突變情況及p53的失活

在很多國(guó)家，腺癌是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，而EGFR和K–RAS是肺腺癌中最常見(jiàn)的突變癌基因^[9]。EGFR在肺腺癌早期即可出現(xiàn)，以GGO為主的肺腺癌中，EGFR突變率高達(dá)40%^[10]。Hsu等^[11]認(rèn)為EGFR突變?cè)诩僄GO中較部分實(shí)變或者完全實(shí)變的結(jié)節(jié)更少見(jiàn)。K–RAS突變?cè)诜蜗侔┲幸草^常見(jiàn)，Sakamoto等^[12]發(fā)現(xiàn)AAH中K–RAS的突變率為33%，原位腺癌中為12%，微浸潤(rùn)癌中為8%，高分化腺癌中未見(jiàn)，這提示K–RAS突變的AAH很少進(jìn)展，其突變率在AAH至腺癌的發(fā)展中逐漸降低。

Yoshida等^[13]通過(guò)檢測(cè)GGO中p53的陽(yáng)性率發(fā)現(xiàn)9例pGGO中未檢測(cè)出p53，而9例mGGO和9例實(shí)性結(jié)節(jié)中檢測(cè)出了p53，陽(yáng)性率分別為44%和80%，結(jié)果顯示p53的失活可能與純GGO內(nèi)的實(shí)變有關(guān)，反映了病灶的侵襲性特征。因此他們認(rèn)為p53應(yīng)該是純GGO隨訪策略中有用的生物學(xué)標(biāo)志物。為此我們有理由相信，血清p53自體抗體的檢測(cè)可能是影像學(xué)隨訪的補(bǔ)充，避免不必要的X線暴露并不耽誤手術(shù)時(shí)機(jī)。

三、GGO良惡性的高危因素

目前關(guān)于GGO良惡性的高危因素的研究相對(duì)較少，較認(rèn)可的影像及臨床高危因素為：(1)GGO病灶大小：根據(jù)2014年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的肺癌篩查指南，>5 mm的mGGO及>10mm的pGGO提示惡性。Nakata等^[14]分析了直徑<2 cm的GGO，發(fā)現(xiàn)AAH、BAC、腺癌的平均大小分別為6.8、10.0和12.5 mm，提示GGO體積越大，越有可能有侵襲性。(2)GGO成分在病灶中所占的比例：pGGO的惡性率為18%，而mGGO的惡性率為63%。相對(duì)于GGO病灶，無(wú)GGO成分的實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性率相對(duì)較高^[7]。mGGO中實(shí)性成分占體積越小，病理組織成分中侵襲性也越低^[15]，并建議在肺癌的TMN分期中將T改為測(cè)量腫瘤實(shí)性部分的直徑，即去除GGO成分后的直徑。Matsuguma等^[16]認(rèn)為mGGO中實(shí)性成分跟惡性度直接相關(guān)，并認(rèn)為測(cè)量腫瘤實(shí)性部分的直徑比測(cè)量腫瘤的全部直徑更有利于對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估。(3)GGO的性質(zhì)改變：隨訪過(guò)程中如病灶增大或GGO成分發(fā)生改變常提示惡性的可能。(4)肺癌既往史：Hiramatsu等^[17]發(fā)現(xiàn)肺癌既往史是影響GGO生長(zhǎng)的獨(dú)立因素，雖然機(jī)制不明，但通常認(rèn)為這些新出現(xiàn)的GGO為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶或者復(fù)發(fā)灶，當(dāng)然也可能是不同時(shí)間的第2原發(fā)灶。(5)吸煙史：吸煙指數(shù)越大，惡性的可能性越大。多項(xiàng)研究認(rèn)為吸煙史是GGO進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[18]。

四、診斷

1．正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)檢查：

PET/CT對(duì)GGO的價(jià)值有限^[19]，這可能與微小病灶未能達(dá)到PET/CT的分辨率，或者部分腫瘤如BAC的分化較好及代謝緩慢有關(guān)。Chun等^[20]發(fā)現(xiàn)含有BAC成分的GGO相關(guān)性肺腺癌炎癥性結(jié)節(jié)的氟代脫氧葡萄糖(¹⁸F–FDG)攝取量低，且pGGO、炎癥和惡性結(jié)節(jié)的SUV值均<1.0，這說(shuō)明GGO，特別是小的GGO，PET檢查容易忽略惡性GGO，而造成手術(shù)時(shí)機(jī)的延誤。PET/CT作為一項(xiàng)輔助診查手段，雖然其陽(yáng)性率不高，存在假陰性及假陽(yáng)性，但對(duì)高度懷疑為惡性的GGO病灶，臨床也可應(yīng)用。

2．CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢術(shù)：

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢在SPN的良惡性鑒別中廣泛應(yīng)用，陽(yáng)性率>90%^[6]，而對(duì)于GGO病灶而言，其活檢更容易受到操作過(guò)程中出血等因素的影響，掩蓋GGO，因此其準(zhǔn)確度將比實(shí)性結(jié)節(jié)更低。Shimizu等^[21]對(duì)<2 cm的病灶進(jìn)行經(jīng)皮肺活檢，結(jié)果顯示實(shí)性結(jié)節(jié)的活檢陽(yáng)性率為75.6%，而GGO的活檢陽(yáng)性率只有51.2%。

在肺部實(shí)性結(jié)節(jié)的經(jīng)皮肺活檢中，結(jié)節(jié)的大小是影響活檢陽(yáng)性率的重要因素之一，結(jié)節(jié)越大，診斷的陽(yáng)性率越高。而這一理論是否適用于GGO尚無(wú)定論。Hur等^[22]回顧性分析28例經(jīng)CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺活檢的GGO病例，根據(jù)GGO大小分為3組：≤10、11～20和>20 mm，比較3組間的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度的差異，對(duì)pGGO及mGGO的活檢準(zhǔn)確度亦進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示不同大小GGO的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度無(wú)明顯不同，而在準(zhǔn)確度方面mGGO要優(yōu)于pGGO，可能與pGGO病灶中細(xì)胞含量少有關(guān)。Choi等^[23]發(fā)現(xiàn)，pGGO經(jīng)皮肺活檢的準(zhǔn)確度小于mGGO。

雖然CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢在GGO中的陽(yáng)性率沒(méi)有實(shí)性結(jié)節(jié)高，但對(duì)高度懷疑惡性的結(jié)節(jié)、具有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)或避免過(guò)度手術(shù)治療前需行病理確診的患者，仍是一項(xiàng)行之有效的方法。

3．經(jīng)支氣管鏡肺活檢：

支氣管鏡檢查是診斷SPN的常用方法，結(jié)節(jié)的大小是影響活檢陽(yáng)性率的一項(xiàng)重要因素。根據(jù)2013年ACCP發(fā)布的肺癌診療指南，病灶直徑<20 mm的陽(yáng)性率為34%，>20mm的陽(yáng)性率為63%^[24]。但對(duì)GGO而言，傳統(tǒng)支氣管鏡檢查的陽(yáng)性率可能更低，這可能與GGO病灶定位比較困難有關(guān)，但目前尚無(wú)具體數(shù)據(jù)支持上述觀點(diǎn)。

目前，國(guó)內(nèi)外診斷肺部SPN的新方法包括電磁導(dǎo)航支氣管鏡檢查(ENB)、CT仿真支氣管鏡導(dǎo)航圖像(VBN)、Lung point軟件導(dǎo)航、放射狀氣道內(nèi)超聲(R–EBUS)及引導(dǎo)外鞘(GS)等。Eberhardt等^[25]發(fā)現(xiàn)，超聲支氣管鏡檢查的陽(yáng)性率為69%，ENB的陽(yáng)性率為59%，兩者聯(lián)合的陽(yáng)性率為88%。導(dǎo)航支氣管鏡檢查聯(lián)合其他檢查的陽(yáng)性率平均為70%(46.0%～86.2%)，其中病灶<2 cm的陽(yáng)性率為61.3%，病灶>2 cm的陽(yáng)性率為82.2%^[26]，這些結(jié)果顯示多項(xiàng)技術(shù)聯(lián)合可提高陽(yáng)性率。但這些數(shù)據(jù)均是根據(jù)SPN研究得出，而對(duì)于GGO診斷技術(shù)的研究相對(duì)較少，聯(lián)合使用是否能提高其陽(yáng)性率？Oda等^[7]對(duì)40例肺部GGO患者行EBUS–GS引導(dǎo)下支氣管鏡活檢的陽(yáng)性率為65%，這與之前提到的關(guān)于SPN的診斷陽(yáng)性率相似，該研究結(jié)果顯示，直徑<20 mm的陽(yáng)性率為61.9%，>20mm的陽(yáng)性率為68.4%，與經(jīng)皮肺穿刺活檢的陽(yáng)性率類似。Chavez等^[27]通過(guò)聯(lián)合運(yùn)用VBN、EBUS–GS及X線等成功診斷肺部pGGO，雖然是個(gè)案報(bào)道，但也為今后的研究奠定了基礎(chǔ)。因此，支氣管鏡下活檢，特別是多種新技術(shù)聯(lián)合的支氣管鏡下活檢也是一項(xiàng)值得推薦的判斷GGO性質(zhì)的手段。

五、臨床管理策略建議

綜合2013年ACCP指南^[24]及2014年NCCN肺癌篩查指南，目前GGO的臨床管理策略包括隨訪觀察、進(jìn)一步診斷及外科手術(shù)(圖1)，在進(jìn)行臨床決策時(shí)往往需要綜合考慮患者的臨床病史、CT特點(diǎn)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及個(gè)人意愿，以便做出合理的處理。

1．連續(xù)的低劑量CT隨訪觀察：

由于大多數(shù)惡性病灶都有一個(gè)倍增時(shí)間，一般而言，容積倍增時(shí)間(VDT)在30～400 d時(shí)應(yīng)懷疑惡性的可能。感染性病變的VDT<1個(gè)月，肉芽腫性病變和錯(cuò)構(gòu)瘤的VDT>18個(gè)月。因此如果肺部結(jié)節(jié)保持2年不變，則常提示良性病變^[2,28,29]。但Hasegawa等^[30]發(fā)現(xiàn)，pGGO、mGGO及實(shí)性結(jié)節(jié)的平均容積倍增時(shí)間分別為813、457和149 d，因此認(rèn)為上述結(jié)論并不適用于GGO。根據(jù)ACCP指南^[24]，pGGO直徑≤5 mm者可不做任何特殊處理；直徑>5 mm者建議至少隨訪3年；mGGO直徑≤8 mm者應(yīng)在第3、12、24和36個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，直徑>8 mm者，建議每3個(gè)月隨訪1次，或行進(jìn)一步檢查及手術(shù)治療。GGO經(jīng)過(guò)綜合評(píng)估后考慮惡性可能性低且愿意配合隨訪的患者應(yīng)隨訪觀察。

2．確診：

GGO經(jīng)綜合評(píng)估后考慮惡性度居中者，需進(jìn)行PET檢查、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù)及經(jīng)支氣管鏡活檢，明確GGO的性質(zhì)。另外，對(duì)于GGO病灶惡性程度高但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大的患者，在患者同意的情況下，可先明確GGO的性質(zhì)再?zèng)Q定后續(xù)治療。

3．外科手術(shù)：

對(duì)于GGO而言，目前尚無(wú)明確的外科手術(shù)指征，較認(rèn)可的GGO手術(shù)指征為GGO的性質(zhì)發(fā)生改變，如病灶增大、出現(xiàn)胸膜凹陷或GGO成分發(fā)生改變(pGGO變?yōu)閙GGO或mGGO變?yōu)閷?shí)性結(jié)節(jié))^{[31,32, 33, 34]}。

目前關(guān)于手術(shù)切除范圍及是否行淋巴結(jié)清掃存在爭(zhēng)議，小病灶時(shí)減少切除范圍是否更好尚無(wú)定論。早期肺癌目前多選擇肺葉切除加根治性淋巴結(jié)清掃。而GGO作為特殊類型的SPN，是否具有其特殊性尚不清。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)已確定為ⅠA期肺腺癌中影像表現(xiàn)為pGGO或只有極少實(shí)變的GGO(實(shí)變部分<5 mm)且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可不用進(jìn)行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃，對(duì)純GGO結(jié)節(jié)或部分實(shí)變的GGO(實(shí)變部分>5 mm)則建議行淋巴結(jié)清掃^[35]。對(duì)于pGGO行亞肺葉切除已經(jīng)足夠，不必一定行淋巴結(jié)清掃^[8,36,37,38]。mGGO的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于pGGO，<75px的mGGO(GGO成分<50%)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為21%～26%^[18]。腫瘤直徑>1 cm、癌胚抗原(CEA)>5 μg/L是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要相關(guān)因素，此類患者需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃^[39]。因此，參考以上因素選擇合適的病例行亞肺葉切除術(shù)，效果可能與肺葉切除加根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)相似。

4．其他：

射頻消融術(shù)常用于較晚期的不適合手術(shù)的肺癌患者，但應(yīng)用于肺部GGO患者的相關(guān)報(bào)道較少，Kodama等^[40]對(duì)42例手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者應(yīng)用射頻消融術(shù)治療GGO相關(guān)性肺癌，結(jié)果顯示5年生存率為96.4%，這與GGO相關(guān)早期肺癌切除術(shù)后的5年生存率類似。Iguchi等^[41]的結(jié)果與Kodama等的結(jié)果類似，5年的生存率均較高。但以上2項(xiàng)研究的樣本量均較小，尚不足以證明其可靠性，但可為今后GGO的射頻消融研究奠定基礎(chǔ)，并為不能耐受手術(shù)的GGO相關(guān)性肺癌患者提供了一種理想的治療方式。

參考文獻(xiàn)（略）

（收稿日期：2014-06-03）

（本文編輯：李文慧）