復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）的治療越來越復(fù)雜，且治療手段不斷增多。最近十年間研發(fā)的熱點集中于疾病修飾治療（DMT），不同的 DMT 藥物在使用劑量、作用機制、療效以及安全性和耐受性方面存在很大差異。來自加拿大多倫多大學(xué)的學(xué)者 Jiwon 教授等撰寫了一篇綜述，詳述了這些疾病修飾藥物的治療進展，該綜述發(fā)表于近期的 Curr Opin Neurol 雜志。

阿侖單抗

阿侖單抗是一種針對單核細胞和淋巴細胞表面 CD52 的單克隆抗體，可耗竭淋巴細胞，并使之隨后進行重建。阿侖單抗已廣泛獲批用于 RRMS 的治療，其有效性得到了 CARE-MS-I 以及 CARE-MS-II 兩項 III 期研究的證實。CARE-MS-I 研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過 24 周治療后，與 IFNb-1a 治療患者相比，阿侖單抗治療患者年復(fù)發(fā)率（ARR）減少 54%；在殘疾進展方面，兩治療組患者之間無顯著差異。

CARE-MS-II 研究納入人數(shù)較 CARE-MS-I 更多，在經(jīng)過 24 周治療后，與 IFNb-1a 治療患者相比，阿侖單抗治療患者年復(fù)發(fā)率（ARR）減少 50%；在殘疾進展方面減少 40%。阿侖單抗治療患者與安慰劑相比，頭顱 MRI 的指標(biāo)顯著改善。

阿侖單抗治療最常見的嚴重不良反應(yīng)為自身免疫性疾病，包括血小板減少性紫癜、自身免疫性甲狀腺疾病以及抗腎小球基底膜病。與安慰劑治療相比，阿侖單抗治療組患者輕中度感染發(fā)生率更高，1.4% 的患者出現(xiàn)了嚴重的輸注反應(yīng)而不得不終止治療。

達利珠單抗

達利珠單抗是一種針對免疫細胞表面表達的 CD25 分子（白介素 -2R-α）的單克隆抗體，其作用機制尚不完全清楚，但其中一個重要的機制是通過調(diào)節(jié)性 CD56 自然殺傷細胞的顯著擴增而發(fā)揮作用。達利珠單抗尚未獲批用于 RRMS 的治療，但其 II 期和 III 期臨床研究已獲得成功。

CHOICE II 期臨床研究顯示高劑量達利珠單抗治療 24 周后，主要終點新增釓增強 MRI 病灶的數(shù)量與安慰劑相比減少 72%，低劑量治療組與安慰劑治療組相比在主要終點方面無顯著差異。另一項 II 期研究 SELECT 研究顯示治療 52 周后，達利珠單抗組患者 ARR 更低，無復(fù)發(fā)患者比例更高，MSIS-29 量表評分改善更明顯。

DECIDE 研究是一項 III 期、多中心雙盲活性藥物對照性研究，納入了 1841 例 RRMS 的患者。在 144 周治療后，與 IFNb-1a 治療組相比，達利珠單抗治療組患者 ARR 減少 45%，6 個月殘疾進展程度降低 27%，在頭顱 MRI 改善指標(biāo)方面也具有顯著獲益。

CHOICE 研究顯示達利珠單抗一般耐受性良好，但其嚴重不良反應(yīng)（SAE）發(fā)生率高于 IFNβ治療組以及安慰劑組。最常見的 SAE 為感染、皮膚事件；無機會性感染或死亡。SELECT 研究中，治療組與安慰劑組 SAE 發(fā)生率類似。達利珠單抗治療組中常見的 SAE 包括嚴重感染、嚴重皮膚事件以及肝功能異常。DECIDE 研究中達利珠單抗的安全性與前兩項研究類似。

Ocrelizumab

Ocrelizumab 是一種直接針對 CD20 的單克隆抗體，可通過抗體介導(dǎo)的細胞毒性作用耗竭循環(huán)中的 B 淋巴細胞。其尚未獲批用于 RRMS 的治療，其療效在一項大規(guī)模 II 期臨床研究中得到證實。該研究顯示 24 周治療后，Ocrelizumab 治療患者與安慰劑相比，釓強化的病灶數(shù)量顯著減少；此外，次要終點 ARR 也顯著降低。

在這項 II 期臨床研究中，Ocrelizumab 具有良好的安全性，盡管在首次治療時輸注相關(guān)的不良事件發(fā)生率增加，但第二次治療時，治療組與安慰劑組類似。在整個治療周期內(nèi)，兩組患者 SAE 的發(fā)生率類似，無機會性感染或臨床相關(guān)的實驗室指標(biāo)改變。

聚乙二醇干擾素 β-1a

聚乙二醇干擾素 β-1a（PEG-IFN）是 IFNβ-1a 的聚乙二醇化的形式，聚乙二醇化以后可改善原有藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特性，減少用藥頻率，而維持原有藥物的療效和安全性。PEG-IFN 已在某些國家獲批用于 RRMS 的治療。一項名為 ADVANCE 的 III 期臨床研究顯示，經(jīng)過 48 周治療后，PEG-IFN 與安慰劑治療相比，可顯著降低 ARR，并且殘疾進展的患者比例減少 38%。

研究顯示 PEG-IFN 治療組患者不良事件的發(fā)生率高于安慰劑組，但大部分不良事件為輕中度。常見的不良事件包括流感樣反應(yīng)、注射部位紅斑、發(fā)熱以及頭痛；與 IFNβ-1a 已知的安全性和耐受性類似。兩組患者中 SAE 以及嚴重感染的發(fā)生率類似。

醋酸格拉替雷

40 mg 醋酸格拉替雷（GA）每周三次（t.i.w）治療可減少給藥頻率，但與之前 20 mg 每日的給藥方案相比，可維持每周給藥總量不變；這種給藥方案已在某些地區(qū)獲批使用。一項名為 GALA 的 III 期研究顯示，治療 12 個月后，40 mg GA t.i.w 治療與安慰劑相比可降低 34% 的 ARR，新增 T2 病灶以及釓增強病灶數(shù)量也顯著減少。

總體來說，40 mg GA t.i.w 治療的安全性與耐受性與 20 mg GA 類似，與安慰劑組相比，總體不良事件發(fā)生率略高，但嚴重不良事件發(fā)生率類似。

總結(jié)

近年來 RRMS 治療方法快速進展，大量新型的 DMT 藥物正在研發(fā)中，這些藥物在療效、安全性和耐受性方面有其各自的特點。對于 DMT 藥物的選擇越來越個體化，根據(jù)患者的疾病活動性、嚴重程度、藥物的安全性以及患者的傾向性來進行選擇。由于新型的 DMT 藥物其長期安全性未知，因此需要進行上市后的監(jiān)測已確保這些藥物在 RRMS 患者中治療的安全性和療效。