【口腔遺傳性疾病系列講座（一）】口腔遺傳性疾病的臨床診斷

kouqiang02 2015-12-14

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本文發(fā)表于《中華口腔醫(yī)學(xué)雜志》2015,50(01): 50-52

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1002-0098.2015.01.012

遺傳性口腔疾病是一類(lèi)特殊的口腔疾病，其有獨(dú)特的疾病范疇、臨床特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)和致病機(jī)制，系統(tǒng)學(xué)習(xí)相關(guān)知識(shí)，有利于對(duì)該類(lèi)疾病的正確診斷和鑒別診斷，為患者提供個(gè)性化的治療，同時(shí)促進(jìn)遺傳性口腔疾病的機(jī)制研究。

一

口腔遺傳性疾病的基本概念

遺傳病或遺傳性疾?。╣enetic diseases, genetic disorders, hereditary diseases）是指遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能異常，并按一定方式傳于后代的疾病?？谇贿z傳性疾病或稱(chēng)遺傳性口腔疾病是指主要病變?cè)诳谇活M面的遺傳性疾病，以及一些伴隨口腔局部組織異常的全身性或其他系統(tǒng)的遺傳病，前者包括主要發(fā)生于口腔局部的釉質(zhì)發(fā)育不全、牙本質(zhì)發(fā)育不全、先天性牙缺失等，后者常見(jiàn)的有顱骨鎖骨發(fā)育不全、先天性外胚葉發(fā)育不全、成骨不全、骨硬化癥等，很多染色體病在口腔頜面部均有一些特征性的表現(xiàn)。

二

口腔遺傳性疾病的分類(lèi)

口腔遺傳性疾病可分為單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體病等?？谇粏位蜻z傳病遵循孟德?tīng)栠z傳方式，常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病有牙本質(zhì)發(fā)育不全、釉質(zhì)發(fā)育不全等?？谇欢嗷蜻z傳性疾病包括非綜合征型唇腭裂、某些類(lèi)型的牙周病與口腔黏膜病等。

口腔頜面系統(tǒng)具有特殊、復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，致使發(fā)生于口頜系統(tǒng)的遺傳病多種多樣，因此也可根據(jù)口腔遺傳性疾病的主要罹患部位進(jìn)行分類(lèi)。

遺傳性牙體硬組織疾病

包括釉質(zhì)遺傳病、牙本質(zhì)遺傳病、牙體形態(tài)異常遺傳病、牙數(shù)目異常遺傳病、牙萌出或脫落異常、咬合異常等。

累及口腔及口周軟組織的遺傳性疾病

牙齦、牙周組織遺傳病、口周皮膚及黏膜遺傳病、面部軟組織遺傳病、舌遺傳病、唾液腺遺傳病、面部神經(jīng)血管遺傳病等。

頜骨相關(guān)遺傳性疾病

包括全身骨骼遺傳性疾病引起的頜骨畸形、病變，或一些在頜骨有特殊表現(xiàn)的巨頜癥、遺傳性頜骨腫瘤等。

累及口腔多種組織的遺傳性疾病

伴隨口腔頜面組織異常的綜合征或染色體病。如唐氏綜合征患者同時(shí)有面型、牙數(shù)目的改變；Ⅱ型黏多糖病在口頜系統(tǒng)可出現(xiàn)巨頭畸形、面容粗俗、唇厚、巨舌、牙畸形、牙排列稀疏等。

三

口腔遺傳性疾病的臨床診斷路徑

口腔遺傳性疾病種類(lèi)繁多，患者因其臨床表現(xiàn)和個(gè)人需求不同而選擇不同的口腔科室就診，如先天缺牙的患者可能就診于兒童口腔科，也有可能去修復(fù)科或正畸科；針對(duì)同一種口腔遺傳性疾病，兒童口腔科、修復(fù)科、正畸科等醫(yī)師在診斷、治療等環(huán)節(jié)的處理可能差異很大，為減少這種差異，建議規(guī)范口腔遺傳性疾病的診斷過(guò)程，建立一套標(biāo)準(zhǔn)化的診斷治療模式。

針對(duì)單基因遺傳的口腔遺傳性疾病，建議采用以下臨床診斷路徑。

詢(xún)問(wèn)病史

包括發(fā)病時(shí)間、發(fā)展史、誘因、有無(wú)外傷史、加重或緩解因素、既往就診史等。遺傳性疾病具有先天性的特征，多數(shù)口腔遺傳性疾病與生俱來(lái)，但牙體硬組織遺傳性疾病在患兒剛出生時(shí)其特征并不明顯，只有到了牙萌出的階段其臨床特征才逐漸呈現(xiàn)出來(lái)。如單純性先天缺牙患兒只有在牙萌出出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)才引起家長(zhǎng)的關(guān)注；Papillon-Lefèvre綜合征的牙周損害隨牙萌出或脫落呈周期性的變化，只有仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史才能對(duì)這些疾病正確診斷。

身體檢查

指針對(duì)口腔及全身疾病相關(guān)組織的檢查。當(dāng)發(fā)生牙體硬組織遺傳性疾病時(shí)，牙齒顏色、光澤、鈣化程度、排列、數(shù)目等都有明顯變化，此類(lèi)檢查較容易，并有一定的規(guī)律，如釉質(zhì)的顏色、硬度、厚度的變化是區(qū)分釉質(zhì)發(fā)育不全亞類(lèi)的主要臨床依據(jù)，可據(jù)此推斷相關(guān)的候選基因。

許多系統(tǒng)性遺傳性疾病在口腔頜面部有特殊的表現(xiàn)，對(duì)此類(lèi)遺傳病患者除了常規(guī)的身高、體質(zhì)量、四肢關(guān)節(jié)等檢測(cè)外，還應(yīng)進(jìn)行心、肝、脾、肺、腎等全身檢測(cè)，必要時(shí)還需進(jìn)行婦科、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等檢查。例如，外胚層發(fā)育不全常伴毛發(fā)、指甲、汗腺等異常，Papillon-Lefèvre綜合征患者可出現(xiàn)口腔、足跖、皮膚等組織的病變（圖1），皮膚、毛發(fā)、指甲等部位的臨床檢查有助于這類(lèi)疾病的診斷。一些口腔遺傳性疾病可伴有眼（包括視力、色覺(jué)）、鼻、耳（包括聽(tīng)力）的異常，必要時(shí)應(yīng)請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診，如Nance-Horan綜合征具有典型的白內(nèi)障等臨床特征，成骨不全患者伴有藍(lán)色鞏膜特征。

輔助檢查

包括X線、CT、MRI、B超、生物化學(xué)、免疫等臨床檢驗(yàn)和檢查。

口腔X線檢查可以幫助了解顱頜面多種組織的結(jié)構(gòu)特征，區(qū)別來(lái)源于外胚層（皮膚、指甲、毛發(fā)、汗腺、眼及釉質(zhì)）與中胚層（牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)、牙髓、牙周組織、頜骨）組織的影像結(jié)構(gòu)特征，輔助判斷遺傳疾病的主要罹患部位與組織起源。骨遺傳性疾病的X線影像資料對(duì)其診斷和鑒別診斷尤為重要，如骨硬化癥的骨質(zhì)呈現(xiàn)高密度影像區(qū)，成骨不全則以骨骼畸形等特征。對(duì)于一些外胚層發(fā)育不良引起的牙數(shù)目減少和顱骨鎖骨發(fā)育不全引起的牙數(shù)目增多，可通過(guò)曲面體層X(jué)線片觀察萌出和未萌出的牙，判斷牙數(shù)目及其位置的異常。X線片可顯示釉質(zhì)發(fā)育不良極薄的異常釉質(zhì)、消失的相鄰牙齒接觸點(diǎn)。彌漫性牙骨質(zhì)增生、巨型牙骨質(zhì)瘤、Paget病、致密性成骨不全和Gardner綜合征等可表現(xiàn)出牙根和或牙骨質(zhì)異常，如牙根1/3形成結(jié)節(jié)狀增大，或牙根與牙槽骨粘連或牙根周?chē)芏仍龈叩取?/section>

臨床檢驗(yàn)的特異性指標(biāo)有助于診斷一些不明原因的遺傳性疾病，如血堿性磷酸酶的檢測(cè)能輔助低磷酸酯酶血癥的診斷；一些酶類(lèi)、代謝產(chǎn)物的檢測(cè)已經(jīng)用于遺傳代謝性疾病的正確診斷。

家系調(diào)查

相對(duì)于其他類(lèi)型疾病，遺傳病患者的家系調(diào)查對(duì)判斷該病的遺傳模式、候選基因以及診斷和鑒別診斷都十分重要。一個(gè)家族中'代代相傳'的遺傳性疾病可初步判斷其為顯性遺傳，隔代遺傳則具有隱性遺傳的特征，通過(guò)詢(xún)問(wèn)家族中男女發(fā)病的比率，可以確定該病是否與性染色體遺傳相關(guān)。以遺傳性釉質(zhì)發(fā)育不全為例，其候選基因既有位于X染色體上的釉原蛋白基因，又有位于常染色體上的釉蛋白編碼基因、基質(zhì)金屬蛋白酶20編碼基因、激肽釋放酶編碼基因等，因此遺傳性釉質(zhì)發(fā)育不全表現(xiàn)為多種遺傳模式，即常染色體和性連鎖遺傳、顯性遺傳和隱性遺傳并存，明確其家族史、結(jié)合釉質(zhì)的臨床表型特征將有助于區(qū)分釉質(zhì)發(fā)育不全的類(lèi)型及其候選基因。

家系調(diào)查中澄清非親父源性是其一項(xiàng)重要內(nèi)容，應(yīng)仔細(xì)區(qū)分生物學(xué)家庭（biological family）和法定家庭（legal family），家系研究的對(duì)象一般是指患者及其血緣親屬。所有遺傳病例的收集和記錄應(yīng)在'知情同意'的基礎(chǔ)之上進(jìn)行，'知情同意'是作為實(shí)施包括遺傳病基因診斷在內(nèi)的遺傳分析必須遵循的一般性原則。

基因診斷

基因診斷是遺傳性疾病診斷過(guò)程中的核心環(huán)節(jié)。臨床診斷只是做出寬泛的診斷，但對(duì)于遺傳性疾病僅有單一的臨床診斷是不夠的，必須有相應(yīng)的基因診斷，才能最終完成對(duì)該病的診斷。以遺傳性的釉質(zhì)發(fā)育不全為例，其臨床特征可歸納為發(fā)育不全型、鈣化不全型、成熟不全型和復(fù)合型，但該病具有多個(gè)候選基因，有釉質(zhì)特異表達(dá)的基因，也有全身廣泛表達(dá)的基因，如果確定致病基因是后者，將有助于解釋患者的其他臨床癥狀。

基因診斷包括檢測(cè)個(gè)體的基因序列特征、基因突變分析、測(cè)定基因的數(shù)量和拷貝數(shù)、基因表達(dá)產(chǎn)物分析等。在進(jìn)行基因診斷時(shí)，需選擇與檢測(cè)目的相適宜的技術(shù)?；蛟\斷技術(shù)大致可分為定性和定量分析兩大類(lèi)。在遺傳病診斷時(shí)，基因分型和檢測(cè)基因突變多采用定性分析，而測(cè)定基因（染色體）拷貝數(shù)及基因表達(dá)產(chǎn)物則屬于定量分析。

臨床遺傳學(xué)中基因診斷技術(shù)已得到廣泛應(yīng)用，目前發(fā)達(dá)國(guó)家能提供的遺傳性疾病檢測(cè)基因已超過(guò)1 000種，幾乎涵蓋了目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的包括單基因遺傳病、以癌癥為代表的復(fù)雜病、線粒體病和染色體病在內(nèi)的所有重要的人類(lèi)遺傳病種類(lèi)。近年來(lái)，我國(guó)在基因診斷技術(shù)方面發(fā)展很快，但實(shí)力不均衡、差異大，大多數(shù)處于起步階段，進(jìn)行臨床病例基因診斷的專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)為數(shù)不多。目前口腔醫(yī)學(xué)院口腔罕見(jiàn)病與遺傳病門(mén)診可提供多種常見(jiàn)口腔遺傳性疾病的基因診斷服務(wù)。

四

口腔遺傳性疾病的遺傳咨詢(xún)

美國(guó)國(guó)家遺傳咨詢(xún)協(xié)會(huì)（National Society of Genetic Counseling, NSGC）認(rèn)為遺傳咨詢(xún)是一個(gè)幫助人們理解和適應(yīng)遺傳因素對(duì)疾病的作用及其對(duì)醫(yī)學(xué)、心理和家庭的影響的程序。這一程序包括：①通過(guò)對(duì)家族史的解釋評(píng)估疾病的發(fā)生或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率；②開(kāi)展疾病的遺傳檢測(cè)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，治療處理及預(yù)防的教育，并提供與疾病有關(guān)的各種可以求助的渠道及科學(xué)研究方向；③輔導(dǎo)促進(jìn)知情選擇和對(duì)所患疾病及其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的逐步認(rèn)知和接受。

在遺傳咨詢(xún)過(guò)程中要秉承以下原則：自愿、平等、教育咨詢(xún)、公開(kāi)信息、信任和保護(hù)隱私，遵循相關(guān)的倫理、道德、法律等。在咨詢(xún)過(guò)程中，咨詢(xún)師必須無(wú)偏好地陳述信息，不能有任何鼓勵(lì)采取某種特別措施的行為和目的，實(shí)時(shí)關(guān)注咨詢(xún)中的心理、社會(huì)和情感影響尺度。避免有關(guān)咨詢(xún)者本人或后代的家族史、攜帶者狀態(tài)、診斷或遺傳病風(fēng)險(xiǎn)的信息不當(dāng)擴(kuò)散，影響工作或生活，或成為潛在的影響因素。遺傳倫理委員應(yīng)監(jiān)管整個(gè)遺傳咨詢(xún)過(guò)程。

相對(duì)于其他遺傳咨詢(xún)，口腔遺傳咨詢(xún)過(guò)程中再生育、近親婚配等遺傳咨詢(xún)內(nèi)容較少，更多涉及的是口腔自身的一些病變（如牙齒形態(tài)數(shù)目變化、釉質(zhì)和牙本質(zhì)異常引起的牙齒顏色變化、牙齒脫落、牙周疾病、口頜功能障礙等），其他還包括先天性畸形、美容咨詢(xún)等遺傳咨詢(xún)內(nèi)容。

許多口腔遺傳性疾病表現(xiàn)出先天性頜面畸形，這也是患者或其家人就診的主要原因，口腔專(zhuān)科醫(yī)師應(yīng)配合專(zhuān)業(yè)遺傳診斷人員了解造成先天畸形的原因，針對(duì)不同原因造成的先天畸形，遺傳咨詢(xún)內(nèi)容也應(yīng)有所不同。與一般的單基因遺傳病相比，先天性畸形的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表型嚴(yán)重，直接影響當(dāng)事人的感官刺激。嚴(yán)重的先天畸形往往造成流產(chǎn)、新生期死亡或新生兒畸形，這對(duì)于孕婦或患者母親是心理和感情上的沉重打擊，致使其產(chǎn)生強(qiáng)烈的罪惡感，這種情況下的心理咨詢(xún)顯得特別重要，應(yīng)采取一定的措施避免不必要的傷害。對(duì)于一些局限于口腔的遺傳性疾病，患者可能更多的是關(guān)心其形象和美觀問(wèn)題，如釉質(zhì)發(fā)育不全者的釉質(zhì)出現(xiàn)顏色、硬度異常，患者關(guān)注更多的是修復(fù)和改善其牙外形，并未意識(shí)到疾患屬于遺傳性疾病。

目前我國(guó)遺傳咨詢(xún)服務(wù)多數(shù)在大城市開(kāi)展，其他地區(qū)遺傳咨詢(xún)服務(wù)資源明顯欠缺，口腔遺傳性疾病遺傳咨詢(xún)的專(zhuān)職人員更稀缺?，F(xiàn)階段可以在廣大口腔臨床醫(yī)師中宣傳和普及口腔遺傳病的相關(guān)知識(shí)，增強(qiáng)其對(duì)遺傳性疾病的認(rèn)識(shí)，為患者進(jìn)行更高層次和更準(zhǔn)確的診斷，同時(shí)培養(yǎng)口腔遺傳病學(xué)的專(zhuān)業(yè)人才，整體提高對(duì)口腔頜面復(fù)雜疾病和罕見(jiàn)疾病的診斷水平。

(參考文獻(xiàn)略）

（收稿日期：2014-11-28）

（本文編輯：李季）

作者簡(jiǎn)介

段小紅　1991年本科畢業(yè)于原西安醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，1997和2000年分別獲得口腔醫(yī)學(xué)院碩士和博士學(xué)位，現(xiàn)為口腔醫(yī)學(xué)院教授，副主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，口腔生物學(xué)教研室和口腔罕見(jiàn)病與遺傳病門(mén)診主任、中國(guó)人民解放軍口腔醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)儀器中心主任，中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔生物醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)臨床遺傳學(xué)學(xué)組委員，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)委員，Archs Oral Biol等4種口腔醫(yī)學(xué)期刊編委。在美國(guó)Johns Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院（2004至2007年）和美國(guó)國(guó)家基因研究所（NHGRI）（2011至2012年，2013）先后學(xué)習(xí)和工作，曾至丹麥、日本、澳大利亞等地進(jìn)行短期學(xué)術(shù)交流和訪問(wèn)。長(zhǎng)期從事口腔顱頜面以及骨骼遺傳性疾病的醫(yī)教研工作，側(cè)重于離子通道與牙骨發(fā)育的關(guān)系研究，獨(dú)立編著了國(guó)內(nèi)第一部《口腔遺傳病學(xué)》，為口腔專(zhuān)業(yè)本科生和研究生首次開(kāi)設(shè)了《口腔遺傳病學(xué)》課程，建設(shè)了口腔罕見(jiàn)病與遺傳病生物樣本庫(kù)和口腔罕見(jiàn)病與遺傳病咨詢(xún)網(wǎng)（http://kqycb./index.asp），創(chuàng)建了口腔醫(yī)學(xué)院口腔罕見(jiàn)病與遺傳病門(mén)診。先后主持11項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金課題、教育部省市及國(guó)際合作課題，曾受邀在J Dent Res雜志撰寫(xiě)特約綜述闡述離子通道與牙發(fā)育異常和遺傳性疾病的關(guān)系，已發(fā)表七十余篇中文或英文學(xué)術(shù)論文，參編統(tǒng)編教材4部，獲國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)。目前對(duì)多種口腔遺傳性疾病展開(kāi)了廣泛的臨床調(diào)查和基礎(chǔ)研究，著重于對(duì)一些罕見(jiàn)病例、未知以及復(fù)雜疾病的診斷和鑒別診斷工作。

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