耐萬古霉素腸球菌感染防治專家委員會(huì)

　　腸球菌廣泛分布在自然界，常棲居人、動(dòng)物的腸道和女性泌尿生殖系統(tǒng)，是人類的正常菌群之一。近年來，由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，使原本就對(duì)β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類抗菌藥物具有內(nèi)在抗藥性的腸球菌耐藥性進(jìn)一步擴(kuò)大，逐漸形成了多重耐藥菌。在我國，耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，VRE已成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一，它的產(chǎn)生對(duì)臨床微生物學(xué)和流行病學(xué)提出了新的挑戰(zhàn)。

一、相關(guān)概念

１．腸球菌：腸球菌為革蘭陽性球菌，多數(shù)菌種為短鏈狀排列，一般無芽胞、無莢膜，最適生長溫度37℃，最適pH值4.7～7.6。在需氧革蘭陽性球菌中，腸球菌是僅次于葡萄球菌的重要院內(nèi)感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心內(nèi)膜炎，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致膿毒癥，病死率達(dá)21.0％ ～27.5％。在分離的腸球菌菌種分布中，糞腸球菌占絕大多數(shù)，其次為屎腸球菌。

２．天然耐藥：天然耐藥又稱固有性耐藥，指細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物具有天然的耐藥性，通常由染色體基因決定，并會(huì)子代相傳。腸球菌與其他臨床上重要的革蘭陽性菌相比，具有更強(qiáng)的天然耐藥性，存在對(duì)頭孢菌素類、部分氟喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物天然耐藥。

３．獲得性耐藥：獲得性耐藥指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，改變代謝途徑，使其自身具有抵抗

抗菌藥物而不被殺滅的能力，可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體，繼而代代相傳。腸球菌在大量廣譜抗菌藥物使用的前提下，出現(xiàn)了對(duì)β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、紅霉素、

氯霉素、利福平等藥物的獲得性耐藥，其耐藥機(jī)制各不相同。

４．耐萬古霉素腸球菌：腸球菌在使用糖肽類抗菌藥物（萬古霉素）治療過程中，其自身代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使細(xì)菌對(duì)糖肽類（萬古霉素）抗菌藥物敏感性下降，甚至出現(xiàn)敏感性完全喪失，即為臨床的VRE感染。

５．細(xì)菌定植：各種微生物（細(xì)菌）在人體中不同部位定居和不斷生長、繁殖后代，但不產(chǎn)生臨床癥狀，并不引起機(jī)體致病。這種現(xiàn)象通常稱為“細(xì)菌定植”。定植的微生物必須依靠人體不斷供給營養(yǎng)物質(zhì)才能生長和繁殖，才能進(jìn)而對(duì)人體產(chǎn)生影響（如導(dǎo)致感染）。

６．去污染：去污染是人為地將機(jī)體的正常菌群或已定植的細(xì)菌，部分或全部去除的一種防止感染措施，一般可分為全部去污染和選擇性去污染兩個(gè)類型。

（１）全部去污染：為了防止手術(shù)后感染，在術(shù)前常常先給患者施用各種強(qiáng)力的廣譜抗菌藥物，試圖在“絕對(duì)無菌”條件下進(jìn)行手術(shù)，以保證手術(shù)成功。（２）選擇性去污染：選擇性去污染就是采用窄譜抗菌藥物，有針對(duì)性地去除某一類細(xì)菌。

二、耐萬古霉素腸球菌的耐藥機(jī)制

腸球菌在使用萬古霉素治療時(shí)，通過合成低親和力的粘肽前體，使細(xì)菌的粘肽鏈末端成分發(fā)生改變，改變了萬古霉素的作用位點(diǎn)，消除了與萬古霉素結(jié)合的靶位，導(dǎo)致VRE的產(chǎn)生。

VRE可分不同表型和基因型，不同分型決定了對(duì)萬古霉素和替考拉寧的不同耐藥性。VRE耐藥基因可以轉(zhuǎn)移給金黃色葡萄球菌等其他陽性菌。

三、耐萬古霉素腸球菌的流行現(xiàn)狀及傳播方式

在最新公布的2008年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)3207例腸球菌中，分離出VRE糞腸球菌６例（均為VanA型），屎腸球菌43例（37例VanA型，６例VanB型）。常見分離出VRE的部位包括尿、傷口、血、導(dǎo)管等。

VRE可通過患者之間傳播，也可通過醫(yī)護(hù)人員將耐藥菌傳給其他患者，污染的環(huán)境、醫(yī)療器械、各種用具均可傳播VRE。

四、VRE感染發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素

目前常見的VRE感染發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：

１．嚴(yán)重疾病，長期住ＩＣＵ病房的患者；

２．嚴(yán)重免疫抑制，如腫瘤患者；

３．外科胸腹腔大手術(shù)后的患者；

４．侵襲性操作，留置中心靜脈導(dǎo)管的患者。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查（略）

六、VRE感染的治療

本共識(shí)所推薦的治療方法和劑量完全建立在成人和肝腎功能正常的患者。

耐萬古霉素腸球菌可在腸道內(nèi)定植，嚴(yán)重的耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染通常發(fā)生在抵抗力低下的患者，且常常有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，其有效的抗菌藥物治療顯得尤為重要。通過檢測(cè)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物（如氨芐西林、慶大霉素、萬古霉素、紅霉素、氯霉素、利福平、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和喹諾酮類、利耐唑胺等）的敏感度，確定使用何種藥物治療。同時(shí)可使用抗菌機(jī)理不同的抗生聯(lián)合使用，增加藥物的敏感性。

　　對(duì)VRE感染的患者，總的抗菌藥物使用原則是：檢測(cè)細(xì)菌對(duì)所有可能獲得的抗菌藥物的敏感度，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物予以治療。對(duì)于不同部位感染VRE，綜合抗

菌藥物敏感性及抗菌藥物在該組織的聚集濃度，決定使用何種抗菌藥物。具體方案可參考如下。

（一）腹腔感染

對(duì)于腹腔感染的患者，其病情相對(duì)較重或者是在大手術(shù)（肝臟移植、腎臟移植）之后。及時(shí)有效地抗菌藥物治療，往往是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。因此，我們必須盡可能根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物。建議治療方案如下：

１．對(duì)萬古霉素和替考拉寧均耐藥（VanA基因型）：

（１）若菌株對(duì)青霉素類敏感：大劑量氨芐西林／他唑巴坦（8～12ｇ／ｄ，間隔4～6ｈ）（Ⅱ３）；（２）氨芐西林／舒巴坦3ｇ／次，間隔6ｈ＋鏈霉素（0.5～1）ｇ／次，間隔12ｈ，或慶大霉素（1～1.7）mg／（kg·d），每8小時(shí)1次（Ⅱ２）；（３）利耐唑胺600mg，１次／日或間隔12ｈ（Ⅱ１）。（４）替加環(huán)素（Tigecycline）首劑100mg，其后50mg，間隔12ｈ（Ⅱ２）。

２．對(duì)萬古霉素耐藥而對(duì)替考拉寧敏感或部分敏感（VanB基因型）：

（１）替考拉寧0.4ｇ／ｄ，給藥２次／ｄ（Ⅱ１）；

（２）聯(lián)合用藥：替考拉寧0.4ｇ／ｄ＋慶大霉素（１～1.7）mg／kg（Ⅱ２）；替考拉寧0.4ｇ／ｄ＋環(huán)丙沙星（或其他喹諾酮類抗菌藥物）每次（200～400）mg間隔12ｈ（Ⅱ２）；

（３）利耐唑胺每次600mg，１次／ｄ或間隔12ｈ（Ⅱ１）。

（４）替加環(huán)素，首劑100mg，其后50mg，間隔12h（Ⅱ２）

對(duì)于器官移植的患者，出現(xiàn)ＶＲＥ腹腔感染時(shí)，在使用抗ＶＲＥ抗菌藥物治療的同時(shí)，往往建議使用抗真菌藥物（氟康唑400mg／d）預(yù)防真菌（Ⅱ２）。

在使用抗菌藥物治療時(shí)，具體停藥時(shí)間尚無明確循證醫(yī)學(xué)報(bào)道，建議根據(jù)細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)陰情況決定不同患者療程。

（二）泌尿系VRE感染

有研究表明，由于氨芐西林在尿道組織呈高濃度，因而對(duì)于VRE所致尿路感染可單獨(dú)用氨芐青霉素治療，亦可使用藥物聯(lián)合治療。

１．氨芐西林／他唑巴坦３ｇ／次，間隔６ｈ（Ⅱ１）。

２．氨芐西林／他唑巴坦３ｇ／次，間隔６ｈ＋慶大霉素（１～1.7）ｍｇ／ｋｇ（Ⅱ１）。

３．對(duì)替考拉寧敏感可考慮替考拉寧0.4ｇ／ｄ＋慶大霉素／環(huán)丙沙星（Ⅱ１）。

４．利耐唑胺600mg，１次／ｄ或間隔12ｈ（Ⅱ１）。

５．呋喃妥因100mg，間隔８ｈ，磷霉素（２～４）ｇ／ｄ，療程２～４周（Ⅱ１）（只用于泌尿系感染）。

在泌尿系抗感染治療中，應(yīng)根據(jù)具體感染部位而決定抗感染療程，建議根據(jù)細(xì)菌學(xué)（尿培養(yǎng)）結(jié)果決定治療時(shí)間。

（三）菌血癥和心內(nèi)膜炎

目前無可靠的有效治療，在國外推薦使用奎奴普丁、達(dá)福普丁或利耐唑胺治療，替考拉寧對(duì)部分（VanB）菌種有效。目前國內(nèi)推薦的治療總原則是根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗菌藥物、及時(shí)、足量、足療程。

１．替考拉寧400ｍｇ，間隔12ｈ，聯(lián)合慶大霉素（１～1.5）ｍｇ／ｋｇ間隔８ｈ，療程４～６周（Ⅱ２）。

在這個(gè)聯(lián)合治療方案中，慶大霉素起協(xié)同作用，因此應(yīng)將其控制在低血漿濃度，以防止所帶來的不良反應(yīng)（峰濃度不超過４μｇ／ｍｌ）（Ⅱ１）。

２．利耐唑胺600ｍｇ，間隔12ｈ，療程原則上小于４周（Ⅱ１）。

３．達(dá)托霉素６ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）（Ⅱ２）。

４．奎奴普丁／達(dá)福普丁7.5ｍｇ／ｋｇ，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管（Ⅱ２）。

５．新納西7.5ｍｇ／ｋｇ，間隔８ｈ，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管。

　　在留有深靜脈導(dǎo)管的患者，腸球菌往往容易在導(dǎo)管尖端定植，而出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)性膿毒癥。因此，對(duì)于此類患者在考慮抗菌藥物治療的同時(shí)，必須首先考慮盡早拔除導(dǎo)管，消除感染源（Ⅱ１）。雖有報(bào)道使用多西環(huán)素及氯霉素治療可取得一定的療效（有效率57％ ～61％），但往往因患者伴有其他多臟器功能的損傷，單一用藥治療效果欠

佳。建議盡量避免單一用藥，自療程初期即使用不同抗菌藥物聯(lián)合治療；如替考拉寧與慶大霉素聯(lián)用具有明顯的協(xié)同作用。

６．替考拉寧＋慶大霉素／環(huán)丙沙星（Ⅱ２）。

７．利耐唑胺600ｍｇ，１次／ｄ或間隔12ｈ（Ⅱ１）。

８．達(dá)托霉素６ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）（Ⅱ２）。

９．奎奴普?。_(dá)福普丁7.5ｍｇ／ｋｇ，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管（Ⅱ２）

（四）醫(yī)院獲得性肺炎的治療

對(duì)于肺部感染的患者，痰培養(yǎng)見到VRE，是否予以抗感染治療，目前意見尚未統(tǒng)一。部分專家認(rèn)為VRE在呼吸系統(tǒng)中僅僅為定植，而并非真正意義的感染。因此，在培養(yǎng)出這些細(xì)菌時(shí)，我們要綜合考慮細(xì)菌的致病力和宿主的免疫狀態(tài)。當(dāng)患者的臨床癥狀體征不支持感染時(shí)，應(yīng)不考慮選用或立即停用不必要的廣譜抗菌藥物。如確切考慮VRE與致病有關(guān)，可考慮予以利耐唑胺（VanA型）和替考拉寧（VanB型）治療。

（五）VRE定植患者的干預(yù)

研究表明VRE對(duì)臨床最常見的影響就是腸道內(nèi)的VRE定植，這種定植不引起臨床癥狀，但可持續(xù)存在相當(dāng)長的時(shí)期，并可成為VRE傳播給其他患者的儲(chǔ)菌庫。某些VRE定植的患者存在發(fā)生VRE感染的危險(xiǎn)，包括血液病患者、腫瘤患者、ICU患者、實(shí)體器官（尤其是腹部器官）移植受體。

VRE的定植在VRE的感染和傳播的過程中發(fā)揮著非常重要的作用。因此我們建議：定期對(duì)醫(yī)護(hù)人員，尤其是重點(diǎn)工作部門（ICU、麻醉科、外科）工作人員進(jìn)行VRE定植的篩查；

對(duì)于外科醫(yī)生如確定VRE定植，建議暫停其手術(shù)，避免手術(shù)污染；定期對(duì)醫(yī)院長期住院患者進(jìn)行VRE定植的篩查；制定本院VRE定植動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體系，觀察變化趨勢(shì)。

七、VRE感染報(bào)告、感染控制及預(yù)防對(duì)策

VRE定植于腸道通常不引起感染癥狀（腹瀉），但如果患者存在著高危因素，VRE可感染患者并引起臨床癥狀。因此，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中篩查VRE是必要的（Ⅱ２）。如確診為VRE感染，需立即啟動(dòng)相關(guān)報(bào)告流程及措施。

（一）VRE感染的報(bào)告

及時(shí)電話報(bào)告院感部門，啟動(dòng)院感緊急應(yīng)急程序，并及時(shí)上報(bào)醫(yī)院管理部門。

（二）VRE感染控制措施

１．將感染或帶定植菌的患者隔離于單間、隔離單位或?qū)⑼惢颊吒綦x于較大的病房；

２．告知工作人員和患者有關(guān)注意事項(xiàng)，減少工作人員與患者在病房內(nèi)的傳播，患者醫(yī)療護(hù)理物品專用；

３．工作人員接觸感染或定植患者后要加強(qiáng)洗手，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)六步洗手法進(jìn)行認(rèn)真洗手，配合速干手消毒劑消毒；

４．每天嚴(yán)格用含有效氯1000ｍｇ／Ｌ的消毒劑擦拭物體表面；

５．醫(yī)療護(hù)理患者時(shí)要穿隔離衣，戴一次性手套、帽子、口罩等防護(hù)措施；

６．VRE感染患者產(chǎn)生的醫(yī)療廢物應(yīng)裝入雙層黃色塑料袋有效封口，袋外加注特殊感染警示標(biāo)示，與醫(yī)療廢物暫存處專職人員專項(xiàng)交接；

７．?dāng)y帶VRE的手術(shù)醫(yī)生不得進(jìn)行手術(shù)，直至檢測(cè)轉(zhuǎn)為陰性。

（三）對(duì)于VRE感染的預(yù)防

醫(yī)院各相關(guān)部門必須制定一個(gè)檢測(cè)、預(yù)防、控制VRE感染和暴發(fā)流行的詳細(xì)計(jì)劃，計(jì)劃應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：

１．合理掌握萬古霉素使用適應(yīng)證：在醫(yī)院內(nèi)應(yīng)用萬古霉素已確證是VRE產(chǎn)生和引起暴發(fā)流行的危險(xiǎn)因素。因此，所有醫(yī)院包括從未使用過萬古霉素的醫(yī)院和其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)，都應(yīng)制訂一個(gè)全面的抗菌藥物使用計(jì)劃。嚴(yán)格掌握萬古霉素和相關(guān)糖肽類抗菌藥物使用的適應(yīng)證（Ⅱ２）。

２．對(duì)每一位醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行VRE相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)：醫(yī)院應(yīng)有一個(gè)針對(duì)全體醫(yī)務(wù)人員（包括進(jìn)修生、學(xué)生、實(shí)驗(yàn)室人員，藥師等）的繼續(xù)教育計(jì)劃，內(nèi)容應(yīng)包含VRE感染流行的有關(guān)

概念、VRE感染對(duì)患者費(fèi)用、療效的潛在影響。由于VRE感染的發(fā)現(xiàn)和控制都需要所有醫(yī)務(wù)人員高度警惕和高標(biāo)準(zhǔn)的操作方法，因此相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)和培訓(xùn)是必要的（Ⅱ２）。

３．提高臨床微生物室在檢測(cè)、報(bào)告和控制VRE感染中的作用：臨床微生物檢驗(yàn)室是預(yù)防VRE感染在醫(yī)院流行的第一道防線，即時(shí)、準(zhǔn)確地鑒定和測(cè)定腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥的能力，對(duì)診斷VRE定植和感染、避免問題復(fù)雜化都有極其重要的作用（Ⅱ１）。因此，我們必須做好VRE實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)工作。

４．當(dāng)VRE的定植或感染只發(fā)生在一個(gè)病房的某個(gè)患者時(shí)，要將VRE從醫(yī)院徹底根除是很容易實(shí)現(xiàn)的，但如果VRE感染已在一個(gè)病房發(fā)展成局部性流行或已擴(kuò)散到了其它病房或社會(huì)時(shí)，要根除它就變得困難且費(fèi)用又高。因此必須盡最大努力減少以至消除VRE在患者之間的傳播（Ⅰ）。

耐萬古霉素腸球菌已成為醫(yī)院感染的重要病原菌，該菌的傳播流行給醫(yī)院感染的控制和預(yù)防帶來極大困難。我國對(duì)萬古霉素的臨床應(yīng)用并非十分廣泛，但也出現(xiàn)了耐藥菌株。因此必須嚴(yán)格控制萬古霉素應(yīng)用的適應(yīng)證，以延緩耐藥性的產(chǎn)生，積極研究和開發(fā)新的抗VRE的藥物，應(yīng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員等進(jìn)行VRE感染流行的宣傳教育及采取感染控制措施。

實(shí)驗(yàn)室也應(yīng)做到快速分離和鑒定VRE，特別是要建立準(zhǔn)確、快速、容易推廣和普及的檢測(cè)方法，以阻止VRE感染的傳播和擴(kuò)散，避免VRE感染引起嚴(yán)重的院內(nèi)感染和多重耐藥菌

株的產(chǎn)生。