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在過去的十年里，全球神經(jīng)外科醫(yī)生對于在惡性膠質(zhì)瘤患者中開展的 5-ALA 熒光引導(dǎo)手術(shù)產(chǎn)生了極大興趣。僅僅在過去 5 年里，全世界文獻(xiàn)里有關(guān)腦腫瘤 5 氨基乙酰丙酸（以下簡稱 5-ALA）熒光引導(dǎo)手術(shù)（FGS）方面發(fā)表的文獻(xiàn)呈現(xiàn)出激增態(tài)勢。 這些大多數(shù)文獻(xiàn)的焦點(diǎn)主要是在惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)使用 5-ALA 作為熒光試劑進(jìn)行的熒光引導(dǎo)手術(shù)。最近，來自美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的 Costas G. 醫(yī)生對 5-ALA 熒光引導(dǎo)手術(shù)進(jìn)行詳細(xì)的探討，并將文章發(fā)表在 CNS 上。 目前，對于惡性膠質(zhì)瘤患者外科治療目標(biāo)是最大程度上安全切除對比增強(qiáng)的腫瘤。然而，僅有一小部分患者能夠達(dá)到完全切除對比增強(qiáng)腫瘤的目標(biāo)。造成這一困擾的其中一個原因是手術(shù)中在傳統(tǒng)的白光顯微鏡下難以辨認(rèn)存活腫瘤和相鄰正常腦組織的邊界。為了克服這一困難，使用 5- 氨基乙酰丙酸（以下簡稱 5-ALA）為熒光引導(dǎo)的手術(shù)技術(shù)被引用到惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療中。 熒光引導(dǎo)手術(shù)（FGS）能夠允許神經(jīng)外科醫(yī)生在術(shù)中獲得惡性膠質(zhì)瘤的直觀視野，并為醫(yī)生提供實(shí)時辨認(rèn)腫瘤和腦組織的邊界，而無需依賴神經(jīng)導(dǎo)航和擔(dān)心腦偏移現(xiàn)象。口服 5-ALA 后的組織熒光能夠?yàn)樽R別惡性膠質(zhì)瘤組織提供前所未有的敏感度、特異度和陽性預(yù)測值。在無明顯核磁共振（以下簡稱 MRI）對比增強(qiáng)的彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤中，5-ALA 介導(dǎo)的組織熒光能夠提供惡性病灶的術(shù)中識別，并為輔助治療提供準(zhǔn)確的病理診斷。 相比于傳統(tǒng)的白色顯微鏡切除，5-ALA 熒光引導(dǎo)手術(shù)能夠幫助外科醫(yī)生在惡性膠質(zhì)瘤切除中達(dá)到更高的手術(shù)全切率。因此，5-ALA 熒光引導(dǎo)手術(shù)在全世界相當(dāng)多的神經(jīng)外科中，已經(jīng)成為一項(xiàng)不可或缺的手術(shù)技術(shù)和治療標(biāo)準(zhǔn)。 神經(jīng)外科醫(yī)生對 5-ALA 熒光引導(dǎo)手術(shù)的興趣多是來自于德國 Stummer 醫(yī)生，他在 1998 年首次描述了惡性膠質(zhì)瘤患者中使用 5-ALA 作為熒光試劑開展熒光引導(dǎo)手術(shù)。之后，隨機(jī)、對照的臨床 III 階段試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)在惡性膠質(zhì)瘤患者中，5-ALA 熒光引導(dǎo)手術(shù)可以達(dá)到更好的手術(shù)全切率和無進(jìn)展生存期。 目前，在全世界范圍已有成千上萬的惡性腦腫瘤患者在口服 5-ALA 后接受了熒光引導(dǎo)手術(shù)。5-ALA（Gliolan）已經(jīng)被批準(zhǔn)用于歐洲、亞洲、澳大利亞的人群使用?？诜o藥后，5-ALA 被證實(shí)是一種安全的化合物，僅有極小的副作用。 5-ALA 是人體中一種自然代謝物，產(chǎn)生于血紅蛋白的代謝途徑。經(jīng)口服的外生性 5-ALA 對血腦屏障有著空前的滲透性，對腦腫瘤組織接合性。目前，尚無其它已知的口服試劑，可以在惡性腦腫瘤積聚，并用于熒光引導(dǎo)手術(shù)。一旦 5-ALA 被惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞獲取，它將被代謝成可發(fā)出熒光的代謝產(chǎn)物：原卟啉 IX（PpIX）。在惡性腦腫瘤細(xì)胞中的 PpIX，經(jīng)過 405nm 波長的藍(lán)光激發(fā)，可以出現(xiàn)惡性腦腫瘤組織的紅色熒光視野。 惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi) 5-ALA 的優(yōu)先積累被認(rèn)為是因?yàn)殍F螯合酶（產(chǎn)生血紅素加鐵的血紅素氧化酶）的水平下降和一種 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體的選擇性攝取。其它與 5-ALA 誘導(dǎo)熒光的相關(guān)因素包括細(xì)胞密度、腫瘤細(xì)胞增殖活性、腫瘤的新生血管以及血腦屏障的通透性。 在惡性膠質(zhì)瘤中，5-ALA 誘導(dǎo)的組織熒光的診斷準(zhǔn)確性是 5-ALA 熒光誘導(dǎo)手術(shù)的關(guān)鍵。很多研究已經(jīng)證實(shí)在組織熒光和惡性膠質(zhì)瘤組織中有很高的敏感度、特異度和陽性預(yù)測值。無論在新近的惡性膠質(zhì)瘤患者還是在復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤患者中，大多數(shù)觀察組都發(fā)現(xiàn)敏感度、特異度和陽性預(yù)測值的數(shù)值接近或者超過 90%（表 1）。 表 1. 關(guān)于惡性膠質(zhì)瘤中 5-ALA 誘導(dǎo)熒光敏感度、特異度和陽性預(yù)測值的研究  注：HGG：高級別膠質(zhì)瘤（WHO III 級 +IV 級）；GBM：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；PpIX：原卟啉 IX；PPV：陽性預(yù)測值；NPV：陰性預(yù)測值。 并且，在惡性膠質(zhì)瘤的患者中觀察到不同的熒光性質(zhì)。例如，在惡性膠質(zhì)瘤主體上呈現(xiàn)實(shí)心的紅色熒光，然而在腫瘤邊緣，也就是腫瘤細(xì)胞浸潤正常腦細(xì)胞的地方，出現(xiàn)了粉紅色熒光。  圖 1. 在惡性膠質(zhì)瘤瘤內(nèi)區(qū)域的具體比較（典型案例）：增強(qiáng) MRI，傳統(tǒng)的白色顯微鏡、5-ALA- 誘導(dǎo) PpIX 熒光以及組織病理學(xué)。GBM 的中央壞死部分：影像學(xué)成像（1A）；白色顯微鏡下（1B）；未顯示任何可見 PpIX 熒光（1C）和相應(yīng)的組織病理學(xué)證實(shí)壞死組織的存在（1D）。在 MRI 上環(huán)形的對比增強(qiáng)區(qū)（2A）；白光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)灰 / 白色軟腫瘤組織（2B）；顯示很強(qiáng)的 PpIX 熒光（2C）和相應(yīng)的組織病理學(xué)顯示腫瘤組織的增殖高腫瘤細(xì)胞密度（2D）。在 MRI 上對比增強(qiáng)外的區(qū)域（3A）；該組織在傳統(tǒng)白光顯微鏡下僅顯示輕微病理（3B）；可清晰顯示的弱的 PpIX 熒光（3C）和相應(yīng)的組織病理學(xué)描述浸潤性膠質(zhì)瘤組織具有中等腫瘤細(xì)胞密度（3D）。在假定的浸潤結(jié)束區(qū)域的 MRI 成像（4A）；傳統(tǒng)白光顯微鏡下表現(xiàn)（4B）；無可見的 PpIX 熒光（4C）和相應(yīng)的組織病理學(xué)未能檢測明顯浸潤神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（4D）。注：5-ALA：5 氨基乙酰丙酸；GBM：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；PpIX：原卟啉 IX。 關(guān)于假陽性熒光與假陰性熒光 1. 假陽性熒光 在一些少見的病例中，發(fā)現(xiàn)了與惡性腫瘤組織無關(guān)的 5-ALA 引導(dǎo)熒光。作者認(rèn)為，其中一個原因是反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤和假陽性熒光中起到了重要作用，另外，正常腦組織自體熒光可能是假陽性的熒光一個少見的原因，至少在微觀層面。 2. 假陰性熒光 惡性膠質(zhì)瘤腫瘤組織存在但是未發(fā)現(xiàn)可見的 5-ALA 誘導(dǎo)熒光，這種現(xiàn)象可以歸因于以下幾種具體情況。 ?。?）因?yàn)閻盒陨窠?jīng)膠質(zhì)瘤的特征在于在腦內(nèi)的漫浸潤性生長模式，癌細(xì)胞有可能在厘米的程度上遠(yuǎn)離對比增強(qiáng)腫瘤主體。利用光譜法，將幫助那些低密度細(xì)胞浸潤的區(qū)域，防止熒光太弱而導(dǎo)致直接用顯微鏡觀察觀察不到，進(jìn)而提高陰性預(yù)測值。 ?。?）假陰性的 5-ALA 誘導(dǎo)熒光可歸因于結(jié)構(gòu)遮擋，從而干擾熒光的可視化。長時間的曝光（藍(lán)光下超過 25 分鐘或標(biāo)準(zhǔn)白光下超過 87 分鐘）均可導(dǎo)致熒光的強(qiáng)度下降。 ?。?）口服 5-ALA 的時間是很重要的，這在一些病例中也可能導(dǎo)致熒光的缺失。最后，惡性膠質(zhì)瘤的壞死部分已經(jīng)發(fā)現(xiàn)缺乏熒光或者強(qiáng)度變低。間變少突膠質(zhì)細(xì)胞也曾被報道口服 5-ALA 后缺乏熒光。 關(guān)于彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤的惡性病灶  圖 2. MRI 上無明顯對比增強(qiáng)的彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤中間變性病灶被 5-ALA 誘導(dǎo)熒光所識別。A，在腫瘤切除過程中，膠質(zhì)瘤組織在常規(guī)白光鏡下表現(xiàn)出較同質(zhì)的外觀；B，相比之下，紫藍(lán)光激發(fā)下，一個小的局限性腫瘤區(qū)域可以被 5-ALA 誘導(dǎo)的原卟啉 IX 熒光所識別。腫瘤的組織病理學(xué)分析顯示腫瘤區(qū)熒光腦膠質(zhì)瘤組織（C）具有高增殖率表明了間變性病灶的存在（D）。相反，未熒光的周圍組織揭示只有低級別膠質(zhì)瘤組織（E）具有低增殖率（F）（注：5-ALA：5 氨基乙酰丙酸；DIG：彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤；PpIX：原卟啉 IX） 表 2. 關(guān)于在低級別和高級別膠質(zhì)瘤中 5-ALA 引導(dǎo)的熒光研究  傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度手術(shù)切除后其余組織是否還有熒光表現(xiàn)？ 五項(xiàng)前瞻性研究已經(jīng)報道，在惡性膠質(zhì)瘤患者的傳統(tǒng)白光顯微鏡下手術(shù)切除后，組織熒光的存在，詳見表 3 和表 4。 表 3. 傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度切除膠質(zhì)瘤后其余組織熒光表現(xiàn)的調(diào)查研究  注：HGG：高級別膠質(zhì)瘤（WHO III 級 +IV 級）；GBM：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；PpIX：原卟啉 IX。 表 4. 傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度切除術(shù)后組織熒光及殘留腫瘤組織的研究  注：HGG：高級別膠質(zhì)瘤（WHO III 級 +IV 級）；GBM：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；PpIX：原卟啉 IX。  圖 3. 傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大切除后殘留的新診斷為 GBM 腫瘤 PpIX 熒光檢測。A：左圖，傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度切除后 GBM 術(shù)腔；右圖，常規(guī)顯微手術(shù)切除后腫瘤邊緣可見 PpIX 熒光；B：左，右頂葉與惡性膠質(zhì)瘤一致的釓增強(qiáng)的術(shù)前磁共振掃描；中心和右側(cè)，術(shù)后磁共振成像掃描，有釓增強(qiáng)和無釓增強(qiáng)確認(rèn)完成腫瘤切除；C：組織病理學(xué)檢查（HE 染色）腫瘤邊緣腫瘤邊緣熒光確定確認(rèn)遠(yuǎn)離腫瘤主體的延伸性浸潤性腫瘤的存在；10 倍放大（左）和 20 倍放大（右）（注：GBM：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；PpIX：原卟啉 IX） 一項(xiàng)隨機(jī)、多中心 III 期臨床試驗(yàn)對惡性腦膠質(zhì)瘤的證實(shí)，使用傳統(tǒng)白光顯微鏡手術(shù)會達(dá)到 36% 的完整切除，而如果外科醫(yī)生可以利用從組織熒光獲得的信息，那么 5-ALA 引導(dǎo)下的熒光手術(shù)幾乎翻了一倍達(dá)到 65% 的完整切除率。如今，完整切除率高于以往報道，從位于大腦功能區(qū) 73% 完整切除率到未經(jīng)選擇腫瘤的 89% 完整切除率。 作者指出，在過去的十年，熒光引導(dǎo)手術(shù)代表著在腦腫瘤手術(shù)治療的最重要的進(jìn)步。通過 5-ALA 誘導(dǎo)的熒光手術(shù)，在術(shù)中對惡性膠質(zhì)瘤組織的邊界判定，極大提高了惡性膠質(zhì)腫瘤的完全切除率，尤其是在術(shù)中監(jiān)測和引導(dǎo)的結(jié)合下。 本文由丁香園學(xué)術(shù)編輯 郭康 編譯，點(diǎn)擊閱讀原文即可下載英文全文。 編輯：程培訓(xùn) 顱腦解剖知識、精彩手術(shù)視頻、最新資訊文章，只要關(guān)注丁香園旗下微信公眾號「神外時間」就夠了，您想看的全在這里。 |
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