會議時間：2015.8.1  16:00-17:00

邀請嘉賓：華海藥業(yè)副總經(jīng)理徐波

會議內(nèi)容紀要：

1.  對722“慘案”的看法，對各企業(yè)的影響有多大？

慘案的說法有點夸張，此次核查實際上與15年初全國藥品注冊管理會議的內(nèi)容關(guān)聯(lián)。由于政策出臺快，要求高，有四個最嚴的要求而被稱為慘案。此次涉及范圍廣，包括企業(yè)、醫(yī)院、臨床CRO等機構(gòu)，共1200多個品種（包括申請臨床和已經(jīng)批準臨床試驗申報生產(chǎn)的），涵蓋了進口藥、仿制藥(做BE)和3類（做驗證性臨床）的品種。

影響：歷史上最大的警示作用。從國家局到省局，動真格的，目的是從過去雜亂無序的研發(fā)過程回歸正規(guī)、科學(xué)性（數(shù)據(jù)真實性、完整性、可追溯性）。實際上國內(nèi)GCP施行了很多年，主要的理論框架與FDA相符，但執(zhí)行不要嚴格。公布的自查內(nèi)容是核查重點，具體的核查標準已書面下發(fā)。主動撤回是否意味著自己有問題？而且目前的申報省局都已經(jīng)核查過了，國家局再查？這次可能更多是警示作用。

目的：1、清理積壓；尤其是對馬上拿到生產(chǎn)文號品種的核查；2、明年實行臨床試驗備案制，特別是仿制藥BE實行備案制（申請后，國家局30日內(nèi)沒有問題答復(fù)可自行開展臨床試驗，因此對臨床試驗機構(gòu)要求非常高），此次核查是為其作鋪墊。

2、對CRO企業(yè)的影響？

國內(nèi)有3、5千家臨床CRO企業(yè)，影響巨大。必需要限期內(nèi)配合申報企業(yè)上報數(shù)據(jù)。雖然本次主要針對的是申請人，但出現(xiàn)問題后由企業(yè)與CRO共同承擔(dān)。國內(nèi)CRO研究水平普遍不高，臨床試驗數(shù)據(jù)不完整、不可追溯普遍存在；但這次主要針對真實性問題，絕對不允許?？赡軙逑吹?/span>1/3-1/2的企業(yè)。

3、現(xiàn)在國家局審評中心存在哪些不合理的現(xiàn)狀？

FDA有一套持續(xù)穩(wěn)定的審評制度、藥品研發(fā)是基于技術(shù)和市場化的競爭；而中國醫(yī)藥行業(yè)是政策導(dǎo)向型，政策一直在變化，影響行業(yè)發(fā)展。

不合理的問題包括：1）CDE人員配置極不合理，擴招7、80人，目前在200人左右，仍然不如臺灣，而美國有3千多人的編制； 2）受理審評程序不同：美國ANDA申請有嚴格數(shù)據(jù)保護期限制，原研藥上市保護5年，理論上到第四年才能仿制，專利到期后仿制藥才能上市。FDA有電子審評系統(tǒng)eCTD,國內(nèi)只有CTD，效率極低。eCTD申報電子管理系統(tǒng)效率很高,所以才有每個藥品生命周期的管理,包括每個藥申報、上市甚至上市后的跟蹤管理。目前國內(nèi)也在研究這個系統(tǒng)； 3）以前人員較少時就分學(xué)科設(shè)立若干部門，如藥理部門。但部門間溝通效率很低，也是申請慢的一個原因；4）收費制度的問題。

4、針對申請方面的不合理，未來哪些方面會有改進

1）近期解決積壓：限流（如離專利到期還有十幾年的占坑申請將取消、技術(shù)審評后加強基礎(chǔ)審評、形式申查、公布《限制審批仿制藥品種目錄》等）；疏通（仿制藥改為一報一批，以前是兩報兩批；現(xiàn)有審評程序的簡化包括部分審評權(quán)利下放到省局；把臨床急需的品種如兒童藥優(yōu)先審批、國際化同步優(yōu)先申批）

2）長遠制度建設(shè)：長遠看要寫到注冊管理辦法中

5、審評改革政策或技術(shù)操作上的難點在哪？

原研藥的數(shù)據(jù)都在國外，因此仿制藥的一致性評價一直沒能深入推進。關(guān)鍵的問題在于如何評價質(zhì)量和療效、如何選擇參照物。很多專利藥沒進入國內(nèi)已經(jīng)被搶仿了，是否用它們作為參照？如某些仿制藥比原研效果只低一點，但價格確實便宜很多,必須拿原研作參照也未必合理。

仿制藥一致性評價已經(jīng)列入解決積壓的法規(guī)里了。3類藥上市時若原研還沒進口，需要開展大的臨床試驗，上市3年內(nèi)完成一致性評價。如原研進口了，需做BE，3年內(nèi)完成即可。沒有進口的如何合理合法地獲取它的原研數(shù)據(jù)是國家局層面考慮的問題。

6、此前國務(wù)院點名CFDA，要求8月15日前需提交藥品審評審批整改方案。審評改革制度能否較快地落地？

這次是疾風(fēng)驟雨式的，應(yīng)該會很快的進行。7.31日CFDA出臺《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策》的十條意見，如果說722是“破”，731就是“立”。

國家局許諾三年內(nèi)解決積壓問題，到2018年回歸正常，基本實現(xiàn)當年申報當年有結(jié)果，和美國一致。為實現(xiàn)此目標，15年必須解決積壓的近2萬多個品種。731的十條征求意見稿剛好截止到8月15日，若無其它問題可能會正式公布。

7、哪些公司會受益？受益的話從時間進程上看需要多久？

10條政策應(yīng)該盡快出臺，看落地執(zhí)行情況。國際品種享有優(yōu)先通道，單獨排隊，加快申請。華海目前在CDE有50多個品種，有一半的品種屬于這個范圍內(nèi)。都是仿制藥，目前已在排隊，正是受益于此。今明兩年可能有十幾個品種獲批，前提是CFDA接受在國外的試驗數(shù)據(jù)。研發(fā)上來講，華海過去針對美國和歐洲進行注冊。目前國內(nèi)有十幾個企業(yè)有制劑出口能力，但通常只有1-2個品種。華海在規(guī)模上、水平及美國歐盟的影響力上是領(lǐng)先的。

8、對積壓品種集中審評，實施的順序如何確定？

歷史上搞過幾次，過去研發(fā)注冊水平低，設(shè)個門檻砍去低水平的?，F(xiàn)在如何設(shè)立門檻是難點。國家局可能不管歷史原因，參照ANDA標準和現(xiàn)有的指導(dǎo)原則設(shè)定統(tǒng)一的尺度。一個品種如申報較多由一個組來集中審評，按統(tǒng)一的標準。如仿制藥首先必須與原研比較（若不是，直接cut）、其次按技術(shù)門檻（如數(shù)據(jù)不完整，不會進入到下一步）。

集中審評不是短期行為，可能持續(xù)到明年；也不只是中心內(nèi)部人員，可能委托一些地方省局。最關(guān)鍵是按尺度和模板統(tǒng)一申評，現(xiàn)有的排隊優(yōu)勢可能就沒有了，跟排隊早晚沒關(guān)系了。

9、《限制審批仿制藥品種目錄》的相關(guān)問題

針對目錄中活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚的仿制藥規(guī)定，如已獲批，三年內(nèi)再審評。這次只是對化學(xué)藥品，不對中藥。

目錄中市場供大于求的品種，指的是有足夠數(shù)量上市的品種才可能列入限制性目錄，是一種警告式目錄，不會對已上市品種形成保護。

10、按新規(guī)定，專利到期前6年方可申請臨床試驗、到期前2年方可申請生產(chǎn)，更早的應(yīng)該退回。新規(guī)定的影響有多大？

在國外，數(shù)據(jù)保護期（美國4年、歐盟8年）到期時可以挑戰(zhàn)專利，之后可申請仿制藥的生產(chǎn)。國內(nèi)沒有數(shù)據(jù)保護期，因為原研大都在國外。所以只能倒推，按專利到期設(shè)限。但專利到期是按什么標準，化合物專利還是制劑專利，是個難點。美國在申報時會填寫的非常明確挑戰(zhàn)哪種專利，而且與專利局共享數(shù)據(jù)庫。

這次6年、2年的限制已經(jīng)能清掉很多3類搶仿的占坑現(xiàn)象，靠賣臨床批件的小研發(fā)公司沒有項目做了。6年之內(nèi)（2020年到期的）的項目已經(jīng)飽和。以前拼速度、占坑改為拼質(zhì)量、成本，精耕細作。而且6年之內(nèi)申報的能達到原研質(zhì)量要求的很少?，F(xiàn)在國家的想法是一個藥批3家（如左乙拉西坦）。以后都卡2年，可能都會同時上報很多。如美國在數(shù)據(jù)保護期到期那一天報上來就都算首仿，會同時批很多家。按國內(nèi)目前的收費標準、研發(fā)生產(chǎn)成本，并不是每一家都能承擔(dān)得起風(fēng)險。以后的首仿可能是一批企業(yè)，在規(guī)定時間內(nèi)都上報，同時獲批。首仿藥的價格優(yōu)勢不再明顯，要拼精細質(zhì)量和成本，如有沒有原料藥。而且現(xiàn)在進口藥也在降價，仿制藥只有價格更低。

11、臨床急需藥品目錄

兒童藥：單獨排隊，但兒童藥的問題可能不在于申批慢的問題。而是研發(fā)難，不能做臨床，定價沒優(yōu)勢。兒童重癥治療還是缺藥，屬臨床急需用品目錄，列入急需目錄也是為了鼓勵企業(yè)的研發(fā)熱情，后面關(guān)于臨床審評的政策還不清晰。兒童用藥是專門針對14歲以下未成年人，成人用藥里減半使用的不算。此項政策可能示范意義大于實際意義。

孤兒藥沒有列入。孤兒藥從藥監(jiān)局角度不好判定，如在美國是，在中國可能不是孤兒藥，需第三方臨床判定。

12、新的藥品注冊管理辦法可能會有哪些方面的改變？

1）新藥定義的改變：新藥概念的改變（以前國外上市、國內(nèi)沒上市就算新藥的概念可能取消，會基于全球化標準重新定義新藥）。分類上的改變，分成三大類：①完全意義的創(chuàng)新藥；②改良型創(chuàng)新藥，如美國的505b2 ，如緩釋制劑；③仿制藥，把3類和6類綜合起來。

（3類藥的出現(xiàn)是因為沒有原研進口藥?，F(xiàn)在有了，只能算6類；未來3類藥劃到大仿制藥的標準里。3、6全部變?yōu)榉轮扑幒?，全?/span>BE不太可能；都實行備案制不太可行?？赡懿糠謧浒?，部分審批。）

2）上市持有人制度的建立。將CMO與有研發(fā)能力公司分開。

3）專利受理方面的改革