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來(lái)自美國(guó)紐約 Hofstra 北岸 LIJ 醫(yī)學(xué)院呼吸、危重癥和睡眠醫(yī)學(xué)科的 Garcia 醫(yī)生等對(duì)肺部淋巴瘤的診療進(jìn)展進(jìn)行了綜述，文章發(fā)表在最近一期的 Curr Opin Pulm Med 雜志上。 概論 原發(fā)性肺淋巴瘤是（PPL）一種非常少見(jiàn)的肺部腫瘤（約占肺部惡性腫瘤的 0.5%-1%），定義為肺實(shí)質(zhì)或者支氣管的淋巴組織異常增生，在發(fā)病時(shí)或者確診后 3 個(gè)月內(nèi)沒(méi)有肺外病變的證據(jù)。可以進(jìn)行骨髓活檢或者影像學(xué)檢查來(lái)除外肺外病變。 PPL 最常見(jiàn)的類型是黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤（MALT），約占 70%-90%，其次是非霍奇金氏、低度結(jié)節(jié)外 B 細(xì)胞淋巴瘤（NHL-B），以及高度彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLCBL）。 還有其他少見(jiàn)的類型，包括淋巴瘤樣肉芽腫、肺部原發(fā)性霍奇金氏淋巴瘤和漿細(xì)胞瘤。PPL 的經(jīng)典定義并不包括肺部以外的淋巴瘤，然而一些專家還是將肺實(shí)質(zhì)以外的病變納入分期中（表 1）。 表 1. 肺部非霍奇金氏淋巴瘤的臨床分期
臨床特征 PPL 的臨床特征沒(méi)有特異性，黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤（MALT）PPL 確診的年齡中位數(shù)是 60 歲。多數(shù) MALT 患者都沒(méi)有癥狀（37%），當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀時(shí)，多以咳嗽、體重減輕、乏力、呼吸困難為主。 結(jié)締組織疾?。–TDs），包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，特別是干燥綜合征，與 16% 的原發(fā)性 MALT 淋巴瘤相關(guān)。干燥綜合征的患者發(fā)生淋巴瘤的幾率比普通人高 6.6-44 倍。 肺部彌漫大 B 淋巴瘤可見(jiàn)于免疫缺陷的患者，比如血管膠原病，伴或者不伴有潛在的肺纖維化，AIDS 以及移植后使用環(huán)孢霉素的患者。彌漫 B 細(xì)胞淋巴瘤通常是有癥狀的，多有呼吸困難、發(fā)熱、體重減輕。 繼發(fā)于肺部淋巴瘤的肺動(dòng)脈高壓很罕見(jiàn)，與血管內(nèi)淋巴瘤而非 PPL 相關(guān)。 病理診斷 MALT 淋巴瘤的特征是小的淋巴細(xì)胞形成團(tuán)塊樣病灶，主要浸潤(rùn)在支氣管粘膜的間質(zhì)中。為排除反應(yīng)性病變，需要頻繁進(jìn)行免疫組化檢查，以確定上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞是否聯(lián)合表達(dá) CD20 和 CD43、B 細(xì)胞以及 T 細(xì)胞標(biāo)記物等。大多數(shù) MALT 淋巴瘤患者 CD5 表達(dá)是陰性的，但也有例外。 約一半 MALT 淋巴瘤是散在分布的，這也許是患者診斷延遲以及沒(méi)有癥狀的原因。過(guò)去，經(jīng)纖支鏡進(jìn)行粘膜或者肺活檢對(duì)診斷 PPL 價(jià)值有限。現(xiàn)在，一系列技術(shù)的進(jìn)步提高了這些微創(chuàng)操作的診斷價(jià)值，尤其是對(duì)多肺葉病變和彌散病變的患者。 這些技術(shù)包括將冰凍活檢技術(shù)和常規(guī)支氣管鏡相結(jié)合、改進(jìn)標(biāo)本組織的保存技術(shù)、細(xì)針針吸（FNA）技術(shù)以及 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢技術(shù)等。 PPL 的支氣管肺泡灌洗液（BAL）通常顯示細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，淋巴細(xì)胞比例升高而巨噬細(xì)胞比例下降。對(duì)肺泡淋巴細(xì)胞進(jìn)行克隆類型和表型分析有助診斷 MALT。 Borie 等發(fā)現(xiàn)，三分之二病例中 B 淋巴細(xì)胞比例升高（超過(guò)淋巴細(xì)胞總數(shù)的 15%），并且在 82% 的病例中可見(jiàn) B 淋巴細(xì)胞的克隆種群。CTD 并發(fā)肺部原發(fā) MALT 淋巴瘤患者與無(wú) CTD 患者相比較，肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)和肺泡淋巴細(xì)胞分型沒(méi)有差別。 然而，進(jìn)行克隆類型的分析對(duì)于診斷 MALT 淋巴瘤依然是非常重要的。典型的 MALT PPL 多是單克隆類型，多見(jiàn) CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-，以及 κ 或者 λ 型。 另一些研究報(bào)道稱對(duì)細(xì)胞灌洗液中的淋巴細(xì)胞免疫球蛋白重鏈（IgH）進(jìn)行基因重排后的 PCR 分析發(fā)現(xiàn)，其比例并不升高。因此，還需要更多的研究來(lái)尋找能夠檢測(cè) PPL 的分子標(biāo)記物。 在肺部彌漫 B 細(xì)胞淋巴瘤中，最常見(jiàn)的類型是中心母細(xì)胞型和免疫母細(xì)胞型。最近，報(bào)道了首例彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLCBL）的間變性大細(xì)胞型亞型病例，對(duì) CD20 和 PAX5 染色陽(yáng)性，而 ALK 染色陰性，尤其是 ALK 染色結(jié)果是區(qū)分間變性 DLCBL（ALK 陰性）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK 陽(yáng)性）的依據(jù)。 分子檢測(cè)技術(shù)是一種創(chuàng)傷較小的診斷 MALT 淋巴瘤的方法，尤其是使用熒光免疫原位雜交技術(shù)（FISH）來(lái)檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液中的 MALT-1 基因重排。一項(xiàng)小型的研究顯示對(duì) MALT 淋巴瘤患者使用這項(xiàng)技術(shù)診斷 MALT-1 基因重排的效率可到達(dá) 4/5，而傳統(tǒng)手術(shù)標(biāo)本診斷 MALT-1 基因的陽(yáng)性率則為 30%-70%。 過(guò)去，診斷 PPL 需要進(jìn)行有創(chuàng)的操作例如手術(shù)肺活檢，而經(jīng)支氣管鏡肺活檢和 CT 引導(dǎo)下細(xì)針?lè)未┐袒顧z（FNA-CT）的標(biāo)本體積太小，而且往往混雜有其他類型的炎癥細(xì)胞。 Ko 等最近報(bào)道了一個(gè)小型的系列病例研究，所有標(biāo)本均由 FNA-CT 獲得。細(xì)胞學(xué)檢查提示標(biāo)本中有小淋巴細(xì)胞，相對(duì)較多的漿細(xì)胞和類漿細(xì)胞，以及大淋巴細(xì)胞纏繞在一起。免疫分型研究確定在所有的病例中都有 B 細(xì)胞的克隆類型，使用 FISH 技術(shù)能夠在每 10 名患者中發(fā)現(xiàn) 4 人有 MALT-1 基因易位，每 4 人中就有 3 人發(fā)現(xiàn)有 3 倍體細(xì)胞。 因此，使用例如 FNA-CT 等微創(chuàng)技術(shù)可基于組織的形態(tài)學(xué)特征來(lái)診斷 MALT PPL，可使用免疫分型或者 PCR 技術(shù)以顯示 B 細(xì)胞的克隆類型，以及使用 FISH 來(lái)觀察細(xì)胞發(fā)生上的異常。 影像學(xué)診斷 PPL 的肺部影像學(xué)表現(xiàn)沒(méi)有特異性。然而，當(dāng)出現(xiàn)孤立的或者多發(fā)的灶性結(jié)節(jié)，團(tuán)塊影或者實(shí)變影，伴有支氣管充氣征或者彌漫的間質(zhì)性病變，需要考慮 PPL 的可能。 胸部 CT 是診斷 PPL 的首選影像學(xué)工具。MALT 淋巴瘤在 CT 上最常見(jiàn)的表現(xiàn)是兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影伴有支氣管充氣征（90%）（圖 1）。
胸腔積液并不常見(jiàn)（10%），約 5%-30% 的患者可見(jiàn)到縱膈淋巴結(jié)腫大。毛玻璃影和小葉間隔增厚也不常見(jiàn)。 在肺部的彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤中，約 50% 的患者可見(jiàn)到孤立的或者多發(fā)的結(jié)節(jié)影 (圖 2)，以及團(tuán)塊影。影像學(xué)上與之鑒別的疾病包括：多中心發(fā)生的肺癌、肺部轉(zhuǎn)移瘤、多灶性肺炎，以及各種形態(tài)的機(jī)化性肺炎。
最近有研究比較了侵入性肺曲霉?。↖PA）和 PPL 在 CT 表現(xiàn)上的差別發(fā)現(xiàn)，PPL 的團(tuán)塊影多無(wú)伴隨的暈征，在實(shí)變的小葉中有支氣管充氣征，并且病灶實(shí)變的密度均勻性減低。 而 IPA 的患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)多具有以下特征：邊緣毛刺、暈征、內(nèi)有空洞，呈邊緣指向胸膜的楔形影。如果出現(xiàn)反暈征，即中心呈毛玻璃影周邊包繞實(shí)性組織，有助于診斷 PPL，區(qū)分出 IPA。 氟脫氧葡萄糖 -PET（FDG-PET）是診斷、評(píng)估淋巴瘤常用的工具，但是用于淋巴瘤分期上的價(jià)值仍然存在爭(zhēng)議。MALT PPL 如果為惰性生長(zhǎng)，其 PET 攝取值會(huì)很低。然而，將 FDG-PET 用于指導(dǎo)活檢的部位以明確診斷還是非常有價(jià)值的。 治療 PPL 是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，因?yàn)榈侥壳盀橹惯€沒(méi)有前瞻性的研究數(shù)據(jù)，所以其現(xiàn)行治療原則多是基于專家觀點(diǎn)而非臨床證據(jù)。 治療上可參照胃部非 HP 感染 MALT 淋巴瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于局限的病灶可采用放療，而對(duì)于彌散的病灶則使用化療，具體的方案應(yīng)使用烷基化制劑（例如苯丁酸氮芥或者環(huán)磷酰胺），或嘌呤類似物（氟達(dá)拉濱或者克拉屈濱）聯(lián)合或不聯(lián)合抗 CD20 單抗，利息妥單抗。使用利息妥單抗的理由是因?yàn)榇蟛糠值?B 細(xì)胞淋巴瘤以及 MALT PPL 都表達(dá) CD20。 Zinzani 等回顧了 17 例經(jīng)活檢證實(shí)的 MALT PPL 患者，使用氟達(dá)拉濱和米托蒽醌（聯(lián)合或者不聯(lián)合使用利息妥單抗）方案的有效性和安全性，顯示該方案完全和部分緩解率相當(dāng)高，分別達(dá)到 82.3% 和 11.8%，無(wú)進(jìn)展生存期為 71 個(gè)月，14 年生存期達(dá)到 100%，并且患者對(duì)該方案耐受良好沒(méi)有明顯毒性。 Okamura 等報(bào)道了對(duì) 8 名確診 MALT PPL 患者單用利息妥單抗治療的情況。該方案使用利息妥單抗每周一次，連續(xù) 8 周。其中 5 人獲得完全緩解，其余病人部分緩解或者病情穩(wěn)定。隨訪的中位時(shí)間是 64 個(gè)月，沒(méi)有死亡或者嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。 目前還需要更多的前瞻性研究來(lái)證實(shí)，在針對(duì) MALT PPL 的治療上，聯(lián)合使用利息妥單抗和化療，或者單用利息妥單抗的有效性和安全性。 Neri 等報(bào)道了一個(gè)包含有較多患者（82 人）的研究，使用傳統(tǒng) CHOP 方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）來(lái)治療彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤。該方案患者耐受良好。其中 77 人（94%）達(dá)到完全緩解。 盡管 PPL 的復(fù)發(fā)率很高（達(dá)到 50%），然而如果病灶局限并且預(yù)期手術(shù)可以切除干凈的話，還是建議首選手術(shù)治療。手術(shù)患者，如果嚴(yán)格掌握指證的話，無(wú)論術(shù)后是否化療，其 5 年生存期均較高。 預(yù)后 肺部原發(fā)的 MALT 淋巴瘤總體預(yù)后較好，然而亞洲人群預(yù)后相對(duì)較差。無(wú)論原發(fā)部位（胃腸道來(lái)源或非胃腸道來(lái)源），還是疾病分期（彌散或局限），MALT 淋巴瘤的 5 年生存率均超過(guò) 85%。 與 MALT 淋巴瘤不同，直到最近，彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）還被認(rèn)為是一種預(yù)后不良的疾?。? 年生存率 0-60%），進(jìn)展較快而且容易復(fù)發(fā)。 然而，Neri 等報(bào)道使用 CHOP 方案治療 DLBCL PPL，可使患者的無(wú)事件生存率超過(guò) 90%，10 年總體生存率超過(guò) 92%。 能夠影響 MALT 淋巴瘤對(duì)治療的反應(yīng)以及生存的因素目前還不清楚。出現(xiàn) B 類癥狀和血清 LDH（乳酸脫氫酶）升高預(yù)示著 5 年生存率不高（分別為 76% 和 0，以及 86% 和 30%）。Borie 等一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，年齡和疾病的分期與預(yù)后不良相關(guān)。 腫瘤血管密度（MVD）這一概念可以用來(lái)反應(yīng)淋巴瘤里面的新生血管，它是淋巴細(xì)胞、成血管前基質(zhì)細(xì)胞、骨髓細(xì)胞浸潤(rùn)在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞總體反應(yīng)的結(jié)果。 MVD 可以用來(lái)觀察預(yù)后，當(dāng) MVD 升高時(shí)，往往與患者總體預(yù)后不良以及疾病進(jìn)展較快相關(guān)。非 MALT 淋巴瘤以及血清 LDH 升高，分期在ⅡE 期以上的腫瘤中 MVD 會(huì)升高。 也有人質(zhì)疑 PPL 的組織類型（MALT 與非 MALT 淋巴瘤）在預(yù)后中所扮演的角色。這一問(wèn)題需要前瞻性的研究來(lái)回答。 結(jié)論 PPL 很罕見(jiàn)，肺部淋巴瘤最常見(jiàn)的類型是 MALT 淋巴瘤和 B 細(xì)胞淋巴瘤。前者通常沒(méi)有癥狀并且預(yù)后較好，與之相反，后者通常會(huì)有呼吸系統(tǒng)癥狀和全身癥狀。 最近的研究提示如果治療得當(dāng)?shù)脑?，預(yù)后相對(duì)較好。遺憾的是，目前的尚沒(méi)有肯定的治療方法，現(xiàn)行的方案多來(lái)源于專家意見(jiàn)，而非隨機(jī)對(duì)照研究的循證結(jié)論。 要點(diǎn) 1. 最常見(jiàn)的肺部原發(fā)淋巴瘤是 MALT 淋巴瘤（70%-90%），其次是彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（5%-20%）。 2. MALT PPL 最常見(jiàn)的 CT 表現(xiàn)為兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影并有支氣管充氣征，PET-CT 掃描指導(dǎo)下活檢可以提高陽(yáng)性率。 3. CT 引導(dǎo)下肺活檢，經(jīng)支氣管鏡肺活檢以及細(xì)胞活檢等技術(shù)都可以提供足夠病理診斷的組織樣本。 4. 免疫分型 /PCR 技術(shù)，以及 FISH 技術(shù)都可以用來(lái)確定 B 細(xì)胞的克隆類型，以及細(xì)胞發(fā)生的異常（MALT-1 基因）。 5. 需要更多的研究來(lái)評(píng)價(jià)免疫化學(xué)治療對(duì) MALT 淋巴瘤的價(jià)值。 本文來(lái)自丁香園呼吸頻道，系丁香園原創(chuàng)。 |
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