作者：中山大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科 楊岫巖

來源：楊氏書屋

　　雖然糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）已經(jīng)在臨床上應用了半個多世紀，是臨床應用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了各自的激素用藥習慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常泛濫。而且在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問題。因此，激素的臨床運用，雖然不是一個新穎的問題，卻是一個值得討論的話題。

似是而非？讀不懂你的撲朔迷離　　

　　1.一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5 mg/kg的病人，有3種用法：（10 mg，每日3次）、（30 mg，每日1次）、（60 mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？

　　2.一位需要靜脈注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，還是用等效劑量的甲基潑尼松龍40 mg？

　　3.一個需要較長時間使用小劑量激素的結(jié)締組織病患者，有人感覺每日一劑1.5 mg的地塞米松比每日一劑10 mg的潑尼松（等效劑量）更有效，能用地塞米松嗎？

　　4.每月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對嗎？

　　在激素臨床應用中，就是有許許多多，類似這樣似是而非的問題，雖然都可以獲得控制癥狀的“滿意”療效，但是在長期的激素使用者中，卻帶來了不少遠期不良反應的問題。因此，雖然每個醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中又有許多的醫(yī)生在錯誤地或不合理地使用激素。

副作用，想說愛你不容易　　

　　臨床上長期使用激素形成的主要不良反應包括：

　　1．醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進：表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。這些副反應多在停藥后可以逐漸地自行消失或減輕。

　　2．醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：大劑量長期使用激素，抑制了垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30 mg/d）2周以上，可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、心律不齊、低血壓、電解質(zhì)紊亂等。這種反應的強度與激素的劑量、療程和種類有關(guān)。

　　從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應的角度認為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定。短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥。例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7天之內(nèi)者，則需要先減藥后撤藥；潑尼松30 mg/d×2周者，可以每3~5日減少潑尼松5 mg/d的劑量，而潑尼松50 mg/d×8周者，則需要每10~14日減少潑尼松5 mg/d的劑量。地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利。

　　3．誘發(fā)和加重感染：長期應用糖皮質(zhì)激素使機體防御機能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U散。一般來說，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機體抗感染的免疫功能；當潑尼松＞15mg/d時，可能出現(xiàn)結(jié)核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機體抗感染的免疫功能。糖皮質(zhì)激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險性愈高。

　　4．誘發(fā)和加重潰瘍：消化性潰瘍是激素常見的不良反應之一，與劑量有關(guān)。

　　5．骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折：骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄用量及使用時間有關(guān)。

　　6．無菌性骨壞死：接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者，很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。

　　7．對生殖功能的影響：糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視病情原發(fā)病的需要而使用，不要因為月經(jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復。

　　妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對胎兒的影響問題仍有爭論。一般認為，潑尼松不易通過胎盤屏障，如果劑量≯30 mg/d，對胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會對胎兒的發(fā)育有影響。

　　8．對兒童生長發(fā)育的影響：糖皮質(zhì)激素影響兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的。多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標準大劑量激素（如每日潑尼松1 mg/kg體重）治療后，會立即停止長高。因此對于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程。

　　不少醫(yī)生采用一種“樸素的臨床思維”治療兒童風濕?。赫J為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，因此對重癥的兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而長期依靠激素治療，反而導致生長發(fā)育障礙。

　　科學的臨床思維是：環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期的細胞（骨髓和生殖細胞），而對靜止期的細胞并不敏感。兒童卵巢尚未發(fā)育排卵，仍處在靜止期，因此對環(huán)磷酰胺的耐受性更佳。

　　臨床上幾乎見不到因為兒童期使用過環(huán)磷酰胺，導致終身無月經(jīng)的女性紅斑狼瘡患者。相反，我們常常遇見長期依靠激素治療，導致生長發(fā)育障礙的兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得我們深思

　　9．行為與精神異常：文獻認為，有精神異常病史的患者使用糖皮質(zhì)激素易導致其復發(fā)。即使無精神病史者也可因糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)精神異常。

副作用，我可以這樣拒絕你！　　

　　當一個病人確實需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠期副作用。但多數(shù)情況下，臨床使用激素是需要一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對于這些長療程的激素使用者，需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。

　　1．選用哪一種激素？

　　激素類藥物按其作用時間的長短分為短效激素（可的松、氫化可的松），中效激素（潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍）和長效激素（地塞米松、倍他米松）。

　　長效激素的抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏常常靜脈注射地塞米松，而治療慢性的自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徯阅I炎等），應用地塞米松就不合理了，這時如果病情重，或不能口服，正確的做法是靜脈注射甲基潑尼松龍。短效激素（可的松、氫化可的松等）對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。

　　臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素，其中最常用的是潑尼松。需要注意的是，潑尼松是前體藥，進入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性，價格上，潑尼松龍片比潑尼松片昂貴得多，因此，對于肝功能正常者，可選用潑尼松；而肝功能嚴重受損害者，則需選用潑尼松龍。但如果病人不能口服，需要靜脈注射激素，則選用甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。危重的自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徫Ｏ螅３Ｐ枰谆鶟娔崴升垱_擊治療。

　　2．如何口服潑尼松？

　　在臨床工作中，有些醫(yī)生主張隔日1次口服潑尼松或每日1次，有些則每日3次。如何科學地運用潑尼松，才能既達到較好的抗炎療效，又減少副作用？

　　首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征，半夜0~2點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨的峰值。

　　因此，夜間睡前口服一劑潑尼松是錯誤的。每日三次口服潑尼松，也會嚴重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥還會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。

• 如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松。

• 如果計劃較長時間使用激素（如抗風濕治療），則應該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服潑尼松。將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害輕，但療效也相對較差。因此，隔日一次口服潑尼松不主張在治療初期應用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。

　　3．如何評價每月肌肉注射1次“超長效”激素？

　　臨床上常常遇見一些風濕病病人，曾經(jīng)反復肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松等。在一些學術(shù)會議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達松治療類風濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會上交流。我們認為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象。

　　泰必治是地塞米松和保泰松的復方制劑。前面談過，抗風濕治療的激素應選用潑尼松，而非地塞米松；保泰松是一種非甾體抗炎藥，雖有很強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但由于其嚴重的毒副反應，早已被我國列入淘汰藥品。國產(chǎn)的保泰松早被勒令淘汰，有何理由繼續(xù)使用進口的保泰松？因此，反復注射泰必治無疑是不明智的選擇。

　　康寧克通A、得寶松和利美達松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個月左右。每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，這對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力。然而，在藥效維持1個月的同時，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。

　　對于寡關(guān)節(jié)受累的頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射得寶松或利美達松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張反復使用，一般要求間隔期3個月以上，一年不超過三次。