偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科很常見但又十分復雜的一種疾病，目前對其發(fā)生機制尚不完全清楚。其復雜性在于患者可能經(jīng)歷多種不同的臨床癥狀；除此之外，患者在偏頭痛發(fā)作期之前也會經(jīng)歷各種各樣的先兆期癥狀。

目前對先兆期癥狀及其發(fā)生機制的研究為數(shù)不多，為此，來自英國的 Goadsby 教授等進行了一篇綜述，回顧了偏頭痛先兆期的臨床癥狀，并通過神經(jīng)影像學研究揭示了癥狀發(fā)生的可能機制。該綜述發(fā)表于近期的 Headache 雜志。

自從十九世紀開始，就有臨床研究開始關注偏頭痛先兆期臨床癥狀，這些研究大多數(shù)為回顧性研究，結(jié)果顯示先兆期癥狀的發(fā)生率為 7%-88% 不等。

一項納入 100 例偏頭痛患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，84% 的患者會出現(xiàn)一項或多項先兆期癥狀，每例患者出現(xiàn)先兆期癥狀的數(shù)目約為 7 個；最常見的癥狀包括焦慮、畏聲、易激惹、痛苦感、打呵欠、畏光、無力以及注意力集中困難等。

另一項由 Giffin 等進行的納入 120 例偏頭痛患者的研究顯示，72% 的患者其先兆期癥狀可預測 72 小時內(nèi)偏頭痛的發(fā)生。

最常見的癥狀為疲勞感、注意力集中困難以及頸項僵硬感等。而預測價值最高的癥狀為打呵欠、說話和閱讀困難、情緒紊亂等。超過 2/3 的患者中，這些癥狀均可預測隨后偏頭痛的發(fā)生。

1. 多巴胺能機制：

打呵欠是一種陳舊刻板性動作，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的參與，包括多巴胺。動物研究顯示阿樸嗎啡，一種較強的多巴胺能受體激動劑可誘發(fā)打呵欠的動作。成年雄性大鼠室旁核注射普拉克索和阿樸嗎啡可引起打呵欠。

由于打呵欠是先兆期最具預測性的癥狀之一，因此可推測多巴胺在偏頭痛發(fā)生極早期發(fā)揮了重要作用。下丘腦是早期多巴胺能釋放來源之一，另一個可能的作用位點是腦干黑質(zhì)部位。

2. 邊緣系統(tǒng)：

在 Giffin 研究中，情緒的改變是第二具有預測性的先兆期癥狀。疲勞感是最常見的癥狀之一。情緒改變和疲勞感均可能是由于邊緣系統(tǒng)/額葉區(qū)域受累所致，并且可能由下丘腦介導。

3. 下丘腦：

另一個常見的先兆期癥狀為頸項僵硬感，這可能與下丘腦的某些核團相關。下丘腦后部 A11 核團對傷害感受性的三叉神經(jīng)傳導具有緊張性抑制作用，而后者是由于多巴胺能 D2 和 5-HT 1B/1D 受體所介導。

如果偏頭痛極早期出現(xiàn)下丘腦功能紊亂，會影響這種抑制作用，從而促進三叉神經(jīng)傳入沖動的傳導。而頸項部的不適感正是由于三叉神經(jīng)與 C1/C2 脊神經(jīng)之間的連接增加導致頸部肌肉緊張所致。

根據(jù)國際頭痛疾病分類第三版-beta 版（ICHD-III-beta）規(guī)定，惡心、畏光以及畏聲均在偏頭痛的定義中，所有這些癥狀均可在先兆期發(fā)生。

1. 惡心：

Giffin 研究中大約 1/4 的患者在先兆期出現(xiàn)了惡心。偏頭痛患者惡心癥狀原因尚不完全清楚。研究顯示可能存在傷害感受性三叉神經(jīng)血管機制的活化，包括孤束核（NTS）的激活。

通過注射曲坦類藥物可影響這條通路；曲坦類藥物為一種 5-HT 1B/1D 受體的激動劑，可直接作用于 NTS。因此，筆者認為這能夠解釋偏頭痛患者惡心的發(fā)生，因為曲坦類藥物可治療患者的頭痛和惡心癥狀。

2. 畏光：

類似地大約 49% 的患者在先兆期會出現(xiàn)畏光癥狀。臨床情況下畏光意味著：首先是對光線的敏感性增加，這主要是出現(xiàn)在先兆期；其次是在發(fā)作期會出現(xiàn)光誘導的頭痛癥狀加重。

研究顯示這與中樞性作用機制相關，包括視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、三叉神經(jīng)、丘腦枕以及枕葉皮層等。這種機制也能夠解釋對其他感覺刺激的敏感性增加，比如聲音、氣味以及移動導致的眩暈等。

電生理研究顯示偏頭痛先兆期會出現(xiàn)生理學改變。其相關的研究包括對關聯(lián)性負變（CNV）、事件相關動作電位（ERP）以及視覺誘發(fā)動作電位的探索。

這些電生理研究結(jié)果表明偏頭痛患者會出現(xiàn)大腦皮層習慣化的缺失以及皮層應答的增加，這會在偏頭痛發(fā)作前數(shù)天就發(fā)生。一項功能 MRI 的研究顯示在發(fā)作間期出現(xiàn)的三叉神經(jīng)尾核的激活會預測下一次偏頭痛的復發(fā)。

為進一步探索偏頭痛先兆期患者影像學的特征，筆者采用 H215O-PET 掃描偏頭痛患者基線時、先兆期癥狀發(fā)作時以及偏頭痛發(fā)作時分別進行評估。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線相比，所有患者首次先兆期掃描結(jié)果顯示多個腦區(qū)激活增加，包括下丘腦后外側(cè)、中腦被蓋區(qū)和黑質(zhì)、中腦導水管周圍灰質(zhì)、腦橋背側(cè)以及枕葉、顳葉和前額葉皮層等（圖 1）。

圖 1. 先兆期腦區(qū)的激活，A、B 顯示為丘腦下部激活，C、D 為中腦導水管周圍灰質(zhì)激活，E、F 為腦橋背側(cè)激活

研究者進一步發(fā)現(xiàn)，與無畏光癥狀的患者相比，伴有畏光癥狀的患者出現(xiàn)楔葉右側(cè)視覺皮層的顯著激活（圖 2）。與無惡心癥狀的患者相比，伴有惡心癥狀的患者出現(xiàn)延髓背側(cè)上部以及導水管周圍灰質(zhì)（PAG）的顯著激活（圖 3）。

圖 2. 先兆期畏光癥狀患者的影像學表現(xiàn)

圖 3. 先兆期惡心癥狀患者的影像學表現(xiàn)

ICHD-III-beta 版中指出，患者先兆期可早于偏頭痛發(fā)作數(shù)天或數(shù)小時出現(xiàn)。其定義認為，先兆期癥狀早于偏頭痛癥狀出現(xiàn) 2-48 小時，可早于先兆偏頭痛患者的先兆，或無先兆偏頭痛患者的頭痛癥狀。該定義其實并不實用，筆者認為先兆期是偏頭痛發(fā)作的一部分，只是在頭痛開始之前而已。

本綜述討論了偏頭痛先兆期癥狀的發(fā)生率以及其可能的發(fā)生機制。先兆期影像學研究表明包括下丘腦在內(nèi)的皮層下區(qū)域以及額葉枕葉和邊緣系統(tǒng)等皮層區(qū)可能參與了先兆期癥狀的發(fā)生。

未來需要設計良好的、對照、雙盲臨床試驗來評估是否在先兆期進行治療可預防偏頭痛的發(fā)作。在偏頭痛先兆期進行的研究為我們理解該疾病和對疾病的治療提供了很大的獲益。

本文來自丁香園。

編輯：李娜