作者：北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科 鄧文寧，馬長生

來源：中國循環(huán)雜志

雖然傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林抗栓效果明確、可靠，但其代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時間長；個體對華法林的治療反應(yīng)與基因背景有關(guān)；華法林治療窗口窄，需頻繁監(jiān)測患者凝血功能滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風(fēng)險，從而導(dǎo)致患者服藥依從性差。相比之下，新型口服抗凝藥（NOACs）具有藥代動力學(xué)穩(wěn)定、可固定劑量使用、無須頻繁監(jiān)測凝血功能、與藥物及食物等相互作用少、藥物安全性良好等突出優(yōu)點。

以華法林為代表的維生素K拮抗劑自上世紀(jì)50年代問世以來一直是唯一和不可替代的口服抗凝藥物，廣泛用于血栓性疾病與心房顫動（房顫）患者以預(yù)防血栓栓塞事件。雖然華法林的抗栓效果明確、可靠，但該藥物本身及其使用過程中仍存在諸多問題：華法林代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時間長；個體對華法林的治療反應(yīng)與基因背景有關(guān)；華法林治療窗口窄，需頻繁監(jiān)測患者凝血功能來滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風(fēng)險，從而導(dǎo)致患者服藥依從性差。多年來，人們一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓藥物的研發(fā)，新近已先后有直接凝血酶抑制劑（達比加群）、直接Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝藥問世。本文擬通過復(fù)習(xí)有關(guān)新型口服抗凝藥（New oral anticoagulants，NOACs）的臨床試驗結(jié)果，解讀抗凝、抗栓治療指南的更新要點，為臨床規(guī)范化使用這些藥物提供借鑒。

1 新型口服抗凝藥的藥物代謝動力學(xué)特點

相比于華法林，NOACs的藥代動力學(xué)特性更穩(wěn)定（表1），受藥物、食物等因素的影響小，而且起效與失效速度快，不需要檢查患者凝血指標(biāo)來調(diào)整劑量，使用更為方便。

表1 華法林與新型口服抗凝藥物的藥代動力學(xué)比較

注：CYP：細胞色素

2 新型口服抗凝藥在非瓣膜性心房顫動中的應(yīng)用

房顫是臨床上最常見的心律失常，抗凝是房顫治療的核心策略之一，因此房顫患者是使用NOACs的主體。迄今，已有多項大規(guī)模前瞻性隨機對照試驗證實了NOACs在預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件中的療效及安全性。2009年，RE-LY試驗：入選18 113人，隨訪中位數(shù)2年，結(jié)果顯示達比加群酯抗凝療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林，而總出血并發(fā)癥少于華法林。2010年，ROCKET-AF試驗：入選14 264人，隨訪中位數(shù)707天，結(jié)果證實利伐沙班預(yù)防卒中療效與華法林相當(dāng)，且不增加患者出血風(fēng)險。2011年，ARISTOTLE試驗：入選18 201人，隨訪中位數(shù)1.8年，結(jié)果表明阿哌沙班預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中療效和安全性優(yōu)于華法林。2011年，AVERROES試驗：入選5 599人，平均隨訪1.1年，比較服用阿哌沙班與因不能耐受或有華法林禁忌而服用阿司匹林的房顫患者預(yù)防卒中的療效及安全性，因中期隨訪分析表明阿哌沙班療效顯著優(yōu)于阿司匹林而提前終止。

以上循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示，NOACs預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件的療效至少不劣于華法林，但安全性更高。最近發(fā)表于《Circulation》雜志的RELY-ABLE試驗的觀察對象來于RE-LY試驗結(jié)束后繼續(xù)服用達比加群酯的患者（共5 851名，繼續(xù)隨訪中位數(shù)為2.3年），該研究結(jié)果顯示，繼續(xù)服用達比加群酯患者的缺血性卒中及主要出血事件風(fēng)險與RE-LY試驗結(jié)果相仿，首次證實了長期使用達比加群酯的有效性及安全性。此外，更長隨訪時間的大型注冊研究GLORIA和GARFIELD尚在進行中，我們期待著這些研究能提供NOACs用于非瓣膜性房顫血栓栓塞性事件預(yù)防的“真實世界”資料。

正是基于上述臨床試驗證據(jù)，近年來NOACs在房顫治療指南中的地位一直在不斷提升。2010年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）房顫治療指南首次引用了當(dāng)時已揭曉的RE-LY及AVERROES研究，但對NOACs用于房顫抗凝治療未做具體推薦。隨著ROCKET-AF等試驗結(jié)果的公布，美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/心律學(xué)會（HRS）的2011年房顫治療指南更新首次推薦：具有卒中或系統(tǒng)性栓塞危險因素的房顫患者，且未植入人工心臟瓣膜或無影響血流動力學(xué)的瓣膜病，無嚴(yán)重腎功能不全[肌酐清除率（CrCl）＜15 ml/min]或嚴(yán)重肝臟疾?。ㄓ绊懟€狀態(tài)的凝血功能），達比加群可以做為華法林的替代治療預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞（推薦級別I，證據(jù)級別B）。隨后，ESC2012年房顫治療指南更新建議：對有抗凝適應(yīng)證的非瓣膜性房顫患者，若不宜或不愿使用華法林抗凝且無NOACs禁忌癥，則可直接選擇任意一種NOACs進行抗凝治療（推薦級別I，證據(jù)級別B）；甚至將NOACs做為首選口服抗凝藥（推薦級別IIa，證據(jù)級別B）。

2.1 心房顫動合并慢性腎病的抗凝治療

指南指出，輕中度慢性腎功能不全（CrCl：30~80 ml/min）患者應(yīng)用NOACs的獲益-風(fēng)險比與應(yīng)用華法林相似，甚至出血風(fēng)險更低，對這部分患者應(yīng)用NOACs是安全、合理的，但應(yīng)加強腎功能監(jiān)測。鑒于達比加群80%以上經(jīng)腎臟清除，因此在重度腎功能不全患者中應(yīng)用達比加群需減量并增加腎功能監(jiān)測頻率，利伐沙班和阿哌沙班用藥劑量也需相應(yīng)減少。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南不推薦NOACs用于合并晚期慢性腎病或需要透析（CrCl<15 ml/min）的房顫患者。表2為2013年歐洲心律失常協(xié)會（EHRA）臨床實踐指南中對不同CrCl下相應(yīng)NOACs劑量調(diào)整的推薦。

表2 2013年EHRA實踐指南中對不同CrCl下相應(yīng)NOACs劑量調(diào)整的推薦

注：CrCl：肌酐清除率 EHRA: 歐洲心律失常協(xié)會 NOACs：新型口服抗凝藥

2.2 心房顫動合并冠心病的抗凝治療

此類患者常需要同時使用抗血小板與抗凝制劑，因此在決策治療方案前應(yīng)全面科學(xué)評估患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險。2013年EHRA的NOACs臨床實踐指南建議應(yīng)分以下三種情況區(qū)別對待：

①房顫患者出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征（ACS）：急性期停NOACs，改服阿司匹林加P2Y12抑制劑（主要是氯吡格雷）行雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），待NOACs藥效殆盡再加肝素抗凝，最好選擇普通肝素或比伐盧定而非低分子肝素；對出血風(fēng)險高的患者，停NOACs后可先服阿司匹林，待NOACs藥效消失再加P2Y12抑制劑。若患者需行介入治療，最好先等NOACs藥效消失；若需緊急手術(shù)，則需根據(jù)患者凝血指標(biāo)的結(jié)果選用抗凝、抗血小板藥物，但這一策略缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍存爭議，故不常規(guī)推薦；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）中抗凝最好選擇普通肝素或比伐盧定而非低分子肝素，術(shù)后只要能安全停用肝素即可重啟小劑量NOACs治療，但勿需停DAPT，伴有房顫的ACS患者在病情穩(wěn)定至PCI術(shù)后一年內(nèi)的降階梯抗栓方案與傳統(tǒng)華法林聯(lián)合抗栓策略相仿。對于高齡或腎功能不全患者，由于NOACs缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南仍推薦傳統(tǒng)華法林聯(lián)合抗栓的策略。

②近期（<1年）發(fā)生ACS患者出現(xiàn)新發(fā)房顫：原則上應(yīng)盡量避免三聯(lián)抗栓治療。應(yīng)權(quán)衡患者發(fā)生冠狀動脈事件及房顫卒中事件的風(fēng)險：若前者風(fēng)險低而后者高，尤其還伴高出血風(fēng)險時，則可單獨服用華法林（裸金屬支架為DAPT1個月后，藥物支架則為DAPT3~6個月后），但單獨應(yīng)用NOACs能否兼顧冠狀動脈抗栓治療尚無證據(jù)；反之，若前者風(fēng)險高而后者低，則可繼續(xù)DAPT方案抗栓；若兩者風(fēng)險均高，可選用一種口服抗凝藥物（華法林或NOACs）加一種抗血小板藥（首選氯吡格雷）。

③穩(wěn)定型冠心病合并房顫（ACS>1年，或擇期置入裸金屬支架>1個月后、藥物洗脫支架>6個月）：指南指出，雖無專門針對類似情況的臨床研究，但經(jīng)驗顯示單用NOACs可能效果優(yōu)于華法林；對出血風(fēng)險低而冠狀動脈事件風(fēng)險高的患者可加服小劑量阿司匹林，但必須明確告知患者出血風(fēng)險可能因此增加。

2.3 心房顫動患者圍手術(shù)期/圍導(dǎo)管消融期的抗凝治療

正在服用NOACs的房顫患者若需接受外科手術(shù)，何時停用NOACs應(yīng)由手術(shù)本身出血風(fēng)險決定：對一般無臨床意義出血風(fēng)險（如拔牙及青光眼手術(shù)）或少量出血風(fēng)險的手術(shù)，術(shù)前停用NOACs 18~24小時即可；有大出血風(fēng)險的手術(shù)，停藥則至少為48小時。對急診手術(shù)，應(yīng)盡可能將手術(shù)推遲至最后一次用藥后至少12小時，能推遲至用藥后24小時更佳。除少數(shù)即可完全止血的手術(shù)外，一般至少在手術(shù)后48~72小時后重啟NOACs的抗凝，期間若有必要，可在術(shù)后6~8小時且無活動性出血時開始給予肝素過渡抗凝。關(guān)于房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期NOACs的使用，迄今僅有關(guān)于達比加群酯的幾個觀察性試驗及病例對照研究，故指南未給出十分具體的建議，僅謹(jǐn)慎指出圍手術(shù)期肝素過渡并適時重啟NOACs抗凝是可行的；但同時也指出，與圍術(shù)期不間斷服用華法林策略相比，停用NOACs時間過短且/或無肝素過渡均可導(dǎo)致出血/血栓風(fēng)險的升高。

3 新型口服抗凝藥在機械瓣置換術(shù)后患者中的抗凝應(yīng)用

2012年，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)表聲明禁止達比加群酯用于機械瓣膜患者的抗凝，其依據(jù)為被迫提前終止的II期試驗RE-ALIGN研究（ClinicalTrials.gov.注冊號:NCT01505881）。該研究發(fā)現(xiàn)，與服用華法林患者相比，服用達比加群酯患者發(fā)生機械瓣膜相關(guān)并發(fā)癥更多，包括卒中、心肌梗死及瓣膜血栓形成等。迄今，無研究支持NOACs可用于機械瓣置換術(shù)后患者的抗凝治療。

4 新型口服抗凝藥在靜脈血栓栓塞防治中的應(yīng)用

近年來，眾多臨床試驗評價了NOACs在預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）事件中抗栓的作用（表3）?；谶@些研究，歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了利伐沙班、阿哌沙班及達比加群用于VTE的防治；但FDA僅批準(zhǔn)了前兩藥。此外，美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會第九版抗栓指南（ACCP-9）亦就NOACs在VTE中的抗栓作了相應(yīng)推薦：對于將行骨科大手術(shù)（如全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，但不包括髖部骨折手術(shù)）的患者，可用達比加群、阿哌沙班、利伐沙班預(yù)防血栓；對于急性深靜脈血栓形成（DVT）患者，可推薦利伐沙班作為初始抗凝治療的藥物。

表3 評價新型口服抗凝藥預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的相關(guān)試驗

注：（+）表示試驗結(jié)果表明NOACs有效且安全；（-）表示NOACs療效/安全性欠佳；VTE:靜脈血栓栓塞；DVT：深靜脈血栓形成。余注見表2

5 新型口服抗凝藥在不伴有心房顫動的急性冠狀動脈綜合征患者中的應(yīng)用

雖然大規(guī)模的ATLAS-ACS2TIMI51試驗顯示在規(guī)范抗血小板治療基礎(chǔ)上加用利伐他班可減少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同時出血風(fēng)險亦增加，患者總體獲益不明顯。此外，RE-DEEM試驗及APPRAISE2試驗則分別顯示達比加群及阿哌沙班不能降低ACS患者心臟缺血事件風(fēng)險，相反還增加患者出血風(fēng)險。因此FDA及EMA仍未批準(zhǔn)NOACs應(yīng)用于ACS的抗栓治療。

6 新型口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥之間的轉(zhuǎn)換

從傳統(tǒng)抗凝藥華法林向NOACs過渡，需充分考慮不同種類NOACs的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特點（見表1）。其中，當(dāng)國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）小于2時即可直接開始應(yīng)用NOACs；若INR大于2.5，則需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考慮開始使用NOACs。此外，使用普通肝素或低分子量肝素抗凝患者可直接過渡到NOACs抗凝，但NOACs向華法林過渡時，二者需重疊應(yīng)用直至INR達到目標(biāo)值才能停NOACs，一般需5~10天。

7 出血并發(fā)癥的處理

使用NOACs，患者若存在如下情況時出血風(fēng)險增加，應(yīng)提高警惕：誤服過量NOACs、同時服用與NOACs相互作用的藥物或由于腎功能損害等導(dǎo)致NOACs相對過量。若懷疑患者服用藥物過量，鑒于多數(shù)NOACs半衰期為12小時左右，在未發(fā)生出血并發(fā)癥前只需對患者密切觀察即可，必要時在誤服后2~4小時內(nèi)可口服活性炭以減少藥物吸收。

目前尚無針對NOACs有效拮抗劑，對于發(fā)生非致命性出血的患者，除采取局部止血措施外，服用達比加群的患者可應(yīng)用利尿劑促進其排泄；其它的治療措施包括補液治療，必要時輸注紅細胞、血小板或新鮮冰凍血漿等，合適患者還可考慮應(yīng)用氨甲環(huán)酸和去氨加壓素。

此外，達比加群可經(jīng)血液透析清除，而直接Xa拮抗劑由于血漿結(jié)合率高，透析不能顯著降低其血藥濃度（見表1）。若患者發(fā)生致命性出血事件，則可考慮應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物和凝血因子Ⅶa制劑，但目前尚缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其有效性。

綜上所述，以利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等為代表的NOACs與華法林相比顯示出較大優(yōu)勢，為血栓栓塞性疾病及房顫患者帶來了新的希望。NOACs的問世預(yù)示著抗凝抗栓治療新時代的到來，只要能規(guī)范這些藥物的臨床應(yīng)用，使其療效最大化而并發(fā)癥風(fēng)險降至最低，NOACs有望取代傳統(tǒng)的華法林成為抗凝抗栓治療的一線藥物。