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生物制藥——仿制成功也是高科技的NB行業(yè)！ 2016-01-14 深藍色海豚 新康界 前段時間看到有人在群里問生物類似藥（Biosimilar），也稱生物仿制藥的事，有同學的回答在我看來不盡準確，就趁這個機會介紹一下。 何為生物類似藥 首先介紹一下原研藥（也叫專利藥）和仿制藥的差別。專利藥是由某公司獲得專利生產的藥物。專利藥的研發(fā)投入非常大，現在通常認為一個藥物的研發(fā)周期是10-15年，耗資10-16億美元（實際上遠遠不止，因為很多計算方式沒有把失敗了的藥物的成本均攤到成功的藥物上）。所以，給原研藥專利保護可以激發(fā)藥企開發(fā)新藥的動機。 在 這個藥物失去專利保護后，也即研發(fā)的藥企獲得豐厚利潤之后，所有其他公司都可以生產它——只要你能向藥監(jiān)部門證明你的藥物和專利藥是一樣的，經過各個國家 的藥監(jiān)部門批準就完了，所以這些藥物被稱為仿制藥。仿制藥因為不需要特別大的投入，價格也會低很多。這個系統(tǒng)的設計照顧了激發(fā)公司創(chuàng)制新藥和讓老百姓用得 起藥物這兩個方面的平衡，總體來說是不錯的。 生物類似藥是生物藥的仿制藥， 專門給了它一個生物類似藥的名字是因為仿制藥是被要求和原研藥的分子是一模一樣的。但生物藥因為是細胞生產出來的，出來的分子不可能完全相同，即使是生產 原研生物藥的公司，其每個批次也不可能完全相同。那么一個生物藥的仿制藥在達到一定相似度的時候就被認為可以替代原研藥，也就是生物類似藥。 生物制藥的崛起 圖一是2004年（上）和2013年（下）美國銷售前十的藥物情況。   從上圖我們可以看到： 一，市場格局發(fā)生變化。在2004年，銷售前十都是小分子藥物（藍色），而到了2013年十個藥物中只有三個是小分子藥物了。其他有一個非抗體類蛋白藥（排第六的Lantus，紫色表示），五個抗體（排1，3，6，7和8）加一個類似抗體結構的蛋白藥（排第二的Enbrel），均用棗紅色表示。 這種變化有點類似手機市場——有些手機廠商之前很強大，但在智能手機的競爭中敗下陣來，從而市場地位嚴重下滑。然而由于制藥業(yè)的特點是周期長，所以這個變化是緩慢發(fā)生的。即使如此，在2004年憑五個Top 10藥物傲視群雄的輝瑞公司（Pfizer）到了2013年也只能和Amgen分享一個第二的位置，而羅氏公司因收購基因泰克而獲得了后者三個排Top 10的藥物。 為不造成誤解，我想強調小分子藥物在可預見的未來仍將是很多疾病的首選藥物，只是抗體藥物在某些領域的成長性比較好。 二，一個藥物的年銷售額可以很高。從雅培（Abbott）分出來的（AbbVie）研發(fā)的Humira一個藥一年的銷售就是100多億美元。 三，總體藥品費用增加。2004年前十名藥物銷售的總金額為282億美元，到了2013年就變成了758億美元，增長了將近兩倍。雖然美國整體處方藥銷售漲幅沒這么大，但也相當可觀。這就是井大提到過的西醫(yī)的一個大問題，就算這些藥物都很好，其高額費用也會是很高的社會成本。 抗體藥的特點生物藥里面非常大的份額是抗體藥，我們就以抗體藥“以偏概全”來分析。 抗體是免疫系統(tǒng)的一部分，健康人每升血漿中有12克抗體。用抗體來做藥和用小分子來做藥相比，起碼有以下特點： 1. 靶向性強?；局改拇蚰模@一點小分子是不能完全做到的。 2. 體內半衰期長。由于抗體自身的體內半衰期通常在10-20天，比起通常只有幾分鐘至幾個小時半衰期的小分子當然優(yōu)勢很大，很多小分子藥物在研發(fā)期間死掉不是因為活性不夠，而是因為體內半衰期太短。 3. 生產復雜。小分子通?？梢匀瘜W合成，而抗體藥只能用細胞生產，而且成本非常高。這聽起來是件壞事，但對原研藥開發(fā)企業(yè)是不是好事呢？當然是，因為它拉高了生產的門檻，排斥了其他競爭者，成本高如果不改變利潤率的話，who cares？ 4. 抗體分子量很大。通常使用的抗體類型IgG分子量為15萬道爾頓左右，因而相同**數的藥物分子使用的劑量就很高，一針Herceptin含的純抗體分子就是400多毫克，這一點加上第三點制作復雜，飛快地推高了生物藥的價格，還以Herceptin為例，一個療程在美國加上其他費用是10萬美元左右。這對患者，對醫(yī)療系統(tǒng)都不是好事情，但對藥企是不是好事情呢？你猜！ 5. 毒性低?？贵w是我們身體免疫系統(tǒng)的一部分，我們的身體已經對它有了很好的耐受性。 看到這些，你應該不奇怪生物藥尤其是抗體藥為什么會成為各大中小型藥企趨之若鶩的標的——無他，賺錢?。?br> 生物制藥的難點以及中國藥企的機會 很 久以前在網上看過的一個帖子令筆者印象深刻，題目好像是“被中國變成低技術的高技術”，歷數了從程控交換機到造船到高鐵到衛(wèi)星等很多領域。這些技術都是曾 經的不可一世，但中國人涉足之后其價格就成了白菜價。文中也提到有幾大項高技術國內在技術上仍比較弱，比如芯片和生物制藥。那么生物制藥為什么這么難？ 僅僅15年前，說國內沒有真正的藥物研發(fā)，可能有點過分，但和事實差的也不會太遠。各種歷史原因經濟實力原因造成的現象是我們真的沒有藥物研發(fā)。但這些年慢慢有錢了，藥企也有動力把藥做的好一些了，那最好的目標是什么？生物類似藥。 對 中國藥企來說，生物類似藥的研發(fā)還提供了一個在技術上快速追趕國外藥企的平臺。剛才說過，一個新藥的研發(fā)成本在通常在十億美元之上，一個大點的藥企，有十 個在研的產品不過分吧？這樣平均一年研發(fā)費用就要六七十億人民幣，那么大家看看國內藥企每年營業(yè)額能達到六七十億的才有多少？ 更不用說拿幾十億來做開發(fā)，做生物仿制物可以讓技術工藝快速提高，有了這個就有了進入現代醫(yī)藥的入門許可。這就可以解釋國內生物類似藥發(fā)展的盛景。盛景有多盛？請看下圖。  中國已經是生物類似藥研發(fā)的第一大國，雖然現在品質和工藝都還有很大提升空間，但假以時日，相信生物藥制造平臺在中國應該會很成熟。 仿制雖然經常被認為是落后的象征，但生物藥的仿制絕對是高科技，因為用細胞生產一個蛋白藥，還要達到和原研藥非常類似的結構和活性指標，難度是非常大的，具體就不在這里討論了。 生物藥投資 進入生物藥的實業(yè)我個人理解已經沒有太大意思。因為其技術已經非常成熟，那么你不能靠技術攻城略地的話，就只能靠投資和管理了。加上其最終產品是藥物，你就算技術非常好，還需要一個好的藥物銷售團隊，這里面的資金成本和時間成本都不是大部分人或機構可以或愿意承擔的。 但關注生物類似藥也許有可能讓你獲得好的投資回報。一家公司如果在幾年后有非常高的銷售增長，那么它的股價上應該會有所反應？美國生物藥搶占小分子藥的地盤已經發(fā)生了（參見圖一），這件事情在中國剛剛開始發(fā)生，所以個人認為這里面有比較好的投資機會。 下面這張圖很清楚地標明了各個藥廠生物類似藥的研發(fā)數目。  這些項目雖然多，但因為一個藥物的研發(fā)周期很長，從投資的角度看，剛進入一期二期臨床的藥物要等的時間太久，已經進入三期臨床的藥物似乎更值得關注。所以我就將已經進入三期臨床的制藥公司的情況總結了一下，見下表：  遺憾的是，幾家最重要的抗體藥/生物藥公司都不是上市公司，上市公司中只有華蘭生物和海正藥業(yè)兩家上市公司有已經上市的抗體藥。華海藥業(yè)有一個產品在等待批準上市，通化東寶和新三板的之江生物各有一個產品進入了三期臨床。 本人對投資尤其是國內投資市場不了解，只是希望從專業(yè)的角度指出國內生物制藥業(yè)大變在即（因行業(yè)特點，轉變將是緩慢的），早期介入生物類似藥的公司也許是好的投資標的。具體是不是，還請投資高手給予大家更多可操作的指點。 $華海藥業(yè)(SH600521)$ $海正藥業(yè)(SH600267)$ $通化東寶(SH600867)$ $華蘭生物(SZ002007)$ |
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