Continuous Renal-ReplacementTherapy for Acute Kidney Injury

急性腎損傷持續(xù)腎替代療法(NEJM 2013)

N Engl J Med 2012;367:2505-14.

（轉(zhuǎn)自江蘇重癥醫(yī)學(xué)，本平臺(tái)微信：blue533007）

一位20歲的男性馬凡氏綜合癥患者，因?yàn)檫x擇性主動(dòng)脈瓣置換而入院，入院期間由于圍手術(shù)期發(fā)生B型（遠(yuǎn)端）胸主動(dòng)脈夾層而導(dǎo)致急性肢體缺血。術(shù)后第一天，患者進(jìn)行了胸主動(dòng)脈血管內(nèi)修復(fù)。術(shù)后第四天，患者尿量降到420 ml/h?；颊咝枰獧C(jī)械輔助通氣，吸氧濃度為70%；在血管活性藥的維持下，患者的平均動(dòng)脈壓在74 mmHg?；颊邚淖≡阂詠硪后w一共正了9.8 L?；颊叩募◆麖?/span>53 μmol/L升到了389μmol/L。盡管給予了碳酸氫鹽輸注，患者的碳酸氫離子水平仍為19 mmol/L,鉀離子為6.1 mmol/L。肌酸激酶（CK）水平增加到了129040 U/L。一位重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對(duì)患者的病情進(jìn)行了評(píng)估，建議采取持續(xù)性腎替代治療。

The Clinical Problem

臨床問題

急性腎損傷的特點(diǎn)是在幾個(gè)小時(shí)到幾天的時(shí)間內(nèi)，腎功能出現(xiàn)一個(gè)突然的減退，導(dǎo)致肌酐、尿素和其它代謝廢物在體內(nèi)的蓄積。表現(xiàn)為水鈉潴留以及代謝性酸中毒、高鉀血癥等代謝紊亂。急性腎損傷的發(fā)生率取決于研究的人群和界定的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織指南(KDIGO)，急性腎損傷定義為：血肌酐在48小時(shí)內(nèi)至少增加26.5μmol/L；在7天時(shí)間內(nèi)，血肌酐水平較基礎(chǔ)值增加了至少1.5倍；或者在6小時(shí)內(nèi)患者的尿量小于0.5ml/h每公斤體重。

在美國，大約有1%患者是因?yàn)榧毙阅I損傷住院治療，而在住院患者中，大約5%-7%的患者會(huì)發(fā)生急性腎損傷。在ICU，有5%-25%的患者會(huì)發(fā)生急性腎損傷。在這些發(fā)生腎損傷的病人中，住ICU期間，有大約6%的患者需要行腎臟替代療法。在伴有進(jìn)行性腎損傷和多器官功能衰竭的ICU患者中，研究顯示死亡率高達(dá)50%。如果病人必須要行腎臟替代治療，則死亡率可能會(huì)高到80%。

Pathophysiologyand Effect of Therapy

病理生理學(xué)和治療效果

急性腎小管壞死是院內(nèi)急性腎損傷最常見的原因，通常是由于缺血或中毒損傷到腎小管。在ICU，急性腎小管壞死通常是多因素引起的，可能是由于敗血癥、腎灌注不足、腎毒性藥物共同作用的結(jié)果。缺血性急性腎小管壞死可以分為四個(gè)過程：?jiǎn)?dòng)期、進(jìn)展期、維持期、恢復(fù)期。持續(xù)的腎臟缺血或持續(xù)的腎前狀態(tài)觸發(fā)了啟動(dòng)期，啟動(dòng)期持續(xù)幾小時(shí)到幾天，這一期的特征是腎小管的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生直接損傷。在這一期，由于腎內(nèi)血管收縮，上皮細(xì)胞管型和壞死的碎屑、腎小球?yàn)V液回漏經(jīng)過受損腎小管上皮造成腎小管阻塞，最終導(dǎo)致腎小球率過濾下降。進(jìn)行性的上皮和小管損害導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的激活，這些炎癥因子的激活進(jìn)一步加重了細(xì)胞和腎臟的損傷。隨后便是維持期，一般1～2周，在這一時(shí)期，腎小球率過濾維持在非常低的水平，同時(shí)尿毒癥的并發(fā)癥開始出現(xiàn)?；謴?fù)期的特點(diǎn)是腎小管上皮細(xì)胞開始修復(fù)和再生，腎小球率過濾也逐漸提高。

在已經(jīng)發(fā)生的急性腎損傷病人中，藥物治療效果不好，治療上只能是對(duì)癥支持治療，包括腎替代治療。腎替代治療，水和溶質(zhì)通過半透膜，同時(shí)排出代謝廢物。機(jī)制包括超濾、對(duì)流和彌散。

超濾是血漿中的水分由于靜水壓的作用通過半透膜的過程。而對(duì)流和彌散是溶質(zhì)通過半透膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程（圖1）。當(dāng)跨膜的壓力差驅(qū)動(dòng)血漿中的水分通過半透膜（像超濾一樣），同時(shí)和血漿一起驅(qū)動(dòng)了溶質(zhì)，這個(gè)時(shí)候?qū)α骶桶l(fā)生了。彌散，溶質(zhì)通過半透膜是由半透膜兩邊溶質(zhì)的濃度梯度驅(qū)動(dòng)的，一邊是血液，一邊是電解質(zhì)溶液，也就是透析液。這個(gè)濃度梯度是最大化的，并貫穿整個(gè)膜，驅(qū)動(dòng)透析液逆向入血。

腎病學(xué)家處理急性腎損傷習(xí)慣性使用間歇性血液透析。這種方法去除溶質(zhì)主要是通過彌散作用，而液體是通過超濾去除。間歇性血液透析的優(yōu)點(diǎn)是溶質(zhì)和溶液的去除速度快。最大的缺點(diǎn)是系統(tǒng)性的低血壓，發(fā)生率大約為20-30%。10%的急性腎損傷病人常由于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而無法行間歇性血液透析。

持續(xù)性的腎替代治療包括形成于19世紀(jì)80年代的多種透析方法，這種治療方法尤其適用于那些血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或間歇性血液透析無法調(diào)控容量和代謝紊亂的伴有急性腎損傷的危重病人。持續(xù)性腎替代治療和間歇性血液透析治療比較，持續(xù)性腎替代治療具有相對(duì)較慢的溶質(zhì)清除和單位時(shí)間內(nèi)的液體清除，被認(rèn)為對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的要求相對(duì)寬松。

當(dāng)前，持續(xù)性腎替代治療的通路通常是通過靜脈通路。靜脈血通過大導(dǎo)管的雙腔中的一個(gè)腔，通過轉(zhuǎn)動(dòng)的血泵（血泵產(chǎn)生灌注壓驅(qū)動(dòng)血液中的水分通過生物合成的血液濾過膜進(jìn)行超濾），最終排出液體。溶質(zhì)是通過對(duì)流（持續(xù)性的靜脈-靜脈血液濾過，CVVH）、彌散（持續(xù)性的靜脈-靜脈血液透析，CVVHD）或者是二者同時(shí)（持續(xù)性的靜脈-靜脈血液透析濾過，CVVHDF）加以去除。（表1和圖2）無論是哪一種情況，血液都會(huì)通過導(dǎo)管的第二個(gè)管腔回到靜脈通路。用對(duì)流（CVVH或CVVHDF）來去除溶質(zhì)的兩種方法，都需要高的超濾率來實(shí)現(xiàn)對(duì)流的清除作用。因此，置換液必須加到體外循環(huán)濾器之前或之后以恢復(fù)(置換)液體容量

和電解質(zhì)。

ClinicalEvidence

臨床證據(jù)

沒有RCT顯示持續(xù)腎替代治療的患者生存率優(yōu)于間斷血液透析。在一項(xiàng)比較大的研究中，316個(gè)急性腎損傷患者被隨機(jī)分到間斷血液透析組或持續(xù)腎替代治療組，組的院內(nèi)死亡率分別為62.5%和58.1%（P=0.43）。在另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，360個(gè)急性腎損傷患者被隨機(jī)分到間斷血液透析組或持續(xù)腎替代治療組，在60天里，兩組的死亡率分別為31.5%和32.6%（P=0.98）。 Cochrane 協(xié)作組織完成了一項(xiàng)對(duì)15個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的薈萃分析，該分析總共包含了1550個(gè)急性腎損傷的危重病人，并最終得出結(jié)論，，持續(xù)腎替代治療和間斷血液透析在以下幾個(gè)方面沒有顯著差異院內(nèi)死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)度，1.01；95%的置信區(qū)間，0.92:1.12），ICU死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)度，1.06；95%的置信區(qū)間，0.90:1.26），沒有行腎臟替代治療的存活數(shù)（相對(duì)危險(xiǎn)度，0.99；95%的置信區(qū)間，0.92:1.07）。

持續(xù)腎替代治療有優(yōu)勢(shì)，并影響著它的使用，盡管沒有證據(jù)顯示其對(duì)生存獲益的證據(jù)。在Cochrane薈萃分析中，接收持續(xù)腎替代治療的病人的平均動(dòng)脈壓要顯著高于接收間斷血液透析的病人。間斷血液透析的液體快速清除可以引起透析性低血壓，潛在的增加了腎再損傷的風(fēng)險(xiǎn)。間斷血液透析和液體正平衡相關(guān)，而考慮到不影響液體平衡的適量營養(yǎng)，持續(xù)腎替代治療擁有更好的液體容量控制。

ClinicalUse

臨床應(yīng)用

目前，沒有關(guān)于開始使用腎替代治療時(shí)機(jī)的共識(shí)，因此，臨床出現(xiàn)了各種不同情況。對(duì)于高鉀血癥，嚴(yán)重代謝性酸中毒，容量超負(fù)荷，明顯的尿毒癥癥狀，藥物中毒作為開始腎替代治療的指征，目前沒有很大的分歧（表2）。盡管，觀察性研究提示對(duì)于急性腎損傷病人早起開始腎替代治療與良好的預(yù)后有相關(guān)性。這些研究有一定的局限性，仍需要通過有足夠說服力的、前瞻性的、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步來證實(shí)。然而，臨床醫(yī)生在考慮到患者所有的臨床表現(xiàn)和各種因素，包括患者的年齡、疾病的嚴(yán)重性、其它臟器功能障礙和腎功能不全的程度（進(jìn)展的氮質(zhì)血癥和持續(xù)少尿）后，經(jīng)常在急性腎損傷病人出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥之前就已經(jīng)開始腎替代治療。

與間斷血液透析一樣，持續(xù)腎替代治療的具體作用沒有很明確的解釋。然而，更多的人傾向性地認(rèn)為持續(xù)的腎替代治療對(duì)急性腎損傷伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、液體超負(fù)荷、分解代謝、或敗血癥的患者是可以使用的。對(duì)于任何已經(jīng)達(dá)到血液透析標(biāo)準(zhǔn)而因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而不能進(jìn)行血液透析的患者，持續(xù)腎替代治療是可以應(yīng)用的。

正像前面所闡述的，一個(gè)大口徑的雙腔導(dǎo)管主要用于持續(xù)腎替代治療。首選的導(dǎo)管置入點(diǎn)是右頸內(nèi)靜脈。導(dǎo)管需要在嚴(yán)格遵守感染控制標(biāo)準(zhǔn)的前提下，在超聲引導(dǎo)下置入。隧道式導(dǎo)管的應(yīng)用滿足了需要較長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行腎替代治療病人的需要，和非隧道式導(dǎo)管相比，降低了感染和血栓的發(fā)生率。

當(dāng)前沒有足夠的數(shù)據(jù)證實(shí)何種形式的腎臟替代治療優(yōu)于其他的。在持續(xù)靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）中，溶質(zhì)的清除率（通過彌散）與溶質(zhì)的分子量成反比，因此，較大分子量的溶質(zhì)不能得到有效清除。相比之下，持續(xù)靜脈血液濾過(CVVH)，溶質(zhì)的清除率（通過對(duì)流）主要取決于濾過膜孔隙的大小。因此，更多的臨床醫(yī)生偏向于持續(xù)靜脈血液濾過CVVH（或持續(xù)靜脈血液透析濾過,CVVHDF），他們認(rèn)為對(duì)流能更有效的減少全身炎癥反應(yīng)綜合征的效應(yīng)，通過去除細(xì)胞因子，因?yàn)檫@些細(xì)胞因子大部分屬于中等分子量水平。然而，很多的RCT顯示，持續(xù)靜脈血液濾過(CVVH)對(duì)細(xì)胞因子的血漿濃度或預(yù)后的改善，在臨床上沒有顯著差異和持續(xù)的作用。因此，具體方法的選擇主要靠習(xí)慣性的經(jīng)驗(yàn)和偏好。

持續(xù)腎替代治療選擇的溶液要能夠恢復(fù)酸堿平衡和生理性的電解質(zhì)濃度。透析液和置換液的組成差別很小，包括許多的商業(yè)化的透析液但作為適應(yīng)癥以外(無標(biāo)簽)用途置換液進(jìn)行使用。通常，置換液和透析液需要包含葡萄糖和生理范圍內(nèi)的電解質(zhì)類（一般包括鈉，鉀，鈣和鎂），電解質(zhì)需要根據(jù)具體的臨床情況加以調(diào)節(jié)（例如：嚴(yán)重高鉀血癥的病人最初需要鉀濃度為0-2mmol/L的溶液直到高鉀血癥被糾正）。此外，腎替代治療溶液由于碳酸氫鹽在濾器的丟失，所以需要有緩沖陰離子。盡管醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和碳酸氫鹽都可以作為緩沖陰離子，但是碳酸氫鹽是當(dāng)前最佳的選擇。

持續(xù)腎替代治療的小溶質(zhì)清除是流出液(廢液)的一種功能（流出液包含持續(xù)靜脈血液濾過的超濾液，持續(xù)靜脈血液透析消耗的透析液，和持續(xù)靜脈血液濾過透析的超濾液和透析液）。因此，廢液一般作為腎替代治療管理檢測(cè)調(diào)節(jié)的一種方式。以ml/Kg.h 記為流出速率。研究指出廢液的流速至少為20-25ml/Kg.h才能保證溶質(zhì)的清除。然而，隨著時(shí)間的進(jìn)行，血液凝固和蛋白沉積在濾器的薄膜上會(huì)降低實(shí)際的溶質(zhì)清除率。

美國的一項(xiàng)回顧性研究顯示由于循環(huán)回路的延誤，只有68%的患者能達(dá)到預(yù)定的腎替代治療劑量。循環(huán)回路延誤的時(shí)間最常見的就是回路血液的凝固。持續(xù)腎替代治療可以不需要抗凝，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)增加的病人，然而這種方法，完成率低。肝素是最常用的抗凝劑，由于與肝素相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)以及肝素引起的血小板減低，因此，局部檸檬酸鹽抗凝的使用正在增加。

血液凝固可以通過治療的技術(shù)因素加以促進(jìn)和預(yù)防。例如，在持續(xù)靜脈血液濾過時(shí)，在濾器前用置換液稀釋血液(前稀釋)，這樣可以減少血液凝固，反之，在濾器之后用置換液濃縮血液和增加血液凝固(后稀釋)。另外一種選擇就是用更高的流速。過去100-150ml/min的血流速很常用，然而現(xiàn)在很多臨床醫(yī)師用200-250ml/min的血流速降低血栓形成的發(fā)生。

開始腎替代治療的處方指令必須包括治療、血流速、置換液的類型和速率(CVVH\CVVHDF)、透析液的類型和速率（CVVHD\CVVHDF），抗凝的類型和劑量（如果使用的情況下），根據(jù)患者的容量狀況制定的液體凈平衡目標(biāo)。一旦指令確定，血管通路建立，透析室的護(hù)士或ICU的護(hù)士就要把循環(huán)通路裝配完成并準(zhǔn)備好。大部分醫(yī)生檢測(cè)電解質(zhì)和酸堿狀態(tài)每6-8小時(shí)，如果患者的狀態(tài)維持穩(wěn)定，電解質(zhì)只有微小的波動(dòng)，電解質(zhì)的檢測(cè)可以減少為每12小時(shí)，這主要取決于治療的方式，溶液和抗凝。

一旦腎功能恢復(fù)被證實(shí)，持續(xù)腎替代治療可以中斷；或者由于患者的臨床情況，改為另外一種腎替代治療方式，這時(shí)腎替代治療也要中斷。例如，如果患者停止升壓藥物，需要活動(dòng)，或者是轉(zhuǎn)出ICU，此時(shí)換成間斷血液透析就是比較合適的。評(píng)估患者的腎功能恢復(fù)情況主要看患者臨床表現(xiàn)的改善和尿量的增加。

持續(xù)腎替代治療的花費(fèi)包括腎替代治療的設(shè)備，濾器和管道，置換液和透析液，抗凝，員工時(shí)間的花費(fèi)。加拿大的一項(xiàng)研究顯示，每天費(fèi)用在498-731加元之間（加拿大貨幣），取決于治療的方式和抗凝劑的使用。通過對(duì)梅奧診所的一項(xiàng)分析顯示，每位患者平均住院時(shí)間17天的情況下，持續(xù)腎替代治療的平均費(fèi)為8052美元。

AdverseEffects

不良反應(yīng)

常見血管通路相關(guān)的并發(fā)癥是感染和血管損傷，有報(bào)道稱其發(fā)生率為5-19%，并與穿刺部位相關(guān)。在報(bào)道里面，動(dòng)脈穿刺、血腫、血胸和氣胸是最常見的并發(fā)癥。動(dòng)靜脈瘺、微動(dòng)脈瘤、血栓形成、心包填塞、腹膜后出血同樣也有發(fā)生。

在治療期間，機(jī)器完成的精確監(jiān)測(cè)，患者的電解質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)是對(duì)于預(yù)防并發(fā)癥而言是必需的。常見的問題包括低血壓、心律失常、液體平衡、電解質(zhì)紊亂養(yǎng)分丟失、低溫和由于抗凝而引起的出血并發(fā)癥。持續(xù)腎替代治療可以導(dǎo)致臨床上嚴(yán)重的低鉀血癥和低磷血癥，如果沒有糾正，將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。低溫可以通過血液和液體的加溫得到緩解。

另外一個(gè)嚴(yán)重的問題就是藥物劑量不足。沒有數(shù)據(jù)明確的數(shù)據(jù)顯示在腎替代治療期間許多藥物的合適劑量，最主要的聚焦點(diǎn)就是抗生素?？股貏┝坎蛔銓?huì)導(dǎo)致敗血癥治療的不足，劑量過大將會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)暴露和毒性反應(yīng)。為了確保有效性和預(yù)防毒性，高度推薦進(jìn)行藥物劑量監(jiān)測(cè)。

Areas of Uncertainty

不確定因素

持續(xù)腎替代治療的不確定因素包括適當(dāng)?shù)闹刚?，治療的時(shí)期，治療的合適方法，對(duì)流比彌散的優(yōu)勢(shì)，最安全和最有效的抗凝劑和最合適的劑量。持續(xù)腎替代治療對(duì)于腎功能恢復(fù)的潛在影響和長(zhǎng)期透析的需要不明確。最后，我們已經(jīng)提及，對(duì)于許多藥物的合適劑量，尤其是抗生素，缺乏數(shù)據(jù)。

Guidelines

指導(dǎo)原則

對(duì)于持續(xù)腎替代治療指征、時(shí)機(jī)和技術(shù)因素的綜合指導(dǎo)原則近期被KDIGO急性腎損傷工作組織發(fā)表。KDIGO文件時(shí)基于相關(guān)實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和2011年2月份最佳適用的信息。一些對(duì)于急性腎損傷腎替代治療主要的推薦都列在了表3中。臨床實(shí)踐指導(dǎo)原則也由美國的胸科協(xié)會(huì)完成。這些指導(dǎo)原則討論了需要腎替代治療的一般護(hù)理。他們推薦嚴(yán)重間斷血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，持續(xù)進(jìn)展的代謝性酸中毒和需要大量清除液體的病人行持續(xù)腎替代治療。

Recommendations

推薦信

扉頁描述的患者是腎替代治療比較合適的人選。他正在接受機(jī)械通氣，需要一個(gè)很高的吸氧濃度。他的尿量正在減少，代謝性酸中毒并需要用碳酸氫鹽治療，和高鉀血癥。他容量超負(fù)荷，需要血管加壓藥來維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。他嚴(yán)重進(jìn)展的橫紋肌溶解將會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)異常，如高鉀血癥、高磷血癥，這通過持續(xù)的治療將會(huì)比間斷的治療要控制的好。此外，持續(xù)性的腎替代治療將會(huì)提供穩(wěn)定的酸堿、溶質(zhì)和容量控制而不會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。

在右頸內(nèi)靜脈置入雙腔12F靜脈導(dǎo)管后，我就進(jìn)行了持續(xù)靜脈血液透析濾過，200ml/min的血液流速，沒有休克和肝功能不全的證據(jù)的前提下，使用生理溶液和局部檸檬酸鹽抗凝。我將會(huì)設(shè)定廢液的流速為2700ml/h（30ml/Kg.h）來確保20-25ml/Kg.h的劑量。我將會(huì)確保每6小時(shí)去檢測(cè)患者的電解質(zhì)、鈣離子水平和酸堿狀態(tài)以評(píng)估檸檬酸抗凝效果和患者人對(duì)治療的反應(yīng)。最終，我會(huì)調(diào)整被腎臟替代治療去除的藥物的用藥劑量。一旦患者不再接受加壓藥，或者解決了橫紋肌溶解并拔管，或兩者都滿足，但仍然沒有腎功能恢復(fù)的跡象，我將采用間斷血液透析治療。

附：

1.馬方綜合征亦稱為先天性中胚層發(fā)育不良、Marchesani綜合征、蜘蛛指征、肢體細(xì)長(zhǎng)癥。主要表現(xiàn)為周圍結(jié)締組織營養(yǎng)不良、骨骼異常、內(nèi)眼疾病和心血管異常，是一種以結(jié)締組織為基本缺陷的遺傳性疾病。

2.胸主動(dòng)脈分型：Stanford分型將主動(dòng)脈夾層分為A、B兩型，分型的依據(jù)是是否累及升主動(dòng)脈（B型——主動(dòng)脈夾層涉及降主動(dòng)脈和/或延伸至腹主動(dòng)脈，但不累及升主動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓）