北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，教授，碩士生導師。

擅長各種婦科內(nèi)分泌疾病診治，如絕經(jīng)，月經(jīng)病，不育，PCOS，性發(fā)育異常等。

本期課程摘要：

圍絕經(jīng)期綜合征的性激素療法，自問世以來，幾十年間關(guān)于其診療原則一直處于爭議之中，臨床上也從慎用到一度濫用，又從濫用到怕用、不用，一路走來，可謂風風雨雨、大起大落。幸運的是，近十余年該領(lǐng)域有了很大進展。來自北京協(xié)和醫(yī)院的陳蓉教授在《絕經(jīng)激素治療的進展和規(guī)范化應用》的演講中與大家分享了絕經(jīng)激素治療的進展和激素治療規(guī)范化應用的問題。

人們所要求的不僅僅是壽命的延長，生命質(zhì)量的提高更是重點。盡管我國大城市女性預期壽命已經(jīng)接近發(fā)達國家，但是健康預期壽命卻相差很遠。目前我國大城市女性預期壽命已經(jīng)超過80歲，但健康預期壽命僅65歲左右，意味著生命中最后的15年以上時間處于疾病困擾的狀態(tài)。提升老年女性健康，迫在眉睫。圍絕經(jīng)期是女性很特殊的一個階段，很多人會經(jīng)歷潮熱出汗、骨關(guān)節(jié)肌肉疼、失眠等癥狀的困擾，嚴重影響生活質(zhì)量。更為重要的是，圍絕經(jīng)期是很多老年退化性疾病的萌芽階段，比如心血管疾病、骨質(zhì)疏松和腦血管疾病。抓住圍絕經(jīng)期這個關(guān)鍵時機進行干預，將不僅可以改善婦女癥狀，更可以大大減低老年疾病的發(fā)生，從而起到提升健康預期壽命的作用。

任何疾病對癥治療只是權(quán)宜之計，最好的治療應是對因治療。絕經(jīng)相關(guān)問題的根源在于雌激素缺乏，以雌激素補充為核心的絕經(jīng)激素治療(MHT)正是這樣的對因治療。MHT誕生于上個世紀40年代，從誕生之初，就因其對更年期癥狀的迅速緩解作用受到廣泛認可。但也正因為其良好的效果往往被濫用，歷史上的風波多與此有關(guān)。如今應如何評價此療法呢？跟據(jù)薈萃分析的結(jié)果，MHT可以顯著降低60歲以下婦女全因死亡率，達到39%，這是改變生活方式、飲食結(jié)構(gòu)或任何療法都不能達到的效果。因此選擇在恰當?shù)臅r機(窗口期)給予合適的藥物進行治療，做到天時、地利、人和，MHT療法可以在提升生活質(zhì)量的同時，極大地提升婦女生命質(zhì)量，換成通俗的講法，絕經(jīng)激素治療可以讓人活得好還活得久。

MHT一定要有適應證、并且沒有禁忌證才可以應用。MHT的適應證包括3條：1.絕經(jīng)相關(guān)的全身癥狀，2.泌尿生殖道的萎縮癥狀，3.骨質(zhì)疏松的問題。如果有全身癥狀，則應選擇全身作用的藥物；如果僅有局部癥狀，則局部問題局部解決，建議陰道局部使用低劑量雌激素。MHT的禁忌證共計8條，除了妊娠相關(guān)不明原因出血、各種性激素相關(guān)腫瘤，嚴重肝腎功能障礙外，還需謹記活動性血栓(無論是靜脈血栓和動脈血栓)、乳腺癌均不可以應用MHT。另有一些發(fā)病率較低疾病如血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤，也不可以應用MHT。

“窗口期”是10年來MHT最大的進展之一。60歲以前、絕經(jīng)10年內(nèi)的女性使用MHT的獲益更多、風險更低，更安全。但是使用時間需要進行評估，只要沒有新的禁忌證出現(xiàn)就可以繼續(xù)應用。婦女在絕經(jīng)前可以分泌雌激素來維持血管的健康狀態(tài)，且具有后續(xù)效應，所以60歲以前或絕經(jīng)10年以內(nèi)婦女的血管是比較健康的，此時也是應用雌激素治療的最恰當時機“窗口期”。

不要千篇一律，追求個體化是關(guān)鍵：不論方案的選擇還是藥物的劑量、期限都應該個體化。根據(jù)病人的具體情況分析：1)有子宮：雌激素+孕激素，以保護子宮內(nèi)膜；無子宮：無需添加孕激素。2)對于只有陰道干澀或者性交不適或者反復泌尿系感染的局部問題婦女，首選局部低劑量雌激素治療。3)卵巢早衰的婦女，鼓勵用雌激素治療，而且建議全身應用，劑量不低于標準劑量，且用藥時間應持續(xù)至正常絕經(jīng)的平均年齡。4)乳腺癌是絕經(jīng)激素治療的禁忌，但是相關(guān)研究顯示，絕經(jīng)激素治療引起乳腺癌風險增加的可能性很小，低于每年千分之一，事實上，乳腺癌風險有被過分夸大的成分。

規(guī)范診療流程，從接診、處理到隨診的每一步都需要嚴格要求。

接診：該療法對病史采集的要求較高，要詢問患者的生理年齡、月經(jīng)情況、現(xiàn)在的困擾、絕經(jīng)的主要癥狀，是否患過乳腺癌、內(nèi)膜癌、高血壓、糖尿病、血栓、骨質(zhì)疏松等問題，是否有家族史等等，初步判定該病人的絕經(jīng)狀態(tài)，根據(jù)結(jié)果選擇后續(xù)治療。

檢查：一般來說常規(guī)體檢即可，但盆腔和乳腺B超一定要做。采集病史后要判斷絕經(jīng)狀態(tài)，根據(jù)適應證及禁忌證以及患者的意愿綜合考慮處理。

用藥：最核心也是困難最多的部分，這需要良好的判斷以及精確給藥方法，避免過度用藥。建議絕經(jīng)后用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合或者用序貫療法，或者用替勃龍；如果病人不想來月經(jīng)可以選擇連續(xù)聯(lián)合或替勃龍，如果病人比較年輕還想來月經(jīng)可以選擇序貫療法。圍絕經(jīng)期相對復雜，如果只是月經(jīng)亂可單用孕激素調(diào)月經(jīng)，如果除月經(jīng)紊亂還伴有各種癥狀且影響生活，就要采用序貫療法。

用于絕經(jīng)雌激素治療的都是天然雌激素，按照用藥途徑分為口服、經(jīng)皮和經(jīng)陰道?？诜萍に胤洗蟛糠秩说挠盟幜晳T，相對簡單容易接受，口服藥物需經(jīng)肝臟的首過效應才能被吸收利用，所以口服雌激素的生物利用度較低，但是肝臟的首過效應對血脂產(chǎn)生了有益的影響，表現(xiàn)為低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高，這是我們希望達到的，但是可能對出凝血有不利的影響。經(jīng)皮雌激素避免了肝臟首過效應，生物利用度比較高，用藥量大大降低，口服雌激素是毫克級的，經(jīng)皮雌激素只需幾十微克。經(jīng)皮雌激素對膽固醇、低密度脂蛋白沒有顯著影響，對糖代謝是有利影響，對高血壓有利，不影響出凝血系統(tǒng)?？偠灾瑢τ谝愿视腿ピ龈叩难惓?，有糖尿病高血壓，并且需要應用這些雌激素的患者經(jīng)皮給予雌激素更安全。

絕經(jīng)激素治療的核心是雌激素，雌激素在絕經(jīng)激素治療中是絕對的主角，但是對于有子宮的婦女，我們還需要配角孕激素。絕經(jīng)激素治療時應用孕激素的目的是對抗雌激素，保護子宮內(nèi)膜。理想的孕激素可以保護子宮內(nèi)膜，不影響雌激素的良好作用，無其他不良作用，最好還具有其他益處。孕激素和雌激素不同：天然雌激素活性很高，合成的較少；而孕激素恰恰相反，天然孕激素生物利用度很低，長期以來人們做了很多嘗試，合成了很多孕激素，只是把孕激素的側(cè)鏈做輕微的改變，就有了不同的作用。除保護子宮內(nèi)膜外，合成孕激素可能還有一些弱的雄激素，或者抗雄、或者雌激素的活性。最近有兩種新型的孕激素，一種是地屈孕酮，一種是屈螺酮，都是比較優(yōu)秀的孕激素。在MHT過程中，另外一個常用的藥物叫替勃龍，替勃龍是單一的化合物(7-甲基異炔諾酮)，該藥口服以后在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為具有雌激素、孕激素、雄激素活性的代謝產(chǎn)物，而且更特殊的是不同的產(chǎn)物在不同的組織體現(xiàn)特異性作用。該藥服用非常簡單，每天只需半片-1片。

絕經(jīng)激素治療方案可歸納為單用孕激素、單用雌激素、雌孕激素序貫治療和雌孕激素連續(xù)治療。單用孕激素只限于調(diào)月經(jīng)，更優(yōu)的選擇是天然孕激素，建議不僅每天的劑量要夠，應用的時間也要夠，每個月要用夠10-14天才能充分保護子宮內(nèi)膜；單用雌激素適用于無子宮的女性；雌孕激素一起用涉及序貫(2種藥使用有先后順序)、聯(lián)合(2種藥每天一起用)、連續(xù)(一個月里面每天都用藥)和周期(一個月里面有幾天不用藥)的用法。序貫療法能恢復月經(jīng)，可以用復方制劑(克齡蒙和芬嗎通)也可以用單藥配伍，我個人建議序貫治療選擇復方制劑。最新的國際文獻上建議采用連續(xù)序貫，因為他們認為一個月不用藥物的那幾天可能導致一些婦女癥狀的加重，而且認為這幾天的停藥是毫無必要的，看不到額外的益處。連續(xù)聯(lián)合可以使用復方制劑安今益，也可以采用雌、孕激素單方制劑聯(lián)合應用。不想來月經(jīng)的絕經(jīng)后婦女也可以應用替勃龍，但替勃龍不屬于連續(xù)聯(lián)合方案，因為這是一種單一化合物的藥物。

堅持長期用藥很重要，需要定期隨診。

特別強調(diào)第一年內(nèi)(尤其是前半年內(nèi))的隨診。因為第一個月和第三個月很容易出現(xiàn)非預期反應，癥狀緩解很快，但是很多病人會出現(xiàn)乳房脹痛、陰道出血等情況，需要醫(yī)生來給予患者更多的幫助。隨診半年是一個特殊時期，此時不僅療效好，副反應也逐漸消失，病人往往容易停藥，這時需要鼓勵患者堅持治療，特別要明確告訴其治療目的是什么，以利于今后的隨診。每年隨診一次即可，隨診時要重新評估禁忌證及慎用情況，評估風險和獲益，并鼓勵病人，鼓勵她們長期堅持治療而獲得的長期獲益。

結(jié)論：激素是把雙刃劍，重點是如何應用。采用最佳劑量，選擇適宜的有效途徑及藥物，進行有效的個體化治療，可以在最小風險的基礎上達到最大獲益。讓更多的女性享有“有質(zhì)量的生命”是我們每一個婦科醫(yī)生的責任和使命。