來源：國際肝病

作者：彭亮 高志良

　　肝衰竭患者并發(fā)感染時單用抗生素行嗎？

　　肝衰竭患者病情重、預(yù)后差，缺乏特效治療，病死率高達70%以上，且由于機體內(nèi)免疫功能明顯減弱，患者極易并發(fā)內(nèi)毒素血癥、細(xì)菌及真菌感染。

　　肝衰竭患者易并發(fā)感染的主要原因與其體液免疫和細(xì)胞免疫功能受損有關(guān)。肝功能衰竭時，通常補體合成嚴(yán)重不足，白細(xì)胞移動、吞噬及細(xì)胞內(nèi)殺菌功能下降，纖維連接蛋白缺乏，肝臟庫普弗細(xì)胞吞噬功能及T淋巴細(xì)胞功能下降，以致機體抗感染的能力顯著下降。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌易位是肝衰竭患者并發(fā)感染，甚至發(fā)生多臟器功能衰竭的主要原因之一?；颊呙庖吖δ芟陆?，膽汁及sIgA分泌量明顯減少、腸蠕動減弱，加之低蛋白血癥及門靜脈高壓等因素，致使腸壁充血水腫，引起腸道菌群生態(tài)失衡，出現(xiàn)腸道有益菌如雙歧桿菌等顯著減少、定植抗力下降、腸道細(xì)菌過度生長、腸壁屏障功能受損、腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素等移位，導(dǎo)致自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等的發(fā)生。

　　肝衰竭患者中，繼發(fā)感染以原發(fā)性腹膜炎、肺部感染、泌尿系感染、腸炎、感染性休克多見。從感染的部位來看，以腹腔感染最常見，膽道感染次之，其次是肺部感染，也可發(fā)生多部位繼發(fā)感染。使用廣譜抗菌藥物或者使用抗菌藥物時間較長者，應(yīng)注意消化道和肺部真菌感染。肝衰竭合并細(xì)菌感染中革蘭氏陽性菌的感染有增高趨勢，主要是肺炎球菌與其他鏈球菌屬細(xì)菌，而金葡菌相對較少；革蘭氏陰性菌的感染在腹腔感染、泌尿道感染及下呼吸道感染中仍占有重要的地位，主要為大腸桿菌、克雷伯菌屬以及其他革蘭氏陰性細(xì)菌。臨床上導(dǎo)致感染的真菌主要由條件致病性真菌所致，如假絲酵母菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、毛霉菌屬等，而侵襲性真菌感染部位以肺部感染最為常見。謝冬英等的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，慢加急性肝衰竭患者繼發(fā)感染率達86.0%（160/186），病死率達69.9%（130/186），合并感染者的病死率明顯高于未合并感染者。該研究結(jié)果提示，慢加急性肝衰竭并發(fā)感染與患者肝病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥的發(fā)生及臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，并會對預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。

　　肝衰竭時，腸管定植抗性下降，革蘭氏陰性桿菌過度増長，腸管成為菌血癥和內(nèi)毒素血癥的源頭。肝病變時庫普弗細(xì)胞清除內(nèi)毒素的功能嚴(yán)重受損，同時產(chǎn)生大量促炎因子，又轉(zhuǎn)而加重肝臟損害，腸源性內(nèi)毒素、肝庫普弗細(xì)胞功能和肝臟損害三者密切相關(guān)。內(nèi)毒素血癥損害腎臟和其他組織，還增強體內(nèi)的分解代謝，導(dǎo)致肌肉蛋白加速產(chǎn)生過量的氨，從而誘發(fā)肝腎綜合征和肝性腦病。既往國外研究也表明，內(nèi)毒素在血液循環(huán)中的清除延遲，導(dǎo)致酒精性肝病中肝衰竭的發(fā)展。Gu等研究了乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者體內(nèi)內(nèi)毒素水平的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)慢加急性肝衰竭極期內(nèi)毒素水平最高，提示內(nèi)毒素的動態(tài)變化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可能引起繼發(fā)性肝損傷。

　　固有免疫應(yīng)答與病情的加重也密切相關(guān)。NK細(xì)胞在正常肝臟中非常豐富，能殺傷病毒感染細(xì)胞或某些腫瘤細(xì)胞，在肝炎發(fā)作和恢復(fù)過程中具有雙面功能。內(nèi)毒素血癥時，肝細(xì)胞及肝庫普弗細(xì)胞等釋放化學(xué)趨化因子，征召更多NK細(xì)胞進入肝臟，造成大量肝細(xì)胞損傷甚至肝衰竭。這一點已被有關(guān)研究證實，因此要重視NK細(xì)胞與肝臟疾病的關(guān)系。

　　綜上所述，肝衰竭有幾種兇險的并發(fā)癥，感染是其中重要的一種，也是防治措施可能得力的一種。感染是臨床常見的事件，但在肝病時我們不能只看到癥狀，不能局限于使用抗生素。我們對每一位肝衰竭患者可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生的感染，要看得遠(yuǎn)一些，想得多一些，不僅要積極處理感染，也要預(yù)防可能因感染引發(fā)的病情惡化。因此，單用抗生素不行，可嘗試以下措施：胸腺肽增強免疫；使用益生菌治療，調(diào)整腸道菌群；降低內(nèi)毒素血癥；細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫等。如有可能，應(yīng)盡早進行肝移植，肝移植是挽救生命的最佳措施。

　　激素治療是不是在乙型肝炎肝衰竭發(fā)生后才用？

　　慢性HBV感染是呈全球分布、可引起不良結(jié)局的嚴(yán)重臨床問題。在我國，慢性HBV感染因流行率高而顯得尤為重要。其中乙型肝炎肝衰竭病情發(fā)展迅速，臨床療效欠佳，病死率高達60%——80%，嚴(yán)重危害人們的健康，如何阻斷慢性乙型肝炎向肝衰竭發(fā)展、降低乙型肝炎肝衰竭的病死率，是一個非常棘手的臨床問題。

　　乙型肝炎肝衰竭發(fā)病機制復(fù)雜，在肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中，肝臟經(jīng)受了三重致死性打擊--免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素血癥，其中免疫反應(yīng)造成的損傷在肝衰竭發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。在乙型肝炎肝衰竭病程早期，HBV誘發(fā)機體產(chǎn)生超強免疫反應(yīng)，形成免疫瀑布，T淋巴細(xì)胞功能亢進，肝細(xì)胞受到持續(xù)性免疫攻擊，最終導(dǎo)致大塊或亞大塊肝壞死。因此在乙型肝炎肝衰竭發(fā)病早期以免疫亢進造成肝細(xì)胞損傷為主，故及早調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)、減輕炎癥損傷是治療乙型肝炎肝衰竭的關(guān)鍵，可有效控制病情進展，對降低病死率有著重要的意義。

　　糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫、減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮強大而迅速的抗內(nèi)毒素血癥作用，同時能穩(wěn)定溶酶體膜，保護肝細(xì)胞，理應(yīng)成為治療乙型肝炎肝衰竭的較好選擇。目前，越來越多的研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素在控制乙型肝炎肝衰竭病情進展、降低病死率方面有不錯的療效。但也有一些研究結(jié)果認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素并不能有效控制乙型肝炎肝衰竭患者的病情，并且有可能增加并發(fā)感染、消化道出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險。我們發(fā)現(xiàn)，在乙型肝炎肝衰竭患者中使用糖皮質(zhì)激素能否取得良好的效果與其使用時機有密切關(guān)系。

　　不少學(xué)者往往在慢性乙型肝炎急性發(fā)作進展至肝衰竭后，肝臟炎癥指標(biāo)（如轉(zhuǎn)氨酶）仍明顯升高時才考慮使用糖皮質(zhì)激素。部分醫(yī)生甚至是在肝衰竭中晚期才使用糖皮質(zhì)激素，這時對于仍有肝臟炎癥的患者盡管仍然可以阻止剩余肝細(xì)胞的繼續(xù)壞死，但是患者肝細(xì)胞大量壞死已成事實，免疫亢進已到了后期，使用激素反而增加了并發(fā)感染、消化道出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險，因此此時使用激素可能并不能獲得最大收益。

　　日本Fujiwara等對嚴(yán)重發(fā)作性慢性乙型肝炎患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①確診為慢性乙型肝炎；②PTA＜正常對照60%，TBIL＞51.3μmol/L，ALT＞300 U/L）進行糖皮質(zhì)激素治療臨床研究。42例患者被診斷為嚴(yán)重急性發(fā)作性慢性乙型肝炎，根據(jù)激素使用時間分為早期治療患者（在診斷后10天內(nèi)使用激素）和晚期治療患者（在診斷后大于10天使用激素）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期治療患者痊愈率明顯高于晚期治療患者。

　　本課題組也以98例嚴(yán)重發(fā)作性慢性乙型肝炎患者作為研究對象進行激素早期干預(yù)治療，初步研究結(jié)果亦提示，激素治療組的重癥化率及死亡率（重癥化率為20.0%，死亡率為8.8%）明顯低于對照組（重癥化率為42.0%，死亡率為22.6%），均具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此我們認(rèn)為，對于慢性乙型肝炎嚴(yán)重急性發(fā)作患者，如果我們判斷患者病情有可能進一步惡化甚至進展至肝衰竭時，應(yīng)盡早使用糖皮質(zhì)激素抑制肝臟炎癥反應(yīng)，控制病情進展，不但可以提高治愈率，改善預(yù)后，甚至可以阻止患者病情進展至肝衰竭，使患者獲得最大受益。如果在肝衰竭發(fā)生以后才使用激素，甚至在肝衰竭中晚期使用，對于仍有肝臟炎癥的患者盡管仍然可以阻止剩余肝細(xì)胞的繼續(xù)壞死，但這時候已改變不了患者肝細(xì)胞大量壞死的事實，而且患者免疫狀態(tài)即將進入抑制期，使用激素反而增加了并發(fā)感染、消化道出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險，因此權(quán)衡利弊后我們認(rèn)為，病情進展至肝衰竭后再使用激素可能并不能使患者獲得最大獲益。