【據(jù)《QJM》2015年9月報(bào)道】題：生物制劑在結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變的運(yùn)用（作者Sharp C等）

英國南米德醫(yī)院的Sharp C等對生物制劑在結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變中的應(yīng)用做以下綜述。

利妥昔單抗

利妥昔單抗是CD20表面抗原高親和力的嵌合性單克隆抗體，其減少B細(xì)胞的機(jī)制取決于抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性如誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖。因此揭示其治療免疫相關(guān)的疾病的基本原理。

有證據(jù)說明使用利妥昔單抗能有效治療免疫介導(dǎo)的疾病，包括ANCA相關(guān)血管炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。這些疾病共同的潛在免疫功能紊亂使得利妥昔單抗有可能運(yùn)用于其他結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。?/span>CTD-ILD）患者。2008年報(bào)道第一篇利用利妥昔單抗治療硬皮病相關(guān)肺間質(zhì)病變（SSc-ILD）的研究，隨后在8例患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗組患者FVC和DLco緩解程度明顯高于接受常規(guī)治療的對照組。利妥昔單抗治療抗合成酶抗體綜合征的研究中，11例患者ILD處于嚴(yán)重進(jìn)展期，對環(huán)磷酰胺反應(yīng)差，在接受利妥昔單抗治療后復(fù)測HRCT、FVC、DLco均提示疾病趨于穩(wěn)定。Keir及其同事的研究中，選取50例不同原因引起的ILD患者，這些患者接受常規(guī)免疫抑制治療，包括環(huán)磷酰胺、靜脈用糖皮質(zhì)激素，仍不斷進(jìn)展。給予利妥昔單抗治療后隨訪6～12月，F(xiàn)VC中位數(shù)變化為6.7%，DLco則相對穩(wěn)定。而在CTD-ILD亞組的患者（n=33）FVC則有8.9%的改善。盡管接受利妥昔單抗治療，10例患者仍死于ILD進(jìn)展，其中1例接受移植。而2例患者患有肺炎，9例并有呼吸道感染，因此在考慮原發(fā)病預(yù)后差給予B細(xì)胞免疫抑制治療時(shí)需要權(quán)衡潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)。

同上述研究結(jié)果相反的是，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)20例CTD-ILD患者接受利妥昔單抗治療后肺功能無明顯改善。然而在9例肌炎患者的亞組中FVC則改善明顯（P=0.011），DLco和6分鐘步行試驗(yàn)無明顯變化。

利用利妥昔單抗治療其他疾病可能誘導(dǎo)ILD患者并發(fā)淋巴瘤，現(xiàn)已在RA患者中有相關(guān)病例報(bào)道。其他報(bào)道的并發(fā)癥有急性呼吸窘迫綜合征和血培養(yǎng)陰性的支氣管肺炎。因此在運(yùn)用該免疫抑制治療時(shí)需重視潛在的風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡其作用機(jī)制和獲益顯得格外重要。

TNF拮抗劑

CTD治療最常用的生物制劑為TNF-α拮抗劑藥物，常見適應(yīng)證RA、炎癥性腸病和幾種炎癥性關(guān)節(jié)炎。

由于TNF在CTD-ILD中的促纖維化作用，使得TNF拮抗劑在此類疾病的治療中有了線索。然而，越來越多的用藥證據(jù)提示，應(yīng)用TNF拮抗劑可誘發(fā)ILD。一項(xiàng)超過8,000患有CTD的患者研究中，應(yīng)用英夫利西單抗并未增加ILD患者發(fā)生率，但這些患者均沒有早已存在的基礎(chǔ)肺病，所以導(dǎo)致肺部情況加重也是不能排除的。除了誘發(fā)ILD，TNF拮抗劑在誘發(fā)非感染肺部疾病，如肉芽腫性疾病也逐漸被報(bào)道。

新型生物制劑

現(xiàn)在有幾種新型生物制劑在CTD和RA中運(yùn)用，但其在ILD中的作用仍不明確。抗IL-6單克隆抗體——托珠單抗，有報(bào)道在RA已并發(fā)ILD中運(yùn)用有加重ILD的風(fēng)險(xiǎn)，或引起肺炎。有病例報(bào)告指出托珠單抗在青少年CTD-ILD治療中有治療效果，但相關(guān)方面的證據(jù)仍匱乏。

IL-1受體拮抗劑，阿那白滯素，是一種相對安全的生物制劑，由其引起的非感染性肺部病變報(bào)道少，但是治療作用也同樣沒有證據(jù)。

另一種應(yīng)用在CTD-ILD領(lǐng)域的生物制劑是，酪氨酸激酶抑制劑。最近INPULSIS一篇報(bào)道認(rèn)為尼達(dá)尼布在特發(fā)性肺間質(zhì)病變中有療效，但在CTD相關(guān)ILD中沒有證據(jù)。這類藥物的使用多在腫瘤科，也報(bào)道很多的副作用。有小型的關(guān)于托法替尼在硬皮病相關(guān)肺間質(zhì)病變中的使用，但副作用很多，療效卻沒有確切證據(jù)。目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道這類藥物的療效。由于人類的蛋白激酶組的異質(zhì)性，以及對CTD及ILD相關(guān)病理生理發(fā)病機(jī)制的不斷熟悉，這類藥物在以后也同樣有不錯(cuò)的前景。

總結(jié)

免疫抑制劑在CTD-ILD的治療是一個(gè)不斷進(jìn)展的領(lǐng)域，目前沒有強(qiáng)有力的證據(jù)來指導(dǎo)治療。這類藥物都有明顯相關(guān)的副作用，使病人有感染或非感染性肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)。CD20單克隆抗體利妥昔單抗的使用，多在其它藥物療效不佳的情況下考慮。這類藥物的使用多基于對發(fā)病機(jī)制的相關(guān)了解，雖然不是很完善，在所有其它相關(guān)藥物已嘗試過均無效時(shí)考慮。在CTD-ILD中，哪種類型對利妥昔單抗獲益多，仍是挑戰(zhàn)內(nèi)容之一，但可以預(yù)見每個(gè)人的治療反應(yīng)都是有異質(zhì)性的，相關(guān)方面的研究還急需更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)?！　　　　　　　　　　　　　　?/span>

（吳超琛、鐘漢 報(bào)道）