嬰兒血管瘤的藥物治療

xine2009 2015-09-11

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嬰兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是最常見的嬰兒良性腫瘤，在白人兒童中發(fā)病率可達10%，男：女的比例為1：3。在早產(chǎn)兒或低體重新生兒中的發(fā)病率可高達22%～30%^[1]。IH在嬰兒期的前6個月有著一個快速增殖期，主要表現(xiàn)為新生血管的快速增生。然后是一個典型的具有特征性的自發(fā)消退期，最長可以持續(xù)5～6年的時間。最終是一個延續(xù)10年左右的恢復(fù)期，主要表現(xiàn)為血管組織逐漸被纖維脂肪組織所替代^[2]。雖然血管瘤具有自行消退的特點，但其是否需要治療一直存在爭議。但近期文獻顯示，實際上，成年以后，近50%的血管瘤患者仍有毛細血管擴張、瘢痕形成、纖維脂肪組織殘留以及上皮萎縮等美容方面的后遺癥^[3]。極少數(shù)增殖迅速且伴隨嚴重并發(fā)癥的血管瘤還可能導(dǎo)致嚴重功能障礙，甚至危及生命。根據(jù)2005年中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔頜面外科專業(yè)委員會脈管性疾病學(xué)組血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南，當出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)立刻進行積極治療：（1）IH快速增長，生長在口腔、顏面等重要部位、危及生命或重要器官功能者。（2）IH伴出血、感染或潰瘍；（3）IH伴血小板減少綜合征（ Kasabach-Merritt 綜合征）^[4] 。目前，治療血管瘤的方法主要有藥物治療、激光治療及手術(shù)治療等。但對于大型重癥伴有嚴重并發(fā)癥的IH，藥物治療無疑是最有效和迅速的。本綜述主要介紹了目前在IH治療領(lǐng)域中常用的藥物及其作用機理，為將來進一步合理化治療IH提供一定的參考。

1．糖皮質(zhì)激素的治療

糖皮質(zhì)激素自上世紀60年代治療IH以來，一直是治療重癥IH的首選藥物^［5］。伴發(fā)充血性心力衰竭、血小板減少癥、影響視力或呼吸等重要功能以及病變位于易產(chǎn)生畸形的解剖部位等的血管瘤，都是口服激素治療的適應(yīng)證。有一個回顧性研究發(fā)現(xiàn)，用糖皮質(zhì)激素治療過程中，有三分之一的IH患兒皮損明顯消退，有另外三分之一的患兒皮損穩(wěn)定沒有發(fā)展，最后三分之一的患兒對于糖皮質(zhì)激素治療不敏感^[6]。目前有兩種口服糖皮質(zhì)激素的治療方法。第一種是系統(tǒng)口服大劑量強的松，一般劑量為2～4mg /kg/d,每日一次早上口服。如用藥后2周內(nèi)IH停止生長或變小，則繼續(xù)同樣劑量；如療效不明顯，增加劑量至5 mg /kg/d，2 周后再次評價療效。第6～8 周內(nèi)逐漸減少劑量直至停藥^[7]。另外一種糖皮質(zhì)激素的使用方法是IH的局部病灶內(nèi)注射。其中最為常用的是曲安奈德和倍他米松^[8]。出于減少糖皮質(zhì)激素對機體的副作用，一般最大劑量可以使用20mg曲安奈德和3mg倍他米松。根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)原理，通常曲安奈德和倍他米松混合液在首次注射后，間隔4～6周再注射一次，一般需要3～4次才能有效控制住IH的快速發(fā)展^[9]。有研究顯示，不同大小皮損的IH對于局部注射糖皮質(zhì)激素治療的有效率不同，而且有30%左右的IH患者在糖皮質(zhì)激素減量過程中皮損有進一步擴大趨勢，并且需要重復(fù)治療^[10]。總體來說，IH對于糖皮質(zhì)激素局部注射的有效率達60%以上^[9]。即使是短期的系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療，由于是大劑量治療，但是還是存在一系列的常見副作用。譬如睡眠障礙、過度興奮、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖、腎上腺皮質(zhì)抑制、生長發(fā)育遲滯等癥狀^[6]。和系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療IH相比較，病灶內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素治療的方法要明顯減少全身的副作用^[8]。但要注意的是，在眶周的IH內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素時，有發(fā)生視網(wǎng)膜動脈閉塞的可能性^[11]。糖皮質(zhì)激素治療IH有效主要在于促進IH血管內(nèi)皮細胞的快速凋亡，有研究表明可能通過上調(diào)線粒體細胞色素基因組來完成^[12]。最近有研究顯示糖皮質(zhì)激素可以通過抑制前脂肪細胞受體（一種脂肪化的抑制劑）來誘導(dǎo)分化血管內(nèi)皮細胞，并使得IH的皮損逐漸被脂肪替代^[13]。糖皮質(zhì)激素還可以利用誘導(dǎo)過氧化物酶活性受體，來激發(fā)間葉組織細胞轉(zhuǎn)化為脂肪細胞^[14]。當然，在這些機制更加明確后，使用糖皮質(zhì)激素治療IH的個體化治療將取得進一步的發(fā)展。

2.干擾素的治療

干擾素在用于治療IH之前，主要在免疫缺陷患者中用于抗病毒治療。用于IH的治療，并成為IH治療的二線藥物，已有近20年的歷史^[15]。目前有兩種干擾素：干擾素-2α和干擾素-2β。用于治療IH的主要是干擾素-2α。干擾素-2α常用方法：起始劑量每天皮下注射1 次，劑量為每平方米體表面積100 萬U，1個月后加量到每天皮下注射1 次，劑量為每平方米體表面積300 萬U連用6～12個月。在糖皮質(zhì)激素治療無效的IH患兒中使用干擾素-2α有效率可達90%以上但是，在大部分早產(chǎn)兒的IH中使用干擾素-2α，停藥后仍有一部分患兒皮損出現(xiàn)反彈，導(dǎo)致需要重復(fù)治療。干擾素-2α也可以進行皮損內(nèi)注射，方法是第1 周每日1 次，每次每平方米體表面積300 萬U；繼之每周1 次，平均療程6～8 周。其優(yōu)點是療程短、并發(fā)癥少^[16]。干擾素治療的副作用包括發(fā)熱、流感樣癥狀、胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝酶額一過性增高等。這些副作用在停止用藥后都是可逆性恢復(fù)的^[17]。干擾素治療最嚴重的副作用是其神經(jīng)毒性，主要發(fā)生在中樞神經(jīng)皮質(zhì)，最嚴重的并發(fā)癥是在干擾素-2α停止使用后仍會發(fā)生的不可逆的痙攣性肢體兩側(cè)麻痹，也有報道發(fā)生周圍神經(jīng)病變。但據(jù)觀察，神經(jīng)毒性的副作用往往發(fā)生于療程后期，因此發(fā)生神經(jīng)毒性可能和用藥的療程長短有關(guān)，而和藥物的最大劑量無明顯關(guān)系。所以使用干擾素治療IH應(yīng)限于二線藥物,必須在使用過程中常規(guī)做神經(jīng)病學(xué)檢查和肝功能檢測，以便及早發(fā)現(xiàn)其副作用^[16]。另外還有一種咪喹莫特(imiquimod)的藥物近年來被外用于治療淺表型的IH，療效較好。咪喹莫特乳膏是1997年被美國FDA批準上市的第一個外用治療外生殖器疣的免疫調(diào)節(jié)藥物，采用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤，最早由Martinez于2002年報道^[18]。據(jù)研究，咪喹莫特主要起到了誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的作用.在體外實驗中，發(fā)現(xiàn)干擾素-2α可以通過抑制血管內(nèi)皮細胞的移行來抑制血管瘤瘤體的增生^[19]。盡管干擾素在治療糖皮質(zhì)激素治療無效的重癥IH時效果較好，但是由于其潛在的副作用不可預(yù)測，所以其只能列為IH治療的二線藥物。

3.抗腫瘤藥物的治療

目前治療IH的抗腫瘤藥物主要有平陽霉素和長春新堿。長春新堿主要藥物機理是抑制細胞核的有絲分裂，常用于各種惡性腫瘤的化療^[20]。目前有研究證實可用于治療糖皮質(zhì)激素治療無效或不能耐受糖皮質(zhì)激素的IH^[21]。長春新堿治療IH時劑量為每平方米體表面積0.05毫克～0.75毫克，間隔2～3周通過靜脈給藥一次，可連續(xù)給藥3～4次。長春新堿的主要副作用在于其神經(jīng)毒性，部分患者可能出現(xiàn)深部腱反射減弱或消失，麻痹性腸梗阻和骨痛^[22]。需要警惕的是，嬰幼兒對長春新堿神經(jīng)毒性耐受比成人好，因此嬰幼兒如發(fā)生神經(jīng)毒性，表現(xiàn)并不明顯。另外，比較少見的副作用有脫發(fā)和發(fā)熱、皮疹等。長春新堿有局部組織刺激作用，藥液不能外漏，否則可引起局部壞死。鑒于以上的副作用，在為IH患兒使用長春新堿時，有必要請兒童腫瘤科醫(yī)師會診，定期常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)檢查和全血檢測^[23]。長春新堿可以通過抑制細胞核有絲分裂來抑制血管內(nèi)皮細胞增生^[24]，主要通過阻止細胞分裂中期絲管蛋白聚合來實施，最后可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞的凋亡^[25]。實驗?zāi)Ｐ惋@示，小劑量的長春新堿可以抑制血管生成，暗示在IH的治療中長春新堿可能參與了誘導(dǎo)IH的最終凋亡通路^[26]。第二種治療IH的抗腫瘤藥物是平陽霉素。平陽霉素是一種從放線菌培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤藥物。主要藥理機制為抑制DNA結(jié)合使之破壞，另外它也能使DNA單鏈斷裂，可能因此破壞DNA模版，阻止DNA的復(fù)制。尤其在口服激素治療效果欠佳，并且IH已處于消退期的患者，可采用平陽霉素瘤內(nèi)注射治療，總有效率可達90%。局部注射主要適用于較為局限的小范圍病變，其療效與口服激素治療相似，但可減輕口服激素帶來的全身不良反應(yīng)^[27]。平陽霉素瘤內(nèi)注射適用于中、小型血管瘤的治療。平陽霉素的質(zhì)量濃度為1～2 mg／mL，每次劑量不超過8 mg。一般直徑1.5 cm 以下的IH，1 次注射即可治愈；瘤體較大或多發(fā)病變者，一般注射3～5 次瘤體明顯縮小，并于注射后7～30 天內(nèi)有效^[28]。平陽霉素的副作用可有發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)（色素沉著、角化增厚等）、脫發(fā)、肢端麻痛等。其引起化學(xué)和性肺炎或肺纖維變的機會較小，但用藥期間應(yīng)注意檢查肺部，如出現(xiàn)肺炎樣變應(yīng)停藥。

4.β受體阻滯劑的治療

Léauté-Labrèze 等在治療患有梗阻性肥厚型心肌病的患兒時偶然發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾可以有效控制重癥IH的增殖，并促進其消退^［29］。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，口服普萘洛爾治療增生期IH安全有效，不良作用遠低于糖皮質(zhì)激素，已成為部分醫(yī)師優(yōu)先選擇的藥物。不久的將來可能成為治療重癥IH的一線藥物^[30] 。有研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可以下調(diào)血管生長因子，減少金屬蛋白酶的表達并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞凋亡。但其治療IH的和具體作用機制，尚須進一步研究^[31]。大多數(shù)醫(yī)師認為，普萘洛爾在治療IH時可以參照以下治療方法：2～3mg/kg/d，均分為2～3次口服^[32]。一般在治療初期24小時內(nèi)最好住院監(jiān)測其生命體征，尤其是血壓、心率、呼吸及血糖等^[33]。療程可持續(xù)2～8個月不等。但最近的研究顯示，大多數(shù)IH患兒僅給予小劑量普萘洛爾1～1.5mg/kg/d已能較好控制IH的增生，但對于女性IH患兒，普萘洛爾劑量可能需要達到2mg/kg/d^[34]。另外，還有一種醋丁洛爾的藥物開始應(yīng)用于治療IH,由于樣本量較少，具體劑量和療程還有待觀察^[35]。除了口服藥物之外，0.5%馬來酸噻嗎心安眼藥水制成的凝膠也被直接外用于治療IH，并取得一定的療效^[36]。盡管β受體阻滯劑在患有心血管疾病的兒童中長期廣泛使用后仍顯示出較好的安全性，但在許多患有IH的早產(chǎn)兒中長期使用還需慎重。普萘洛爾潛在的副作用有支氣管痙攣(尤其是在患有氣道反應(yīng)性疾病的患者中),充血性心力衰竭、抑郁、惡心、嘔吐、腹部絞痛、睡眠障礙、心動過緩、低血壓、低血糖等，在平時有低血壓或低血糖的人群中使用需要尤需謹慎。還有一些已經(jīng)過一段時間的糖皮質(zhì)激素治療的IH患兒可能會有殘余腎上腺抑制從而增加低血糖的風險^[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，在IH的皮損血管中，血管壁上血管緊張素受體密度高于正常皮膚血管。而血管β受體阻滯劑可以抑制腎素的活性，而低腎素活性可以降低血管緊張素的水平。由此可以推斷，降低血管緊張素的水平可以抑制血管內(nèi)皮細胞的增生，并加速其凋亡。當然，這個假設(shè)還需要進一步研究證實^[38]。

總結(jié)

IH是嬰幼兒最常見的腫瘤．隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步．IH的預(yù)后和治療效果將會進一步提高。由于IH大部分出現(xiàn)在頭面部，考慮到發(fā)生在面部特別是影響美觀的IH對于患兒心理方面的影響，支持對這部分IH患兒實施積極治療。我們應(yīng)該相信，雖然藥物治療IH的療效是確切的，但是目前很少有針對IH藥物治療的前瞻性研究。因此這些治療需要嚴格掌握適應(yīng)證，治療后嚴密觀察，同時讓患者家屬了解疾病和藥物的特點。對于IH如果符合治療指征，應(yīng)在疾病演進的早期請有經(jīng)驗的醫(yī)師?？漆t(yī)師會診，決定治療方案，而不要等病變發(fā)展到對患兒產(chǎn)生不利影響時再開始治療。

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